非线性药物动力学.
合集下载
非线性药物动力学
理论上讲，饮酒速率快，若每小时乙醇的摄入量 ﹥10g时即可发生醉酒、酒精中毒，甚至死亡。
四、非线性药物动力学的识别
判别关键：动力学参数是否随剂量的不同而变化
判别方法：iv高、中、低三个剂量，得到三组C-t 数据→进行以下数据处理→判断线性或非线性。
以各剂量AUC对相应的剂量作图，若AUC与相应的剂量呈线性关 系，则为线性动力学，否则为非线性
案例二分析
阿司匹林在体内是经酶代谢由尿排出体外的，是典型酶饱 和非线性消除动力学实例。
小剂量给药时(0.25 g)，由于酶的活性与数量充足，未出现 饱和现象，其消除为一级动力学过程；当服用剂量较大 (≥1.0g)时，初始阶段消除过程在高剂量下酶达到饱和，表 现为零级消除，随着体内药量下降，消除过程逐渐脱离饱 和状态，体内药量降低到一定程度后，又恢复一级动力学 消除。
涉及容量限制系统的药物往往显示出非线性动力学
案例三
下图为乙醇体内消除速率与血药浓度曲线。从图 中可以看出：乙醇在体内的代谢速率随浓度增加 而加快，当达到一定浓度后，乙醇在体内的代谢 速率接近一个定值，且无论其浓度如何增加，乙 醇将以约10g/h的速率进行代谢。
问题：
1. 分析乙醇在体内表现 出显著的非线性药物动 力学特征的原因 2. 发生醉酒取决于饮酒 速率还是饮酒时间
过程。
二、非线性药物动力学的特点
药物消除速率符合Michaelis-Menten方程，即 低剂量(低浓度)时为一级动力学，高剂量(高浓 度)为零级动力学
药物消除半衰期随剂量增加而延长 血药浓度、AUC与剂量不成正比 其他药物可竞争酶或载体系统，影响药物的动
力学过程 药物代谢物的组成、比例可因剂量改变而变化
iv若干大小不同的剂量，以C/D（AUC/D）对t作图，曲线重叠 （比值相同）为线性，反之为非线性
四、非线性药物动力学的识别
判别关键：动力学参数是否随剂量的不同而变化
判别方法：iv高、中、低三个剂量，得到三组C-t 数据→进行以下数据处理→判断线性或非线性。
以各剂量AUC对相应的剂量作图，若AUC与相应的剂量呈线性关 系，则为线性动力学，否则为非线性
案例二分析
阿司匹林在体内是经酶代谢由尿排出体外的，是典型酶饱 和非线性消除动力学实例。
小剂量给药时(0.25 g)，由于酶的活性与数量充足，未出现 饱和现象，其消除为一级动力学过程；当服用剂量较大 (≥1.0g)时，初始阶段消除过程在高剂量下酶达到饱和，表 现为零级消除，随着体内药量下降，消除过程逐渐脱离饱 和状态，体内药量降低到一定程度后，又恢复一级动力学 消除。
涉及容量限制系统的药物往往显示出非线性动力学
案例三
下图为乙醇体内消除速率与血药浓度曲线。从图 中可以看出：乙醇在体内的代谢速率随浓度增加 而加快，当达到一定浓度后，乙醇在体内的代谢 速率接近一个定值，且无论其浓度如何增加，乙 醇将以约10g/h的速率进行代谢。
问题：
1. 分析乙醇在体内表现 出显著的非线性药物动 力学特征的原因 2. 发生醉酒取决于饮酒 速率还是饮酒时间
过程。
二、非线性药物动力学的特点
药物消除速率符合Michaelis-Menten方程，即 低剂量(低浓度)时为一级动力学，高剂量(高浓 度)为零级动力学
药物消除半衰期随剂量增加而延长 血药浓度、AUC与剂量不成正比 其他药物可竞争酶或载体系统，影响药物的动
力学过程 药物代谢物的组成、比例可因剂量改变而变化
iv若干大小不同的剂量，以C/D（AUC/D）对t作图，曲线重叠 （比值相同）为线性，反之为非线性
非线性药物动力学
例题
给患者静脉注射某药物400 mg（体内为非线 性消除过程），是10 mg·L-1，为5 mg·L-1·h-1， V=40 L。问：
1. 该药物消除一半所需要的时间是多少？ 若静脉注射剂量为200 mg，t1/2是多少？请解 释药物剂量变化消除半衰期不同的原因。
2. 相同药物分别给药为10 mg及5 mg时， t1/2是多少？请解释计算结果，并讨论高剂量 与低剂量t1/2变化趋势。
CL Vm V Km C
从此式可看出具非线性消除的药物，其总 体消除率与血药浓度有关，随血药浓度的 增高总体清除率将变慢。
高剂量，血药浓度较高时，即C>>Km时， Cl Vm V ，即清除率与血药浓度成反比
C
低剂量，血药浓度较低时，即C<<Km时， Cl Vm V ，即清除率与血药浓度无关
具有非线性消除动力学特点的药物，静注后，血药 浓度的经时过程可通过米氏方程的积分式来表达。
dC VmC dt Km C
或
dC C(CKm)Vmdt dCKCmdCVmdt
积分得 C K m lC n V m t i
积分 常数
C K m lC n V m t i
V m斜率 K m
例题
某药具单室模型和单纯非线性消除，静注后， 在各时间的血药浓度如下：
t(h) 0 1 1.5 30 30.5 60 60.5 90
C(μg/ ml)
400
396.1 394.2 283.4 281.5 168.7 166.8 59.12
t(h) 90.5 110 110.5 118 122 126 130
第二节 非线性药物动力学方程
一、米曼氏方程
第十一章 非线性动力学
可饱和的代谢过程；酶诱导；较高剂量时 的肝中毒；肝血流的变化；代谢物的抑制 作用
二、非线性药物动力学特点与识别
特点：
药物消除为非一级动力学，遵从米氏方程 AUC与剂量不成正比 消除半衰期随剂量增大而延长，剂量增加至一定 程度时，半衰期急剧增大 动力学过程可能会受到合并用药的影响 代谢物的组成比例受剂量的影响
当C0>>Km时, t1/2=C0/(2Vm) 当Km>>C0时, t1/2=0.693Km/Vm
清除率Cl
dX dt Cl C VmC dX dt ( dC dt ) V V Km C Vm V Cl Km C
当C>>Km时, Cl与C成反比：CL=Vm*V/C 当Km>>C时, Cl与C无关： CL=Vm*V/Km
线性动力学
血药浓度与剂量呈正比 ； AUC与剂量呈正比；t1/2、k、 V、Cl与剂量无关
非线性动力学
Dose-dependant PK 动力学参数与剂量有关 存在饱和现象
k
AUC
t1/2
X0
X0
X0
注：图中实线表示非线性，虚线表示线性非线性药代动力学主要见于：
与药物代谢有关的可饱和的酶代谢过程； 与药物吸收、排泄有关的可饱和的载体转 运过程； 与药物分布有关的可饱和的血浆/组织蛋白 结合过程； 酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程。
五、非线性动力学参数的求算
1. Km及Vm的求算：根据-dC/dt 求算
dC Vm C dt K m C
Lineweaver-Burk方程式： Hanes-Woolf方程式： Eadie-Hofstee方程式：
非线性药物动力学
非线性药物动力学的识别
静脉注射高中低3种剂量 高、中、低三种不同剂量，单次用药后的t1/2是否基本一致。如基本一 致则属于线性动力学药物，如t1/2明显随剂量的增加而延长，则属于非线性 动力学药物。
1、t1/2判断
2、AUC判断
可用单剂用药AUC0-或多剂用药达稳态后的AUC0- 线性：符合一级速率过程，AUC=C0/k,故AUC/剂量 高、中、低三种剂量比 值基本相等 非线性：根据非线性动力学特征，AUC/剂量 高、中、低三种剂量比值不等， 随剂量增高比值显著增大
3、Css判断
线性：Css/剂量 高、中、低三种剂量比值基本相等 非线性：Css/剂量 高、中、低三种剂量比值不等，随剂量增高比值显著增 大
4、血药浓度/剂量判断 高、中、低不同剂量给药后，取血样时间t相同，以血药浓度/剂量的比 值对时间t作图。 线性： 高、中、低三条线基本重合 非线性：高、中、低三条线不重合，如静脉给药
非线性药物动力学 (nonlinear pharmacokinetics)
掌握：
1.非线性药物动力学特点
2. 非线性药物学识别
非线性动力学
少数药物如苯妥英、双香豆素、阿司匹林、乙醇 的动力学行为遵循零级动力学或米氏动力学，即 非线性动力学。
这类药物在临床应用时应特别审慎，剂量的少许 增加会引起血药浓度的急剧增加，从而导致药物 中毒。
血 药 浓 度 /剂 量
血 药 浓 度 /剂 量
高 中
低
O
线性三条线基本重高 Leabharlann 低非线性三条线不重t
O
t
新药I期临床实验要在健康志愿者中进行耐受性 试验和药代动力学试验，均需进行高、中、低 三个不同剂量单次给药和连续给药试验，则可 用药代动力学试验所得的参数判断被试验药物
第十一章 非线性药物动力学
第十一章 非线性药物动力学
第一节 概述 第二节 非线性药物动力学方程 第三节 函数方程及Vm和Km的计算 第四节 动力学参数的计算
1
第一节 概述
一、非线性药物动力学定义：
药物的体内过程不服从一级速度过程，为遵循米 氏方程的动力学过程，称为非线性动力学，也称 剂量依赖药物动力学、饱和动力学或容量限制动 力学
4）从药－时曲线中求算动力学参数，从药动学参数的
改变中评价非线性
9
第二节 非线性药物动力学方程
Michealis-Menten方程及意义
dc vm c dt km c
dc ：药物在t 时间的下降速率 dt
vm ：酶促过程理论最大速率
k m ：米氏常数，即达最大速率一半时的血药浓度
10
vm 越大，酶活性越强，难以达到饱和
cdt km c dc vm
取从0─∞积分：
cdt
0 ( vm c )dt
0
c0
vm
则有：
AUC
c02 2vm
c0 vm
km
即AUC与剂量的平方成正比，剂量增大使AUC超比例增大。
27
本章要求
1、掌握非线性药物动力学的定义，特点与识别方法 2、熟悉非线性动力学的参数Vm与Km的估算方法 3、熟悉非线性药物动力学与线性药物动力学的清除
km 越小，剂量对酶饱和影响越大，剂量对非线
性形成有显著作用
vm km
也称药物固有的清除率（Cl int ）
11
当Ｃ很小时，km c
则有：
dc vm c k c dt km
（线性过程）
当Ｃ很大时， c km
则有：
dc dt
vm c c
vm
第一节 概述 第二节 非线性药物动力学方程 第三节 函数方程及Vm和Km的计算 第四节 动力学参数的计算
1
第一节 概述
一、非线性药物动力学定义：
药物的体内过程不服从一级速度过程，为遵循米 氏方程的动力学过程，称为非线性动力学，也称 剂量依赖药物动力学、饱和动力学或容量限制动 力学
4）从药－时曲线中求算动力学参数，从药动学参数的
改变中评价非线性
9
第二节 非线性药物动力学方程
Michealis-Menten方程及意义
dc vm c dt km c
dc ：药物在t 时间的下降速率 dt
vm ：酶促过程理论最大速率
k m ：米氏常数，即达最大速率一半时的血药浓度
10
vm 越大，酶活性越强，难以达到饱和
cdt km c dc vm
取从0─∞积分：
cdt
0 ( vm c )dt
0
c0
vm
则有：
AUC
c02 2vm
c0 vm
km
即AUC与剂量的平方成正比，剂量增大使AUC超比例增大。
27
本章要求
1、掌握非线性药物动力学的定义，特点与识别方法 2、熟悉非线性动力学的参数Vm与Km的估算方法 3、熟悉非线性药物动力学与线性药物动力学的清除
km 越小，剂量对酶饱和影响越大，剂量对非线
性形成有显著作用
vm km
也称药物固有的清除率（Cl int ）
11
当Ｃ很小时，km c
则有：
dc vm c k c dt km
（线性过程）
当Ｃ很大时， c km
则有：
dc dt
vm c c
vm
第十一章 非线性药物动力学
作C-t图，如各曲线相互平行，表明在该剂量范围内为线性过
程，反之，则按非线性药动学处理
作C/X-t图，若所得各曲线明显不重叠，则可预计存在非线性 求各剂量下的AUC/X值，若明显不同，则为非线性 各数据按线性模型处理，计算药动学参数，若各剂量组的药
动学参数明显不同，则为非线性
二、非线性药动学方程
Michaelis—Menten方程
Vm C dC dt Km C
Vm为该过程的最大速率；Km为Michelis常数，相当于该过程 速率为最大消除速率一半时的血药浓度
当药物浓度很低时，Km>>C
dC Vm C dt Km
•当药物浓度很高时，C>>Km，
dC Vm dt
Km和Vm的估算
Vm C dC dt Km C
将瞬时消除速率度以间隔内的血药浓度平均变化速率 表示，C以平均血药浓度Cm（即Δt时间内开始血药浓 度与末尾血药浓度的平均值）
Km 1 1 C / t VmC中 Vm
以ΔC/Δt的倒数值对Cm的倒数作图得一直线，根据其 截距求得Vm，并根据斜率可求得Km。
AUC
AUC
0
C0 C0 C0 1 0 Cdt tdC (C0 C K m ln )dC ( K m ) C0 Vm C0 C Vm 2 X0 X0 AUC ( Km ) Vm V 2V
0
当剂量低到X0/2V<<Km时，上式可化为
X0 AUC Km Vm V
以 对C中作图可得一直线，根据直线的斜率求得Vm，同时 根据截距可求得Km
C中 C / t
两边同时乘以 (C / t )Vm ，则可得
程，反之，则按非线性药动学处理
作C/X-t图，若所得各曲线明显不重叠，则可预计存在非线性 求各剂量下的AUC/X值，若明显不同，则为非线性 各数据按线性模型处理，计算药动学参数，若各剂量组的药
动学参数明显不同，则为非线性
二、非线性药动学方程
Michaelis—Menten方程
Vm C dC dt Km C
Vm为该过程的最大速率；Km为Michelis常数，相当于该过程 速率为最大消除速率一半时的血药浓度
当药物浓度很低时，Km>>C
dC Vm C dt Km
•当药物浓度很高时，C>>Km，
dC Vm dt
Km和Vm的估算
Vm C dC dt Km C
将瞬时消除速率度以间隔内的血药浓度平均变化速率 表示，C以平均血药浓度Cm（即Δt时间内开始血药浓 度与末尾血药浓度的平均值）
Km 1 1 C / t VmC中 Vm
以ΔC/Δt的倒数值对Cm的倒数作图得一直线，根据其 截距求得Vm，并根据斜率可求得Km。
AUC
AUC
0
C0 C0 C0 1 0 Cdt tdC (C0 C K m ln )dC ( K m ) C0 Vm C0 C Vm 2 X0 X0 AUC ( Km ) Vm V 2V
0
当剂量低到X0/2V<<Km时，上式可化为
X0 AUC Km Vm V
以 对C中作图可得一直线，根据直线的斜率求得Vm，同时 根据截距可求得Km
C中 C / t
两边同时乘以 (C / t )Vm ，则可得
线性动力学和非线性动力学。
该直线的截距为 ，斜率为 ，由斜率
1
和截距即可求出 V和m
Km
的数值V。m
km Vm
将（9）式两边同时乘以Cm，即得到HanesWoolf公式：
Cm C
t
1 Vm
Cm
km Vm
（10）
以
Cm C
Cm 作图，可以得到一条斜率为
t
1 Vm
截距为 km 的直线，从而可求出Vm、Km等参数。
Vm
例如：一个体重50kg的患者，静脉注射0.5g水 杨酸钠，于不同时间血样品测得血药浓度见表 1，求Vm、Km。
级动力学过程。见图 2.
图2
第三节
血药浓度与时间关系 及参数的计算
一、血药浓度与时间的关系
具非线性消除动力学特点的药物，静脉注射给药 后，血药浓度的经时过程可通过MichaelisMenten方程的积分式来表达。
将(1)式移项，可得：
dC C
(C
K
m
)
Vm
dt
（4）
上式积分后得 ：
C Km ln C Vm.t i （5）
非线性药物动力学的这些特征，主要与药物在高 浓度条件下形成体内药物代谢酶或载体的饱和过 程有关。
非线性药物动力学过程，药物 在较大剂量时的表观消除速率 常数与小剂量时不同，因此不 能根据小剂量时所估算的常数 预估血药浓度。
因为：
具有非线性药物动 力学特征的药物
一般在高浓度下达到饱和过程，则消除减慢。
注意
具有非线性消除过程的药物在体内系统中 的参数Km、Vm，在一定条件下是个常数， 但由于药物体内分布或其他因素受到影响 而变化时，这些参数亦会随之变化。
二、米氏过程的药物动力学特征
生物药剂学与药物动力学-非线性药物动力学
C (Km C) Km C
当Km>>C时，
Cl Vm V KV Km
当Km<<C时，
Cl VmV C
（2）t1/2
将米氏方程重排：
dc VmC dt Km C
dC C
(C
Km
)
Vmdt
C 0
dC C
(C
Km
)
t
0 Vmdt
C
(dC)
C0
C dC C0 C Km Vm
故Vm＝1/a=1/0.2444=4.092(ug/ml)h-1. Km＝bVm=2.5944×4.092=10.616(ug/ml)
（三）、Cl、t1/2、V求算 1 、单具有非线性消除过程的药物
（1）Cl
Q
dc
d
X V
dX
VmC
dt dt
Vdt Km C
dX dt
VmV
VmV Cl
第十一章 非线性药物动力学
Nonlinear Pharmacokinetics
一、概述
线性药物动力学: 其基本特征是血药浓度与体内药量(包括各组织间的 转运量)成正比,药物的体内过程属于一级速度过程,可以用线性微分方程组 来描述,半衰期与剂量无关是一常数。
非线性药物动力学: 有些药物在体内的过程(吸收、分布、代谢、排泄) 有酶或载体参加,而体内的酶或载体数量均有一定限度,当给药剂量及其所 产生的体内浓度超过一定限度时,酶的催化能力和载体转运能力即达饱和, 故其动力学呈现明显的剂量(浓度)依赖性。表现为一些药物动力学参数随 剂量不同而改变(p249表11-1),因此也称为剂量依赖药物动力学、容量限制 动力学或饱和动力学
t
• 1、如用Cm/(-C/ t)对Cm作图，斜率＝ 1/Vm，截距＝Km/Vm。
非线性药物代谢动力学
能力越强。Km值最小的底物为酶或载体的最适底物或天然底物。
3. 对于指定的酶或载体和底物，当培养条件一定时，Km就是定值，而与酶或载体 的含量无关，可用于判断体外酶代谢、细胞或膜转运与体内实验结果的一致等。
而Vm除了与酶或载体蛋白、底物及环境因素有关，也与酶或载体含量成正比，
体内外实验结果的可比性较差。
尿排泄产物
组成、比例不变
组成随剂量而不同
第四节 米曼非线性动力学的判别
2）单剂量给药实验
若lgC-t图呈明显的上凸曲线，则可能为非线性动力学；若呈直线
或下凹曲线则可能为线性动力学
第五节 米曼非线性药物代谢动力学的速率过程及参数计算
一、米曼非线性药物代谢动力学的速率过程
（一）米曼（Michaelis-Menten）方程
据拟合方程
第五节 米曼非线性药物代谢动力学的速率过程及参数计算
（四）米曼非线性动力学参数Km及Vm的估算
2.多次给药稳态下，根据不同给药速度R或给药剂量D与相应
稳态血药浓度Css计算Km与V`m
(1)当给药达稳态时，药物的摄入速度等于消除速度
1.必须给予两种以上的而不同剂量，并需测定Css
2.根据以求得Km、Vm预测稳态Css或者达稳所需剂量，故该法可用于给 药方案的调整
（四）米曼非线性动力学参数Km及Vm的估算
1.单次静脉注射后C-t数据估算Km和Vm
（2）差商-几何均值法
（3）分段回归法（低浓度和高浓度）
第五节 米曼非线性药物代谢动力学的速率过程及参数及计算
（四）米曼非线性动力学参数Km及Vm的估算
1.单次静脉注射后C-t数据估算Km和Vm
另外：低浓度时，
lnC～t尾端数
第五节 米曼非线性药物代谢动力学的速率过程及参数计算
药物剂型设计中的非线性药代动力学
药物剂型设计中的非线性药代动力学药物剂型设计是药物研发的重要环节之一，合理的药物剂型设计可以提高药物的稳定性、控制释放速度和增加口服吸收率等，从而有效改善治疗效果和减少不良反应。
在药物剂型设计中，非线性药代动力学是一个重要的考虑因素。
一、背景药物代谢动力学（pharmacokinetics，PK）是研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄等过程的科学，而非线性药代动力学（nonlinear pharmacokinetics）则是指药物的代谢、排泄和吸收等过程随剂量的增加而发生变化的现象。
二、非线性药代动力学的影响因素和原因1. 饱和代谢：某些药物在低剂量时能够被机体酶系统迅速代谢，但在高剂量时酶系统被饱和，导致药物的清除速率变慢。
2. 反向转运：某些药物在低剂量时能够通过运输蛋白进入消化道或肾脏排泄，但在高剂量时由于运输蛋白饱和，导致药物的代谢和排泄受到限制。
3. 药物自身特性：某些药物由于其分子结构的特殊性，可能在高剂量时发生自身限制，导致代谢和排泄过程非线性。
三、非线性药代动力学对药物剂型设计的影响非线性药代动力学对药物剂型设计有着重要的影响，合理的药物剂型设计可以降低药物剂量的波动性，增加药物的生物利用度，改善治疗效果。
1. 缩小药物剂量的变异性：非线性药代动力学使药物剂量与药物浓度之间的关系变得复杂，因此使用非线性剂型可以减少药物浓度的波动，减小剂量的变异性，提高治疗的稳定性。
2. 提高药物生物利用度：非线性药代动力学还可以通过控制药物的释放速度和吸收速度等剂型设计来提高药物的生物利用度。
例如，可以使用缓释剂型控制药物的释放速度，从而使药物在肠道中有足够的时间被吸收。
3. 降低药物的副作用：非线性药代动力学对药物消除速度的限制可以降低药物在体内的浓度，减少不良反应的发生。
合理的剂型设计可以控制药物的释放速度和代谢过程，降低药物的峰谷浓度差异，减少副作用的发生。
四、非线性药代动力学药物剂型设计的策略针对非线性药代动力学的药物剂型设计，可以采取以下策略：1. 增加剂量线性度：通过增加药物的剂量和调整剂型的释放速度等，增加药物的剂量线性度，降低非线性药代动力学的影响。
非线性药物动力学非线性动力学参数的估算课件.ppt
C0 100.8475 1019
第十一章 非线性药物动力学
第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算
二、非线性动力学参数的估算
（一） Km及Vm的求算：根据-dC/dt 求算
3.根据不同给药速度或剂量D与相应稳态血药浓度
Css计算km,Vm
（1）
R Vm' Css Km Css
Css
Vm' Css R
1.以血药浓度变化率求Km和Vm
瞬时速度以平均速度表示
C以平均血药浓度C中表示
dC Vm.C dt Km C
1
C /
t
Km Vm .C中
1 Vm
1/(△C/△t)1/C中作图：斜率Km/Vm，截距1/Vm。
回归直线求得其斜率和截距，求得Km和Vm。
第十一章 非线性药物动力学
第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算
第十一章 非线性药物动力学
第一节 概述
一、非线性药物动力学现象
体内过程 吸收
分布
肾排泄 胆汁排泄
肝代谢
原因 可饱和的胃肠分解；主动吸收；难溶性药物；可饱
和的肠或肝首过代谢 可饱和的血浆蛋白结合；可饱和的组织结合；出入
组织的可饱和转运 主动分泌；主动重吸收；尿pH的变化
胆汁分泌；肠肝循环
可饱和的代谢过程；酶诱导；较高剂量时的肝中毒； 肝血流的变化；代谢物的抑制作用
Css计算km,Vm
（2）直接计算：
R1
VmCss1 Km Css1
R2
VmCss2 Km Css2
Km
R2 R1 R1 R2
Css1 Css2
R1和R2分别为给药速度
Css1和Css2分别为对应的稳态血药浓度
非线性药物动力学(药物代谢动力学)
90 90 R K 24 . 3 m ax m 370 270 270 R K 5 . 74 m ax m 47
180 K 18 . 6 km R
m
9 .7 326
m ax
• （1）两次结果分别代入（5-22）式，或按R/CSS对R两 点作图法，见图（5-5），算得Km和Rmax分别为9.7 mg/ 升和326 mg/日。 • （2）将Km和Rmax值代入，算出剂量。
浓度与消除速度的关系
• • • • • • • • • 1．当剂量或浓度较低时，C《Km, 此时米氏方程 分母中的C可以忽略不计，则上式可简化为 dC/dt = k´C 此时相当于一级过程。由图7-1可见，低浓度时logC-t为一直线。 2．当剂量或浓度较高时，C》Km 分母中的Km可以忽略不计，则米氏方程可简化为： dC/dt=Vm 此时相当于零级过程，由图7-1可见，高浓度时logC几乎不随t变化， 原因是酶的作用出现饱和，此时t1/2与初浓度成正比关系 • t1/2=C0/(2Vm) 即t1/2随C0而递增。 • 3．当剂量或浓度适中时，则米氏方程形式不变此时药物在体内的消 除呈现为混合型。
第五章 非线性药物动力学
非线性药动学的定义
• 临床上某些药物存在非线性的吸收或分布（如抗坏血酸，甲氧萘丙 酸）；还有一些药物以非线性的方式从体内消除，过去发现有水杨酸、
苯妥英钠和乙醇等。这主要是由于酶促转化时药物代谢酶具有可饱和
性，其次肾小管主动转运时所需的载体也具有可饱和性，所以药物在 体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度依赖性（dose dependent），此时药物的消除呈现非一级过程，一些药动学参数如 药物半衰期、清除率等不再为常数，AUC、Cmax等也不再与剂量成 正比变化。上述这些情况在药动学上被称之为非线性动力学 （nonlinear pharmacokinetics）
180 K 18 . 6 km R
m
9 .7 326
m ax
• （1）两次结果分别代入（5-22）式，或按R/CSS对R两 点作图法，见图（5-5），算得Km和Rmax分别为9.7 mg/ 升和326 mg/日。 • （2）将Km和Rmax值代入，算出剂量。
浓度与消除速度的关系
• • • • • • • • • 1．当剂量或浓度较低时，C《Km, 此时米氏方程 分母中的C可以忽略不计，则上式可简化为 dC/dt = k´C 此时相当于一级过程。由图7-1可见，低浓度时logC-t为一直线。 2．当剂量或浓度较高时，C》Km 分母中的Km可以忽略不计，则米氏方程可简化为： dC/dt=Vm 此时相当于零级过程，由图7-1可见，高浓度时logC几乎不随t变化， 原因是酶的作用出现饱和，此时t1/2与初浓度成正比关系 • t1/2=C0/(2Vm) 即t1/2随C0而递增。 • 3．当剂量或浓度适中时，则米氏方程形式不变此时药物在体内的消 除呈现为混合型。
第五章 非线性药物动力学
非线性药动学的定义
• 临床上某些药物存在非线性的吸收或分布（如抗坏血酸，甲氧萘丙 酸）；还有一些药物以非线性的方式从体内消除，过去发现有水杨酸、
苯妥英钠和乙醇等。这主要是由于酶促转化时药物代谢酶具有可饱和
性，其次肾小管主动转运时所需的载体也具有可饱和性，所以药物在 体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度依赖性（dose dependent），此时药物的消除呈现非一级过程，一些药动学参数如 药物半衰期、清除率等不再为常数，AUC、Cmax等也不再与剂量成 正比变化。上述这些情况在药动学上被称之为非线性动力学 （nonlinear pharmacokinetics）
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
Km C0 C0 C ln t Vm C Vm ln C0 V C C m t 0 C Km Km
C0 C K m C0 t ln Vm Vm C C0 C Vm ln C ln C0 t Km Km C0 C Vm lg C ln C0 t 2.303K m 2.303K m (11 9)
药物
保泰松，水杨酸盐 卡那霉素，硫喷妥 甲氨蝶呤
青霉素G 抗坏血酸 水杨酸 氨基糖甙类 茶碱，乙醇
三、非线性药物动力学的特点
(1) 药物的消除不遵守简单的一级动力学过程，而遵 从Michaelis-Menten方程。
(2) 药物的消除半衰期随剂量增加而延长；
(3) 血药浓度和AUC与剂量不成正比；
4、用静脉注射后的lnC-t数据估算Km、Vm
C0 C Vm lnC lnC 0 t Km Km
在曲线尾段（低浓度时）为直线，将其外推，得直线方程为：
其中， lnC 为截距。 0 C0 C C0 所以， ln
Vm lnC lnC t Km
0
Km
C0
C0＞＞C，简化得:
C中
1/C中
C中/ΔC/Δt
107.0 98.5 89.5 67.5 33.2 10.65 3.20 0.975
0.0093 0.0102 0.0112 0.0148 0.0301 0.0939 0.3125 1.0256
13.375 10.944 9.944 7.714 3.952 3.704 3.765 3.707
力即达饱和,故其动力学呈现明显的剂量(浓度)
依赖性。表现为一些药物动力学参数随剂量不 同而改变,也称为剂量依赖药物动力学、容量限 制动力学或饱和动力学。
如临床上用水杨酸盐:
剂量: Css
:
0.5g/8h→1.0g/8h 1倍 → 6倍 →7天
达稳态所需时间: 2天
临床上由于药物非线性动力学所引起的这些问题， 应引起足够的重视，否则会造成药物中毒。
Cm K m Cm C Vm Vm t
用Cm/(-C/ t)对Cm作图，斜率＝1/Vm， 截距＝Km/Vm
一体重50 kg的患者静注水杨酸钠500 mg，得C-t数据如下，求药 动学参数。 t (h) 1 2 3 4 8 12 16 20 24 C(μg/ml) 111 103 94 85 50 16.4 4.9 1.5 0.45
非线性药物动力学
(nonlinear pharmacokinetics)
第一节 概述
一、药物体内过程的线性现象
线性药物动力学的基本特征是血药浓 度与体内药物量成正比，药物在机体内的 动力学过程可用线性微分方程组来描述。
非线性药物动力学:
有些药物在体内的过程(吸收、分布、代谢、 排泄)有酶或载体参加,而体内的酶或载体数量 均有一定限度,当给药剂量及其所产生的体内浓 度超过一定限度时,酶的催化能力和载体转运能
(4) 其它药物可能竞争酶或载体系统，影响其动力学
过程； (5) 药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。
四、非线性药物动力学的识别
静脉注射高中低3种剂量
1、t1/2判断 高、中、低三种不同剂量，单次用药后的t1/2是否基本 一致。如基本一致则属于线性动力学药物，如t1/2明显随剂 量的增加而延长，则属于非线性动力学药物。 2、AUC判断 可用单剂用药AUC0-或多剂用药达稳态后的AUC0- 线性： AUC/剂量 高、中、低三种剂量比值基本相等 非线性：AUC/剂量 高、中、低三种剂量比值不等，随剂 量增高比值显著增大 3、Css判断 线性：Css/剂量 高、中、低三种剂量比值基本相等 非线性：Css/剂量 高、中、低三种剂量比值不等，随剂 量增高比值显著增大
（二）、Km和Vm的计算
1 用Lineweaver-Burk方程计算
Vm C Km dc 1 1 dc VmC Vm dt Km C dt Km 1 1 ( p 255,11 10) C Vm Cm Vm t Cm K m Cm ( p 256,11 11) C V V m m t
1 、单纯非线性消除过程的药物 （1）Cl X
dc dt d V dX VmC dt Vdt K m C
dX VmV VmV dt Cl C (Km C ) Km C
当Km>>C时，
VmV Cl Km
VmV 当Km<<C时， Cl C
（2）t1/2
(五）、Css稳态血药浓度（静滴Css随C增大而增大）
Km 1 C 0 C C0 Vm Vm 1 1 C0
11
0
Km Km C0 2 0 0 C0 Vm Vm 2Vm 2Vm Km C0 C0 Vm 2Vm 即：
2
0
C0 C0 Cdt= (Km ) Vm 2
（11-26）
dC dt
Vm C km C
Vm km
C
因此在低浓度或小剂量时，药物体内
消除呈现一级动力学特征。
消除速率常数 k Vm / km
(2) 当C>>km时，
km C C
dC dt
Vm C km C
Vm C C
Vm
在此情况下消除速度与药物浓度无
关，即药物以恒定的速度Vm消除，属零
4、血药浓度/剂量判断
高、中、低不同剂量给药后，取血样时间t相 同，以血药浓度/剂量的比值对时间t作图。 线性： 高、中、低三条线基本重合 非线性：高、中、低三条线不重合 ;如静脉给药：
血 药 浓 度 /剂 量
血 药 浓 度 /剂 量
O
高 中
低
高 中 低
t
O
t
线性三条线基本重合
非线性三条线不重合
新药I期临床实验要在健康志愿者中进
其中，R为剂量/天或给药速度
5、根据不同给药剂量D与相应稳态血药浓度 CSS计算Km、Vm
直接计算法 将给药剂量及其对应的稳态血药浓度分别代入，得：
Vm Css1 R1 K m Css1
R2 Vm Css2 K m Css2
Km R 2 R1 R1 R2 Css1 Css2
苯妥英钠治疗癫痫。
苯妥英的血药浓度：10-20ug/ml 20-30ug/ml 30-40ug/ml >40ug/ml 治疗所需浓度
出现眼球震颤 出现运动失调 出现共济失调和精神症状
当血药浓度在10-18ug/ml时已具有非线性动力学性质。
苯妥英钠：生物利用度增加10%, Css增加60%
二、引起非线性药物动力学的原因
0
C0 C0 Cdt= ( K m ) Vm 2
Km C0 C0 C0 Vm Vm K Km
2 2
当Km>>C0/2时，AUC与X0成正比
AUC0
当Km<<C0/2时，
C0 X0 AUC0 2 2Vm 2VmV
非线性动力学药物曲线下面积与剂量的平方成正比，而 线性动力学AUC0→∝ 与剂量的一次方成正比。
3、药时曲线下面积
VmC dC dt K m C VmCdt ( K m C )dC Km C Cdt dC Vm AUC0
0
Km C Cdt dC C0 Vm
0
0 C Km dC dC C0 C0 V Vm m 0
将米氏方程重排：
VmC dc dt K m C dC (C K m ) Vm dt C C t dC 0 C (C K m ) 0 Vm dt
dC t C0 (dC ) C0 C K m Vm t 0
C C
C C0 K m ln C C Vmt
行耐受性试验和药代动力学试验，均需进
行高、中、低三个不同剂量单次给药和连
续给药试验，则可用药代动力学试验所得
的参数判断被试验药物是否具有非线性动
力学性质。
Michaelis-Menten Equation
第二节 非线性药物动力学方程
VmC dC dt K m C
-dC/dt Vm 2 1 O k m C
-dC/dt :药物在体内的消除速度 Vm : 理论上的最大消除速度 Km : 米氏常数，相当于消除速度为理论最大值一 半时的药物浓度 Km :的单位是浓度单位，其值为-dC/dt=1/2Vm时的 血药浓度值。
具Michaelis-Menten过程的药物动 力学特征
(1) 当km>>C时， km C km
C0 Km ln(C 0 / C0 )
P267页例2：
5、根据不同给药剂量D与相应稳态血药浓度 CSS计算Km、Vm
为了测定Km、Vm，在不同时间分别给予两个剂量，直到达 到稳态，然后测定稳态血药浓度。在稳态时，药物消除 速度（-dC/dt)和药物摄入速度R （剂量/天)相等，即：
Vm Css R K m Css
级过程。
（3）当C介于以上两种情况之间的时候，
药物的消除速度随着剂量的增加而减小， 而药物的消除半衰期随着剂量的增加而增 加。
第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算
一、血药浓度与时间的关系
静脉注射：
Vm C dc dt Km C Km dC Vm dt C Km dC dC Vm dt C C K m ln C Vm t i dC t 0, C C0 i C0 K m ln C0 C K m ln C Vm t C0 K m ln C0