非小细胞肺癌新辅助化疗的基本共识

非小细胞肺癌新辅助化疗的基本共识

新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy, NCT）又称诱导化疗或术前化疗，指恶性肿瘤在局部治疗(手术或放疗)前给予全身化疗。非小细胞肺癌的治疗问题是一个多学科综合治疗的问题。肺癌是个全身性疾病，即使在Ⅰ期肺癌仍存在微转移灶的可能。手术时因挤压出血可促使癌细胞在局部种植或经血循环、淋巴循环转移，而手术后患者抵抗力下降，又可促进癌的转移，因而如何设计和合理安排手术前后的综合治疗，减少肿瘤的复发和转移成为了其中的一个重要议题。由此出现了一系列的有关术前化疗或放疗的研究。本文旨在对目前非小细胞肺癌新辅助化疗的基本共识做一扼要叙述，希望对临床起一定的指导作用。

一、新辅助化疗的意义

（一）新辅助化疗的优点

1、通过术前化疗，可以缩小肿瘤，减轻肿瘤负荷，增加手术全切除的机会，尽量把不能手术的肺癌转变为可切除的肺癌，延长患者生存期[1-2]。

2、术前化疗由于肺癌血供保持完整，因而药物可以更多的运送到癌变部位，且可使手术时肿瘤细胞活力降低，不易播散入血。

3、术前化疗可以被看作是药物的敏感试验，从切除的标本了解化疗敏感性，更能客观的评价肿瘤对药物的反应情况，从而为以后的化疗确定更有效的方案。

4、有证据表明原发肿瘤可产生血管形成抑制物，在有效的化疗前切除原发肿瘤，会促使肿瘤新血管形成，而导致微小转移灶的生长，早期的化疗可以消灭微小转移灶，利于减少术后的复发和转移。

5、术前化疗可以消灭大多数对化疗敏感的癌细胞，剩下的耐药细胞可以通过之后的手术治疗消灭，减少抗药性的产生。

6、对因各种因素如高血压、心肌梗死等而致手术延迟的患者可起到控制肿瘤、治疗肿瘤的作用，为择期手术和综合治疗创造条件。

（二）新辅助化疗存在的问题

1、在行新辅助化疗的一些NSCLC患者中, 有一小部分仅可通过手术即可治愈, 若术前化疗无效而肿瘤进展, 会延误治疗, 增加手术难度。

2、其次，术前化疗可改变肿瘤界限或使组织学上阳性结节变为阴性结节而使肿瘤病理分期模糊不清，而模糊的临床分期会使医生难以确定治疗方案，且对化疗结果的判定造成麻烦。

3、术前放化疗增加了手术风险性，术中和术后并发症的发生率较高[3]。但以上的研究是针对术前放化疗，很多研究小组都对这一研究结果提出疑问，他们的单中心研究显示诱导治疗后的肺切除是安全的。Gaisset等[4]回顾了183例接受全肺切除的肺癌患者，其中接受新辅助放化疗的有46例，137例只接受手术治疗。接受新辅助放化疗后手术的病死率为

4.3%(2/46)，只接受手术治疗的病死率为6.6% (9/137)，两者之间无统计学差异(P = 0.73)。Evans等[5]回顾了5376接受手术治疗（包括肺叶切除和全肺切除）的肺癌患者，其中接受新辅助治疗的患者有525例，发现接受新辅助治疗的患者与单纯手术治疗的患者在病死率，住院日延长及主要并发症方面都无明显差异。国内也有许多相关报道，周清华等[6]报道的303例新辅助化疗后施行各式肺切除或扩大切除患者的手术死亡率和手术并发症，与未行术前新辅助化疗的310例患者比较，除切口感染率高于对照组外，肺部感染、肺水肿、呼吸衰竭、心律紊乱等并发症，两组间比较均无显著性差异(P>0.05)，手术失血量、手术死亡率比较亦

无显著性差异(P>0.05)。该研究结果表明术前新辅助化疗不会增加外科手术并发症和手术死亡率。

二、新辅助化疗的适应症

（一）ⅢA期NSCLC对ⅢA期NSCLC可选择术前新辅助化疗。2003年ASCO会议中,Dr. Giaccone提出新辅助治疗已成为欧美对ⅢA期NSCLC的标准治疗。新辅助化疗的理论认识主要来源于ⅢA期的治疗实践。大量的研究资料显示，ⅢA期NSCLC患者的手术疗效取决于手术切除情况,能手术切除尤其是完全切除者的预后通常比未完全切除的要好[2]。ⅢA期NSCLC 患者单独手术治疗失败的主要原因是局部肿瘤复发和转移, 因而有必要行有效的全身化疗。可手术治疗的ⅢA期NSCLC新辅助化疗的临床试验研究始于1979年(Takita)，而Burkes于1992年、Martini于1993年分别报道了临床Ⅱ期试验初步结果，入组患者术前接受2个周期MVP方案(丝裂霉素+长春新硷+顺铂)，术后继续2个周期以上的辅助化疗，其有效率为64%-77%，手术切除率46%-65%，中位生存期分别是22.1、18.6、及19个月，证实了ⅢA期NSCLC术前化疗的可行性。1994年Roth等[7]在术前用3个疗程的CEP(CTX、VP-16、DDP)，术后不做放疗，结果术前化疗组的3年、5年生存率分别为43%和36%，而单独手术组则只有19%和15%。Rosell等[8]的研究结论与Roth相似，术前3个疗程的MIP(MMC、IFO、DDP)化疗，术后接受放疗治疗，新辅助组中位生存时间22个月，3年、5年生存率分别是20%和17%，单独手术组中位生存时间是10个月，3年生存率5%。上述两项随机研究的临床结果是目前新辅助化疗能够提高ⅢA期NSCLC术后长期生存率的最权威资料，尤其在经过对这两个研究的综合Pooled 分析后，结果仍是有利于新辅助化疗[9]，从而确定了术前新辅助化疗在ⅢA期NSCLC多学科综合治疗中的重要地位。

然而，有些研究却有不同的结果。日本临床肿瘤组的一项前瞻性随机研究，比较了术前新辅助化疗和单纯手术对初次治疗且有可能切除的Ⅲ期（N2）NSCLC患者的疗效，有62例病理证实N2的NSCLC患者随机入组，新辅助化疗和单纯手术组各31例，新辅助化疗组术前用3个疗程的顺铂加长春花硷，结果新辅助化疗组的中位生存时间18个月，3年、5年生存率为24%、8%，而单纯手术组为16个月，25%、25%。两组之间的生存率无统计学差异。另外，两组出现复发的时间也无统计学差异。这是首项认为新辅助化疗对N2ⅢA期NSCLC在生存时间上没有益处的随机研究。

（二）较早期NSCLC

这里的“较早期肺癌”暂且定义为包括ⅠB期、Ⅱ期以及有纵隔淋巴结微小转移的“偶然性N2”的ⅢA期肺癌(ⅠA期T1N0M0除外)。许多学者对其新辅助化疗进行了临床研究，法国De Pierre等[10]进行的一项有355例患者入选的随机研究显示：术前化疗组与单纯手术组比较，无病生存时间DFS分别为27个月和13个月（P=0.033），4年生存率分别为43.9%和35.3%。术前化疗组对肺癌患者的生存期有利，优于单独手术组，尤其是对没有纵隔淋巴结转移的N0-1患者。荷兰的Splinter等[11]选了经纵隔镜检查排除N2的ⅠB和Ⅱ期的肺癌患者进行研究，也得到了类似的结论。

2005年Pisters等[12]报道了西南癌症组(southwest oncology Group)进行的Ⅲ期随机对照研究(s9900)的研究结果。该研究的人组对象为ⅠB-ⅢA期的NSCLC患者，随机分为单纯手术组和术前给予紫杉醇+卡铂化疗组。共有354例患者入组，其中I B、ⅡA期占70％，化疗反应率为41％，术前化疗组和单纯手术组无进展生存期（PFS）分别为33个月和21个月，P=0.07，统计学差异不明显，但仍显示了有利于术前化疗的趋势。但两组的总生存无显著差异，

P=0.19。同样，Nicolson等[13]进行的LU22试验也提示了新辅助化疗组与单纯手术组相比，新辅助化疗并不能增加NSCLC患者总生存率和无进展生存时间。

根据目前的资料．超过90％的接受术前化疗的患者可按计划行手术治疗，显示了术前化