【医学精品课件】IRS与多囊卵巢综合症教学设计PPT课件

Elter等在一项前瞻性随机研究中比较：OC +二甲双胍 及单用OC对肥胖PCOS 的治疗作用，结果显示OC+二 甲双胍可显著降低 BMI ，提高胰岛素敏感性，而单用 OC 未见上述变化。也有学者报导OC+二甲双胍比单用 OC在抑制高雄素血症，增加SHBG方面作用更明显。
对生殖的影响
1. 提高妊娠率 Heard 等对48例PCOS无排卵患者单用二甲双胍500 mg ，Bid，6W无排卵加至500mg，Tid。8W后仍无 排卵加CC 100mg/d×5。结果19例（40%）单用二甲 双胍者恢复排卵及月经。
Moru-Papunen 对体重指数（BMI） ≥25kg/m2 用二甲双胍 1500mg ~2000mg/d 后空腹胰岛素下 降，肝胰岛素清除率升高，血睾酮降低，月经周期改 善，且二甲双胍对非肥胖者同样有治疗作用.
2. 改善PCOS患者多毛症状 Kelly研究二甲双胍26例多毛PCOS用药14月,观察自我感 觉及毛发生长速度判断疗效结果。上述方法评估患者的多毛 症状均得到显著改善。同时该研究还发现二甲双胍使体重显 著下降，月经周期好转。
胰岛素抵抗（IR）及代偿性高胰岛素血症（HI）是 PCOS的基本病理特征，在PCOS的疾病中起十分重要 作用，在近十年研究领域重大突破，胰岛素增敏剂（如 二甲双胍等）为PCOS治疗开辟了新的途径。
PCOS的基本病理生理特征为胰岛素抵抗与高胰岛素
血症，二甲双胍为胰岛素增敏剂，可调整PCOS患者的月 经周期，促进排卵，提高妊娠率，减少流产并改善脂质代 谢，降低患者排卵后过度刺激及妊娠期糖尿病的发生.
另外胰岛素还可刺激活卵巢颗粒细胞中芳香化酶的活性，
加强卵泡刺激素（FSH）的作用，
加速雄激素转变为雌激素引起高雄素血症；血胰岛素升
高还通过调整P450c17α及限速酶的活性,增加肾上腺
皮质激素(ACTH)刺激肾上腺分泌甾体类激素。
二甲双胍的作用： 增强胰岛素在肝和周围组织的敏感性，表现降血糖和血胰 岛素浓度。 二甲双胍使PCOS患者卵巢泡膜细胞中细胞色素P450c17α 的活性作用减弱，雄激素合成作用减少，二甲双胍提高血浆中 胰岛素样生成因子结合蛋白（IGFP-1），使IGF-1/ IGFP-1 比率下降，游离IGF-1水平降低，以减弱FSH刺激下颗粒细胞 中芳香化酶的活性。应用二甲双胍后还使ACTH刺激肾上腺雄 激素生成减少。
3. 对克罗米芬抵抗PCOS的作用： CC是 PCOS患者促排卵一线治疗药物，但PCOS患者 常合并CC抵抗。 CC（—）患者先服二甲双胍，6月后加服CC促排卵。 显示部分患者月经恢复正常（40% P<0.001），排卵率 明显增加（46.7% P<0.001）。但与单用HCG促排卵 者无明显差异。
二甲双胍对PCOS患者内分泌的影响 1. 调整周期，诱发排卵 治疗后患者胰岛素敏感性提高，血中LH水平降低，血总睾酮 及游离睾酮浓度均下降，FSH水平及性激素结合球蛋白（SHBG） 水平升高。
1994 年 Velazquez 26例 二甲双胍500mg ， tid 应用
8W-12W，7例月经周期正常,3例妊娠.
Kocak 对PCOS CC（—）二甲双胍两月同时加CC， 结果服药组T降低，LH/FSH降低，BMI均显著下降， 且治疗组内膜厚度及CC排卵率均高于对照组。 Vandernoden 等二甲双胍可增加CC抵抗患者用CC 后的排卵率和妊娠率。
4. 增强口服避孕药（OC）的治疗作用 OC是PCOS患者有效治疗方法之一：可改善月经周期， 降低雄激素水平，但OC不能改善PCOS患者的胰岛素敏 感性降低及糖代谢紊乱，长期应用OC还可增加体重。
IRS与多囊卵巢综合症
概况
2003年11月,美国洛杉矶召开第一届国际胰岛素抵抗
综合症(IRS)大会,指出:
IR形成与发展: 肥胖
久坐生活方式
IRS已纳入国际疾病分类,命名代谢紊乱综合症
胰岛素敏感性决定因素:
受遗传因素影响 体脂的组成和形体各起25%作用 50%遗传 IRS包括 高胰岛素血症 血脂紊乱 高血压和冠心病的高危因素增加 糖尿病高危(1/3)增加 BMI ≥25kg/m2 60%存在IR 腰围 女性>88 cm 68%存在IR 男性>102 cm
弗吉尼亚联邦大学Nestter博士的研究结果 提示： 口服避孕药可以降低胰岛素敏感性，引起葡 萄糖不耐受，使甘油三酯（TG）水平升高，可 增加心血管病危险。 28%Ⅱ型糖尿病妇女有 PCOS 卵巢楔切增 加心梗的发病危险（增加7.4倍）。
多囊卵巢综合症（PCOS)是育龄妇女最常见的妇科内分泌疾 病。 发生率 4-7%。 临床表现：月经稀发或闭经、肥胖、多毛、无排卵性不孕， 双侧卵巢多囊性增大。 生殖内分泌示：属双胍类降糖药，口服易吸收，生物利用度 50%~60%，血浓度2h达高峰，食物可降低其吸收率和血浓度 峰值，与蛋白质不结合，在体内无代谢，绝大部分以原形从尿 中排泄，血浆清除半衰期为6h，其肾脏清除率较肌酐高3.5倍， 提示肾小管分泌是重要途径。
二甲双胍提高机体胰岛素敏感性的药理作用机制尚未完 全明确。 其可在分子水平提高靶细胞内一磷酸腺苷（AMP）激活的 蛋白激酶的活性，阻断细胞线粒体的氧化过程，纠正胰岛素 敏感组织（肝脏、骨骼肌、脂肪）细胞内钙代谢紊乱，
糖负荷后胰岛素曲线下面积可以准确区分IR IR 6%-10%的育龄妇女持续无排卵
合并高雄素血症
50-60%不孕
一项荟萃分析研究 单用二甲双胍 排卵率提高3.9倍 安慰组 二甲双胍用药1月、4月排卵率为30%和82% 二甲双胍+CC 排卵率和妊娠率提高4.4倍 单用CC 30%-50%早期妊娠丢失与PCOS有关 孕3月前服二甲双胍组（68）与未服者（31）的早期流产 率分别为9%和42%
抑制肠道葡萄糖吸收以及肝脏糖原异生和分解，促进 外周组织对胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用，并具有 抗脂肪分解，降低血脂肪酸水平，减少糖原异生等作 用。 新近发现二甲双胍还可直接抑制卵巢雄激素的合成。
二甲双胍治疗PCOS的作用机理：
胰岛素直接激活卵巢泡膜细胞中细胞色素
P450c17α的活性（后者为参与雄激素合成的一种酶）；