慢性肾脏病尿蛋白的病理机制及中药的干预作用_张慧兰

慢性肾脏病尿蛋白的病理机制及中药的干预作用张慧兰①②　孙　伟③■　万毅刚④　陈　萍④①　南京中医药大学　(南京　210029)②　马来西亚东方中医药进修学院　(吉隆坡　666100)③　江苏省中医院肾内科　(南京　210029)④　南京大学医学院附属鼓楼医院　(南京　210093)■　通讯作者 目前,慢性肾脏病(chronic kidney disease ,CK D )已成为危害公众健康的全球性公共卫生事件[1]。

CK D 包括各种慢性原发性和继发性肾脏疾病。

尽管这些疾病的病理特征各异,但是,在疾病的早期,CK D 患者大多以尿蛋白为肾损害的主要临床表现。

因此,尿蛋白的定量监测与分析对于临床观察并判断早期CK D 患者肾损害的程度及其预后尤为重要。

病理性尿蛋白是指尿中排泄的各种分子量的蛋白质,这些尿蛋白是CKD 患者肾小球和肾小管功能减退的临床特征,所以,称之为“肾小球源性尿蛋白”和“肾小管源性尿蛋白”[2]。

实践表明,将尿蛋白作为中药治疗的靶点是临床上处理CKD 患者的措施之一。

1　CKD 尿蛋白的病理机制1.1　肾小球源性尿蛋白1.1.1　足细胞损伤相关性尿蛋白　近年来,随着针对CK D 蛋白尿发病机制研究的不断深入,发现足细胞裂隙膜(slit diaphragm ,SD )分子结构及其功能是维持肾小球滤过屏障的重要因素。

研究表明,在多种人类先天性肾脏病或后天获得性肾脏病中,足细胞SD 相关蛋白异常表达与蛋白尿有密切关系。

其中,包括nephrin 、podocin 、CD 2A P 、podocaly xin 、α-actinin -4等[3]。

国内的有关临床研究表明,人类尿液中出现上述蛋白的表达与足细胞损伤有一定的相关性。

尿中足细胞相关蛋白的检测对于CK D 患者肾小球损伤的诊断、治疗以及预后判断具有一定的临床意义。

李月红报道[4],在12例局灶节段性肾小球硬化症(focal segmental g lomerulosclerosis ,FSGS )患者中,足细胞SD 相关蛋白podocaly xin 阳性者8例,阳性率为66.67%,在这类CK D 患者的肾活检标本中,肾小球内均可见po docaly xin 表达呈节段性缺失,这种变化与肾小球节段硬化部位一致;然而,在20例微小病变(minimal change disease ,M CD )患者中,尿中podocaly xin 表达阴性,患者肾活检标本的肾小球中podoca -ly xin 表达无异常。

因此,作者推测,对于CK D 患者,尿足细胞检测可作为FSGS 与M CD 相鉴别的一项辅助手段。

余健等报道[5],糖尿病大鼠肾脏损伤越严重,尿中足细胞数量就越多,肾小球硬化指数与尿中足细胞数量呈正相关,说明尿液中脱落的足细胞数量可以反映糖尿病肾损害的程度。

1.1.2　中分子量尿蛋白　尿白蛋白(albumin ,Alb )是血清中含量最多的中分子量蛋白质。

当肾小球滤过膜受损,尿中A lb 含量可明显升高[6]。

据报道[7],尿微量A lb 是反映早期CK D 患者肾小球损害的指标之一,尤其是对于继发于糖尿病和高血压的CK D 患者,尿微量Alb 与早期的肾小球功能减退有直接的相关性。

在继发性CKD 早期阶段,针对尿微量A lb 的干预措施可以逆转受损的肾小球功能;在非糖尿病性CKD 患者中,尿微量Alb 与心血管危险因子和病死率相关,所以,尿微量A lb 是预测CKD 患者微血管病变的一个指标[8];对于药物性肾损害的CK D 患者,如各类抗生素、抗癌药物、降压药等,尿微量A lb 也是一个有临床价值的指标[9]。

据报道[10],在117例表现为原发性肾小球肾炎的患者中,与其他病理类型的CK D 患者相比,M CD 患者的尿Alb 浓度很高,这与肾小球足细胞融合有关;张萍等[11]观察了232例CK D 患者(观察组)和56例健康体检者(正常对照组)。

结果发现,在62例表现为慢性肾小球肾炎患者、28例表现为肾病综合征患者、45例表现为糖尿病肾病患者中尿微量A lb 明显升高,而正常对照组没有变化。

朱国文等报道[12],在84例CK D 患者中,22例有早期肾损害而无临床症状的患者的尿微量Alb 与30例健康对照者相比已有变化,另外,12例有早期肾损害而无临床症状的糖尿病肾病患者,其尿微量Alb 升高。

英国一项历时10年的糖尿病前瞻性研究也有类似的结论。

在5097例2型糖尿病患者中,每年有2%尿蛋白正常的患者出现微量白蛋白尿,同时,每年有2.8%的微量白蛋白尿患者出现显性白蛋白尿,在这些患者中,每年进展至终末期肾病的患者占2.3%;有7.3%的患者在诊断为糖尿病时就发现微量白蛋白尿,而在病程达10年的患者中,微量白蛋白尿发生率为25%,与白蛋白尿隐性的患者相比,微量白蛋白尿组患者的病死率增高了1.14倍[13]。

1.2　肾小管源性尿蛋白1.2.1　β2-微球蛋白(β2-microg lobulin ,β2-M G )　β2-M G 分子量较小,约99.9%的β2-M G 在近端肾小管被重吸收,仅有0.1%的β2-M G 由尿排出体外,所以,正常人尿液中β2-M G 含量很低[14]。

当各种原因导致肾小管功能损害时,β2-M G 在肾小管的重吸收和降解受阻,导致尿中β2-M G 含量升高。

因此,尿β2-M G 是反映早期CK D 患者肾小管功能受损的指标之一。

据报道[15],临床上可以通过尿白蛋白和β2-M G 的比值(尿A lb /β2-M G )来判断尿蛋白是来自肾小球还是肾小管。

正常人尿A lb /β2-M G 为50～200(平均为100),而肾小球源性蛋白尿的比值为1000～40000,肾小管源性蛋白尿的比值仅为1～14,当然,这一比值不适用于鉴别混合性蛋白尿;尿β2-M G 还可预见肾移植患者的排异反应,肾移植患者在出现急性排斥反应前数日,即可出现尿β2-M G 明显升高[16]。

在22例有早期肾损害而无临床症状的CK D 患者中尿β2-M G 已升高,12例有早期肾损害而无临床症状的糖尿病肾病患者,其尿β2-M G 也已升高,而30例健康对照者没有变化[12]。

解冰等报道[17],在353例CK D 患者(观察组)和32例健康者(正常对照组)中,75例慢性肾小球肾炎患者24h 尿β2-M G 升高,92例肾病综合征患者升高,12例狼疮性肾炎患者升高,21例紫癜性肾炎患者升高,11例糖尿病肾病患者升高,而正常对照组24h 尿β2-M G 没有变化。

黄欣秋[18]观察了31例表现为肾病综合征的儿童CK D 患者,在治疗前其尿·79·中国中西医结合肾病杂志2010年1月第11卷第1期　CJITW N ,January 2010,Vol .11,No .1 β2-M G已升高,而正常对照组没有变化。

彭晖等报道[10],观察了117例原发性肾小球肾炎患者的晨尿标本。

结果表明,硬化性肾小球肾炎患者尿β2-M G浓度最高,尿β2-M G与肾小管/间质损伤的评分高度相关,对于M CD患者,尿β2-M G是最重要的影响因子。

Woo等[19]比较了IgA肾病、糖尿病肾病、终末期肾病患者的尿β2-M G的排泄情况。

结果表明,糖尿病肾病、终末期肾病患者尿β2-M G的排泄量显著高于IgA肾病患者。

作者认为,糖尿病肾病所出现的肾小球超滤过和肾小管损伤可能是尿β2-M G排泄增多的原因。

1.2.2　N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(N-acety1-β-D-glucosaminidase,N AG)　CKD患者在发病过程中常伴有尿酶的增加,尿酶是肾脏受损和病变活动的临床指标,尤其在肾小管损伤时,尿酶可明显增高。

N AG是人体内重要的溶酶体水解酶,主要存在于近曲小管和泌尿道上皮的溶酶体中。

当CK D患者出现肾小管上皮细胞损害时,N AG随细胞破坏而脱落,导致尿中N AG含量明显增加。

因此,尿NAG是反映早期CK D患者肾小管上皮细胞损伤的可靠指标之一[20]。

据报道[21],各种继发性CK D出现早期肾小管损伤时,如各种重金属、某些药物、马兜铃酸等引起的肾小管毒性损害,另外,出血、休克、缺氧、严重烧伤等均可引起尿NAG增加;而一些以肾小管损害为主的先天性CKD,如Fanconi综合征、Lowe 综合征、两侧肾发育不良等,尿N AG均在正常范围;在一些慢性肾小球肾炎、肾病综合征患者中,尿NAG会明显增高,但是,随着病情的缓解,NA G也随着下降,因此,尿NAG可以作为临床动态观察CK D患者病情变化的一项可靠指标;某些继发性CK D,如糖尿病肾病、高血压肾损害、多发性骨髓瘤引起的肾损害,均可见到N AG增高。

朱国文等报道[12],22例有早期肾损害而无临床症状的CK D患者的尿NAG升高,而30例健康对照者尿NAG没有变化,另外,12例有早期肾损害而无临床症状的糖尿病肾病和高血压肾病患者,其尿N AG已分别升高。

解冰等[17]观察353例CKD患者(观察组)和32例健康者(正常对照组)尿NAG排出率的变化情况,75例慢性肾小球肾炎患者24h尿NAG排出率升高,92例肾病综合征患者升高,12例狼疮性肾炎患者升高,而正常对照组24h尿N AG排出率没有变化。

Xu等[22]观察了120例原发性高血压的老年患者(观察组)和38例健康老年人(正常对照组)的尿NA G。

结果表明,有原发性高血压病的老年患者尿NAG明显高于对照组,提示尿NAG与高血压有相关性。

作者认为,尿NAG可以作为高血压继发肾损害早期诊断指标之一。

2　中药对CKD尿蛋白的干预作用各种分子量的病理性尿蛋白是早期CKD患者肾损害的标志物,因此,将尿蛋白作为中药治疗的靶点,就可以延缓CKD 进展。

实践表明,各种具有健脾、补肾、清利、化瘀等功效的中药复方或单味中药可以减少CKD患者的尿蛋白。

2.1　中医对CKD尿蛋白的基本认识　蛋白质是构成人体和维持机体生命活动的基本物质之一,所以,蛋白质属于中医学“精(精微或精气)”的范畴。

尿蛋白是指从尿液中丢失的蛋白质,也就是尿中流失的“精”。

凡与精之封藏或固摄有关的脏器功能减退都与尿蛋白的产生有关。

CK D患者若饮食不节,脾失健运,脾气下陷,统摄失职,精微下注,出现尿蛋白。

CK D患者若肾元亏损,封藏失职,精气不藏,精微外泄,出现尿蛋白。

另外,CK D患者脾虚不能运化水湿,湿聚化热,湿热内生;湿热壅阻中焦,脾失统摄,则脾虚;湿热留滞下焦,肾失封藏,则肾虚;脾、肾皆虚,则精微下注,出现尿蛋白。

CKD患者病程缠绵,病久入络,瘀血内生,肾络不利,精气不循常道而外溢,出现尿蛋白。

因此,我们认为,脾肾失职,内生湿热,瘀血阻络皆可导致尿蛋白的丢失。