DNA损伤反应诱导炎症和衰老通过抑制GATA4自噬
自噬与泛素化蛋白降解途径的分子机制及其功能
自噬与泛素化蛋白降解途径的分子机制及其功能一、本文概述自噬与泛素化蛋白降解途径是细胞内蛋白质降解的两种主要方式，它们在维持细胞稳态、调控细胞生命周期、促进细胞适应环境变化等方面发挥着至关重要的作用。
本文旨在深入探讨这两种降解途径的分子机制及其功能，以期更全面地理解细胞内蛋白质降解的过程及其生物学意义。
我们将对自噬的分子机制进行详细介绍。
自噬是一种通过形成自噬体，将细胞内受损、变性或多余的蛋白质及细胞器运输至溶酶体进行降解的过程。
我们将从自噬体的形成、自噬底物的识别与选择、自噬体与溶酶体的融合以及降解产物的利用等方面，全面阐述自噬的分子机制。
同时，我们还将讨论自噬在细胞自稳、免疫应答、疾病发生发展等方面的生理功能。
我们将对泛素化蛋白降解途径的分子机制进行阐述。
泛素化是一种蛋白质翻译后修饰方式，通过泛素分子与底物蛋白的共价连接，标记底物蛋白以进行降解。
我们将从泛素化过程、泛素化底物的识别与降解、泛素化在细胞周期调控、信号转导等方面的作用等方面，深入探讨泛素化蛋白降解途径的分子机制。
我们还将讨论泛素化蛋白降解途径在细胞生长、分化、凋亡等过程中的生理功能。
我们将对自噬与泛素化蛋白降解途径的交叉点进行探讨，分析它们在蛋白质降解过程中的相互作用与协同作用，以及它们在维持细胞稳态、调控细胞生命周期等方面的共同功能。
通过对这两种降解途径的深入研究，我们有望为理解细胞内蛋白质降解的复杂过程提供新的视角，并为相关疾病的治疗提供新的思路和方法。
二、自噬途径的分子机制自噬是一种细胞内自我消化的过程，通过降解和回收细胞内受损、变性或多余的蛋白质及细胞器，来维持细胞的稳态和生存。
自噬过程涉及多个分子机制的协同作用，主要包括自噬体的形成、自噬体与溶酶体的融合以及底物的降解等步骤。
自噬体的形成是自噬过程的关键步骤。
在饥饿、压力等自噬诱导信号的作用下，细胞内的自噬相关基因（ATG）被激活，启动自噬体的形成。
ATG基因编码的蛋白质参与自噬体膜的形成和延伸，其中，ATG5和ATG12形成的复合物以及ATG8（也称为LC3）的脂化修饰是自噬体形成的关键事件。
线粒体自噬在抑郁症发病机制及治疗中作用的研究进展
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表达减少 。该课题组进一步研究发现，中药五灵散可通过
双相情感障碍患者的外周血中发现 SIRT1、2 和 6 mRNA 水平降
TSPO 介导的线粒体自噬改善习得性无助小鼠的抑郁样行为 。
低[21]。在慢性皮质酮诱导的小鼠中观察到 NAD+合成途径受抑
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与 PINK1/Parkin 途径相比，几种线粒体受体也可以直接
new ideas for the diagnosis and treatment of depression.
Keywords mitophagy; depression; pathogenesis; treatment
抑郁症是一种常见的精神障碍，其临床表现为
体，通过线粒体生物发生将新的蛋白质、脂质添加
粒体自噬可能是对抗应激反应的一部分，而线粒体自噬受损可
噬[27]。二甲双胍还可诱导酸性囊泡和自噬体的形成以增强线粒
能是抑郁症的一种促成因素。
体自噬通量[28]。研究发现，二甲双胍不仅可以减轻多囊卵巢综
1.2 线粒体自噬功能阶段与抑郁症
合征患者的抑郁症状[29]，还可改善糖尿病抑郁症患者的认知功
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轻度应激小鼠星形胶质细胞自噬体的形成来增加受损线粒体的
是一种新型的线粒体特异性抗氧化剂，具有清除 ROS 的能力。
清除，还可以增强原代星形胶质细胞中自噬体与溶酶体的融合
研究发现，脑室内注射 mitoTEMPO 可显著减轻大鼠的抑郁样行
来促进自噬通量的畅通 。此外，由于线粒体自噬所有途径最
为[35]。ROCK 抑制剂是靶向 Rho 激酶并抑制 ROCK 途径的化合
adenovirusE1B19kDainteractingprotein3，BNIP3），Nip3 样蛋白 X
DNA修复与细胞自噬的关联解析
DNA修复与细胞自噬的关联解析细胞是构成生物体的基本单位，而DNA则是细胞的重要组成部分。
然而，由于外界环境、内部自身因素以及细胞代谢过程本身的原因，细胞的DNA会遭受不同程度的损伤。
为了维持细胞的正常功能和遗传信息的稳定传递，细胞通过DNA修复和细胞自噬两个重要的生物过程来保护和维护自身的完整性。
本文将探讨DNA修复与细胞自噬之间的关联以及它们在细胞功能和健康中的重要作用。
DNA修复是一系列复杂的生物化学过程，旨在修复DNA中的各种损伤，包括单链断裂、双链断裂、碱基损伤和交联等。
细胞中存在不同类型的DNA修复途径，比如直接修复、碱基切除修复、错配修复、重组修复等。
这些修复途径相互协作，以确保细胞DNA的完整性。
DNA修复的过程中，细胞会调用一系列的蛋白质来检测损伤、识别损伤和修复受损的DNA。
然而，当DNA损伤超出细胞修复能力时，细胞可能会选择细胞自噬来减少损伤对细胞的进一步影响。
细胞自噬是细胞内部的一种自我分解和自我恢复机制。
通过细胞自噬，细胞可以将自身的细胞器、蛋白质、DNA等有损单位分解并回收，以提供能量和原料来维持细胞功能和解决损伤。
在细胞自噬过程中，细胞通过形成一个特殊的细胞器叫做自噬体，将有损单位包裹起来，然后将其降解分解为氨基酸等小分子物质。
然而，当DNA损伤累积到一定程度时，细胞自噬可能会不完全，导致DNA的进一步破坏和细胞功能的异常。
虽然DNA修复和细胞自噬都是维持细胞健康和生命的重要过程，但它们之间的关联尚未完全阐明。
最近的研究表明，DNA修复和细胞自噬之间存在着复杂的相互作用和调控机制。
一些DNA修复蛋白质被发现可以影响细胞自噬的进行，而一些与细胞自噬相关的信号通路也被发现能够调控DNA修复过程。
这些相互作用和调控机制在研究DNA损伤的修复和细胞自噬过程中起着重要的作用。
一方面，DNA修复过程中的错误修复或者修复能力缺陷可以导致细胞自噬的激活。
例如，DNA修复蛋白Ataxia telangiectasia mutated (ATM)缺陷可以增加DNA双链断裂的积累。
铁死亡和自噬在骨关节炎发病机制中作用的研究进展
铁死亡和自噬在骨关节炎发病机制中作用的研究进展龚梓恒，邱波武汉大学人民医院骨科，武汉430060摘要：骨关节炎（OA）是中老年人常见的一种退行性关节疾病。
目前，临床尚无有效方法来阻止、减缓或逆转OA进程，晚期通常采取人工关节置换治疗。
铁死亡是一种独特的细胞死亡方式，其特征是铁依赖性脂质过氧化物过度累积。
自噬是一种广泛存在于真核细胞、进化上保守的溶酶体依赖的分解代谢过程，负责将受损的细胞器、错误折叠的蛋白及其他大分子物质等运送至溶酶体降解和再利用。
近年来，越来越多研究证实OA的发生、发展与铁死亡和自噬密切相关。
抑制铁死亡或激活自噬在OA的治疗中显示出巨大的潜力，相信随着进一步研究，最终将被广泛用于临床，从而为OA带来新的治疗策略。
关键词：骨关节炎；铁死亡；自噬doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.28.026中图分类号：R684.3 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）28-0103-04骨关节炎（OA）是中老年人常见的一种退行性关节疾病，典型临床表现为关节疼痛、肿胀和活动受限等，主要病理改变为关节软骨退行性病变、软骨下骨异常重塑和骨赘形成等。
作为软骨的唯一细胞成分，软骨细胞衰老和死亡是导致OA发生、发展的重要原因［1］。
目前，临床尚无有效方法来阻止、减缓或逆转OA进程，晚期通常采取人工关节置换治疗。
因此，迫切需要探索新的治疗方法来改善OA症状和延缓疾病进展。
铁死亡是一种独特的细胞死亡方式，其特征是铁依赖性脂质过氧化物过度累积［2］。
铁死亡与诸多生物过程密切相关，如铁代谢、多不饱和脂肪酸代谢以及具有抗氧化活性化合物的生物合成等［3］。
近年来，越来越多研究证实，铁死亡与OA 的发生、发展密切相关。
自噬是一种广泛存在于真核细胞、进化上保守的溶酶体依赖的分解代谢过程，负责将受损的细胞器、错误折叠的蛋白及其他大分子物质等运送至溶酶体降解和再利用［4］。
自噬对细胞的自我更新和内环境稳态的维持具有至关重要的作用。
自噬在肝细胞癌治疗中的研究进展
自噬在肝细胞癌治疗中的研究进展１㊀２１０００２㊀东部战区总医院秦淮医疗区全军肝病中心２㊀通讯作者，Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｌｅｅｐ２００２＠１６３．ｃｏｍ５７１１００㊀海南海口㊀海南现代妇女儿童医院检验科王华强，李㊀平１，２㊀㊀ʌ摘㊀要ɔ㊀自噬是细胞在自噬相关基因的调控下利用溶酶体降解自身受损的细胞器和大分子物质的过程㊂自噬对肝细胞癌的发生㊁发展具有双重作用，既能通过维持肝脏稳态清除癌细胞，又能促进肿瘤微环境中癌细胞增殖㊂目前研究发现针对肝细胞癌治疗的传统化疗药物㊁分子靶向药物㊁ＲＮＡ干扰和天然药物等均与自噬关系密切㊂大部分情况下抑制自噬可增强药物抗肝癌的活性，也有药物可直接激活自噬依赖性性癌细胞死亡㊂本文结合近年国内外研究现状，就自噬与肝细胞癌发生发展的关系和自噬调控肝细胞癌治疗的作用作一综述，以期为肝细胞癌的治疗提供新思路㊂㊀㊀ʌ关键词ɔ㊀肝细胞癌；㊀自噬；㊀机制；㊀治疗中图分类号：Ｒ７３５ ７㊀㊀文献标识码：Ａ㊀㊀文章编号：１００９⁃０４６０（２０２１）０１⁃００８９⁃０５Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ㊀㊀ＷＡＮＧＨｕａｑｉａｎｇ，ＬＩＰｉｎｇ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＬａｂｏｒａｔｏｒｙ，ＨａｉｎａｎＭｏｄｅｒｎＷｏｍｅｎａｎｄＣｈｉｌｄｒｅｎＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｈａｉｋｏｕ５７１１００，ＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＬＩＰｉｎｇ，Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｌｅｅｐ２００２＠１６３．ｃｏｍ㊀㊀ʌＡｂｓｔｒａｃｔɔ㊀Ａｕｔｏｐｈａｇｙｉｓａｐｒｏｃｅｓｓｉｎｗｈｉｃｈｃｅｌｌｓｕｓｅｌｙｓｏｓｏｍｅｓｔｏｄｅｇｒａｄｅｔｈｅｉｒｄａｍａｇｅｄｏｒｇａｎｅｌｌｅｓａｎｄｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓｕｎｄｅｒｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙ⁃ｒｅｌａｔｅｄｇｅｎｅｓ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙｈａｓａｄｕａｌｅｆｆｅｃｔｏｎｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｉｔｃａｎｎｏｔｏｎｌｙｍａｉｎｔａｉｎｔｈｅｓｔｅａｄｙｓｔａｔｅｏｆｔｈｅｌｉｖｅｒｂｙｅｌｉｍｉｎａｔｅｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ，ｂｕｔａｌｓｏｐｒｏｍｏｔｅｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｆｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｉｎｔｈｅｔｕｍｏｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ．Ｔｈｅｃｕｒｒｅｎｔｒｅｓｅａｒｃｈｆｏｕｎｄｔｈａｔｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｄｒｕｇｓ，ｍｏｌｅｃｕｌａｒｔａｒｇｅｔｅｄｄｒｕｇｓ，ＲＮＡｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅａｎｄｎａｔｕｒａｌｄｒｕｇｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａａｒｅｃｌｏｓｅｌｙｒｅｌａｔｅｄｔｏａｕｔｏｐｈａｇｙ．Ｉｎｍｏｓｔｃａｓｅｓ，ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｃａｎｅｎｈａｎｃｅｔｈｅａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｄｒｕｇｓａｇａｉｎｓｔｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒ，ａｎｄｓｏｍｅｄｒｕｇｓｃａｎｄｉｒｅｃｔｌｙａｃｔｉｖａｔｉｎｇａｕｔｏｐｈａｇｙ⁃ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｄｅａｔｈ．Ｉｎｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅ，ｗｅｗｉｌｌｒｅｖｉｅｗｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ，ａｎｄｔｈｅｒｏｌｅｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｉｎｏｒｄｅｒｔｏｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗｉｄｅａｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ．㊀㊀ʌＫｅｙＷｏｒｄｓɔ㊀Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ；㊀Ａｕｔｏｐｈａｇｙ；㊀Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ；㊀Ｔｈｅｒａｐｙ㊀㊀在全球范围内，肝癌是导致癌症相关死亡的第四大常见原因，在发病率方面排第６位㊂肝癌以肝细胞肝癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＨＣＣ）为主，尽管近年ＨＣＣ的内科治疗和外科手术方面取得了很多突破，但５年生存率仅为１８％，仅次于胰腺癌的第二大致死性肿瘤［１］㊂近年来大量研究表明，自噬可以对ＨＣＣ产生促进或抑制的双向调节，调控自噬可影响ＨＣＣ的治疗㊂本文总结了自噬与ＨＣＣ发生发展的关系以及近年自噬调控ＨＣＣ治疗的相关研究，通过全面了解自噬在ＨＣＣ中的作用，以期为ＨＣＣ的治疗提供新思路㊂１㊀自噬对ＨＣＣ发生发展的双向影响１ １㊀自噬与肿瘤发生相关㊀自噬又称Ⅱ型细胞死亡，是细胞在自噬相关基因的调控下将自身受损的细胞器和大分子物质运输到溶酶体进行消化降解的过程［２］㊂自噬在肿瘤发生发展中所扮演的角色具有促进和抑制双面作用㊂在正常情况下，细胞自噬是一种抵抗癌变的途径，自噬可以控制炎症反应㊁清除损伤坏死的细胞器㊁降低细胞内压力㊁稳定细胞基因组㊁阻止癌细胞恶变，并可以通过介导细胞凋亡和免疫反应清除癌变细胞㊂另一方面，细胞一旦发生癌变，自噬反而会扮演促进肿瘤的角色，自噬可维持肿瘤细胞稳定，为肿瘤细胞提供营养物质及能量，增强肿瘤细胞放化疗抗性等［３］㊂这种双重作用说明了自噬在肿瘤发生发展中的复杂性，深入了解自噬的调控作用，对于探索肿瘤发生机制并开拓新的治疗途径具有重要意义㊂１ ２㊀细胞自噬抑制ＨＣＣ㊀细胞自噬有利于维持肝脏的代谢稳态，一旦自噬缺陷可导致肝脏肿瘤发生㊂自噬相关基因（ａｕｔｏｐｈａｇｙ⁃ｒｅｌａｔｅｄｇｅｎｅ，ＡＴＧ）参与自噬的调控，其中ＡＴＧ５和ＡＴＧ７在肝脏高表达，Ａｔｇ５－／－和Ａｔｇ７－／－基因敲除的小鼠会发生肝脏肿瘤，通过对Ａｔｇ５ｆｌｏｘ／ｆｌｏｘ杂合小鼠的肝脏肿瘤分析发现，肿瘤源自于那些Ａｔｇ５自噬基因缺失的肝细胞［４］㊂Ｂｅ⁃ｃｌｉｎ１基因是酵母ＡＴＧ６的同系物，是哺乳动物参与自噬的特异性基因，在ＨＣＣ组织中Ｂｅｃｌｉｎ１的表达显著低于癌旁组织，且Ｂｅｃｌｉｎ１的表达与ＨＣＣ病理分级呈负相关［５］㊂自噬抑制ＨＣＣ还表现为增强自噬可直接诱导肿瘤细胞自噬性死亡㊂Ｙｕ等［６］合成了一种化合物，可通过抑制ＡＫＴ信号而激活自噬，在体外实验中表现为ＨｅｐＧ２㊁Ｈｅｐ３Ｂ㊁Ｈｕｈ⁃７和ＳＭＭＣ⁃７７２１４种肝癌细胞的增殖均被显著抑制；而在动物实验中，随着自噬的增强，裸鼠肝脏肿瘤的体积和重量均出现明显下降㊂１ ３㊀细胞自噬促进ＨＣＣ㊀自噬是细胞的一种应激反应和生存机制，其可能更有助于ＨＣＣ细胞能适应外界的一系列应激压力，从而增强ＨＣＣ细胞的增殖㊁转移能力和对治疗的抵抗㊂自噬和ＨＣＣ发生相关，研究发现二乙基亚硝胺可诱导小鼠发生ＨＣＣ，但在自噬受损小鼠中却无法发生ＨＣＣ，只能诱导出良性肿瘤［７］㊂自噬还在ＨＣＣ的发展中扮演重要角色㊂在肝癌病程的进展中，自噬体的重要标志分子ＬＣ３⁃Ⅱ的表达水平不断增加，而同时高表达ＬＣ３⁃Ⅱ和自噬起始分子ＵＬＫ１的患者具有较差的５年生存率和无进展生存率［８］㊂对于自噬的促癌作用，有研究认为自噬调节是肝癌发生的一个非常早期的事件，并且仅针对最具侵袭性的肝细胞亚群具有特异性㊂他们使用自噬诱导剂胺碘酮可显著促进肝脏癌前病变细胞的增殖能力，而使用自噬抑制剂氯喹可显著抑制肝脏癌前病变细胞的生长［９］㊂关于自噬促进肿瘤转移的分子机制，有研究认为可能和自噬激活Ｗｎｔ／β⁃ｃａｔｅｎｉｎ信号通路，从而上调ＨＣＣ细胞中的致癌基因单羧酸转运蛋白１（ＭＣＴ１）的表达有关［１０］㊂２㊀自噬与ＨＣＣ治疗２ １㊀常规化疗药物㊀化疗是ＨＣＣ系统治疗方案之一，通过直接杀伤和诱导凋亡等途径抑制肿瘤细胞的增殖和转移，但ＨＣＣ经过多次化疗后，治疗效果往往会出现下降，而这一现象和化疗药物上调肿瘤细胞的自噬有关㊂Ｄｕ等［１１］发现奥沙利铂在抑制ＨＣＣ细胞增殖的同时也上调了ＨＣＣ细胞的自噬，当联合使用ＡＴＧ７ｓｉＲＮＡ干扰或氯喹预处理抑制ＨＣＣ自噬后，奥沙利铂诱导的ＨＣＣ细胞凋亡活性可分别上升２３％和９％，而单独使用ＡＴＧ７ｓｉＲＮＡ干扰或氯喹预处理却不能诱导ＨＣＣ的凋亡㊂Ｇｕｏ等［１２］的研究发现，顺铂和５⁃氟尿嘧啶（５⁃ＦＵ）在ＳＭＭＣ⁃７７２１㊁Ｈｅｐ３Ｂ和ＨｅｐＧ２３种不同ＨＣＣ细胞系中均可增加自噬小体的形成，使用３⁃甲基腺嘌呤（３⁃ＭＡ）或ｓｉＲＮＡ抑制自噬后可明显增强顺铂和５⁃ＦＵ的化疗效果；在动物实验中，联合自噬抑制剂组较单用顺铂组的裸鼠肝脏肿瘤平均重量减少了２８ ５７％，体积减小３３ ４％㊂Ｔｏｎｇ等［１３］研究发现培美曲塞耐药也与自噬有关，抑制自噬相关ＭＥＫ／ＥＲＫ信号通路可增强培美曲塞对ＨＣＣ细胞的化学毒性㊂有研究发现，在自噬诱导ＨＣＣ对表柔比星产生化学耐药性的过程中，热休克转录因子１（ＨＳＦ１）通过上调ＡＴＧ４Ｂ活性促进ＨＣＣ自噬，加入ＲＮＡｉ干扰ＨＳＦ１后可抑制ＨＣＣ细胞自噬，增强表柔比星的化疗效果［１４］㊂这些研究均表明自噬可诱导ＨＣＣ细胞对化疗药物产生抗性，干扰自噬是增强ＨＣＣ化疗敏感性的潜在方法㊂２ ２㊀靶向小分子㊀目前大部分研究认为，靶向药物在治疗过程中可诱导ＨＣＣ自噬从而导致耐药，抑制自噬活性可增强靶向药物抗ＨＣＣ的作用㊂索拉非尼是首个经美国食品药品管理局（ＦＤＡ）批准用于治疗ＨＣＣ的酪氨酸激酶抑制剂（ＴＫＩ）㊂关于索拉非尼诱导自噬耐药的机制已有一系列研究，通过调控相应通路抑制自噬活性可增强索拉非尼的靶向效果㊂Ｌｉｕ等［１５］认为索拉非尼耐药和细胞内质网应激引起的自噬有关，通过ｓｉＲＮＡ干扰凋亡抑制蛋白ｃＦＬＩＰ后可降低内质网应激，减少ＨＣＣ细胞自噬，逆转索拉非尼的耐药性㊂Ｌｕ等［１６］研究发现，肝癌组织中细胞表面分子ＣＤ２４的高表达和索拉非尼耐药密切相关，他们利用ｓｈＲＮＡ干扰ＣＤ２４表达后，可激活ｍＴＯＲ／ＡＫＴ信号通路而抑制ＨＣＣ自噬，提高索拉非尼的敏感性㊂Ｔｕｒｃｉｏｓ等［１７］合成了２，５⁃二氯⁃Ｎ⁃（２⁃甲基⁃４⁃硝基苯基）苯磺酰胺（别名ＦＨ５３５），利用ＦＨ５３５及其衍生物（ＦＨ５３５⁃Ｎ）均可抑制Ｗｎｔ／β⁃ｃａｔｅｎｉｎ信号通路，降低ＨＣＣ细胞自噬，进而增强索拉非尼对ＨＣＣ细胞的靶向抑制作用㊂除了使用ＲＮＡ干扰和合成化合物阻滞自噬外，国内学者发现［１８］中药单体２０（Ｓ）⁃人参皂苷（Ｒｇ３）也可调控自噬增加靶向药物的作用，他们发现索拉非尼联合Ｒｇ３后ＬＣ３⁃Ⅱ水平明显上调，而不同浓度（０ ５μｇ／ｍｌ㊁１μｇ／ｍｌ和２μｇ／ｍｌ）索拉非尼联合Ｒｇ３对Ｈｅｐ３Ｂ细胞抑制作用均表现为协同增强作用，他们认为Ｒｇ３可增加索拉非尼的敏感性，其机制可能是通过抑制ＨＣＣ细胞自噬活性来实现的㊂也有一些研究与这些报道相反，他们认为增强自噬可诱导ＨＣＣ细胞发生自噬依赖性细胞死亡，增强靶向药物的效果㊂ＡＺＤ４５４７是一种成纤维细胞生长因子受体（ＦＧＦＲ）抑制剂，在索拉非尼耐药ＨＣＣ细胞中，ＡＺＤ４５４７联合索拉非尼可增加ＬＣ３㊁Ｂｅｃｌｉｎ１蛋白水平，降低ｐ６２蛋白水平，通过增强自噬水平促进耐药ＨＣＣ发生自噬依赖性细胞死亡［１９］㊂瑞戈非尼是继索拉非尼后另一个多靶点ＴＫＩ药物，除了直接诱导ＨＣＣ细胞凋亡外，还可以通过抑制ｍＴＯＲ／ＡＫＴ信号，促使ＨＣＣ细胞发生自噬依赖性细胞死亡［２０］㊂增强自噬促进ＨＣＣ细胞死亡这一现象可能是由于这些研究中的自噬活性更强，将肿瘤细胞保护性自噬转变为诱导细胞死亡的途径㊂２ ３㊀非编码ＲＮＡ㊀非编码ＲＮＡ（ｎｃＲＮＡ）与自噬关系密切，其中微小ＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）和长链非编码ＲＮＡ（ｌｎｃＲＮＡ）在ＨＣＣ中经常失调，近年引起了较多的关注和研究㊂大部分报道认为ｍｉＲＮＡ通过抑制自噬具有抗肿瘤活性㊂Ｆｕ等［２１］研究发现，ｍｉＲ⁃３０ａ靶向自噬相关蛋白Ｂｅｃｌｉｎ１和ＡＴＧ５ｍＲＮＡ的３ ⁃ＵＴＲ抑制其翻译，通过下调自噬抑制ＨＣＣ细胞的生长和转移；他们还通过对５２例ＨＣＣ患者的研究发现，ｍｉＲ⁃３０ａ在肿瘤组织中显著低表达，并且与微血管转移㊁肿瘤复发呈负相关，ｍｉＲ⁃３０ａ低表达患者具有更差的生存期㊂Ｏｕ等［２２］发现ｍｉＲ⁃４９０⁃３ｐ在ＨＣＣ组织中低表达，其过表达可靶向ＡＴＧ７下调癌细胞自噬，从而抑制ＨＣＣ细胞增殖㊁延迟细胞周期并促进细胞凋亡㊂Ｊｉｎ等［２３］发现阿霉素诱导的ＨＣＣ细胞自噬降低了ｍｉＲ⁃２６水平，而ｍｉＲ⁃２６通过靶向自噬蛋白ＵＬＫ１下调自噬，可抑制ＨＣＣ细胞增殖并促进凋亡；动物实验表明，ｍｉＲ⁃２６或阿霉素均可降低裸鼠移植肝脏肿瘤的体积和重量，当ｍｉＲ⁃２６与阿霉素联合使用时，ｍｉＲ⁃２６可进一步增强ＨＣＣ对阿霉素的治疗敏感性㊂Ｒｅｎ等［２４］研究发现跨膜蛋白１６６（ＥＶＡ１Ａ）通过上调自噬促进ＨＣＣ对奥沙利铂耐药，而ｍｉＲ⁃１２５ｂ可与ＥＶＡ１ＡｍＲＮＡ的３ ⁃ＵＴＲ结合，通过下调ＥＶＡ１Ａ的翻译抑制自噬活性，提高了ＨＣＣ对奥沙利铂的敏感性㊂也有一些研究有不同结论，他们认为ｍｉＲＮＡ抑制自噬后反而起促癌作用㊂Ｙａｎｇ等［２５］研究发现，ｍｉＲ⁃１８１ａ可以通过靶向ＡＴＧ５抑制ＨＣＣ的自噬，导致ＨＣＣ细胞凋亡减少，当使用ｍｉＲ⁃１８１ａ⁃ｓｐｏｎｇｅ干扰后，ＨＣＣ肿瘤的体积和重量明显下降㊂Ｚｈｕａｎｇ等［２６］研究也发现，甘氨酸脱羧酶（ＧＬＤＣ）是ｍｉＲ⁃３０ｄ⁃５ｐ的靶标，ｍｉＲ⁃３０ｄ⁃５ｐ可下调ＧＬＤＣ活性，减少细胞自噬反而促进ＨＣＣ的增殖，干扰ｍｉＲ⁃３０ｄ⁃５ｐ可抑制ＨＣＣ进的展㊂ＬｎｃＲＮＡ激活自噬后在ＨＣＣ中同样具有双向调节作用，但大部分研究认为ｌＬｎｃＲＮＡ会增强自噬促进ＨＣＣ发展㊂ＬｎｃＲＮＡＨＵＬＣ是第一个在肝癌中鉴定的ｌｎｃＲＮＡ，在肝癌组织中高表达㊂研究表明ｌｎｃＲＮＡＨＵＬＣ可通过下调ｍｉＲ１５ａ来增加自噬相关基因ｐ６２㊁ＬＣ３和Ｂｅｃｌｉｎｅ⁃１的表达，激活自噬促进肝癌细胞增殖［２７］㊂ＬｎｃＲＮＡＨＯＴＡＩＲ是第一个被发现具有反式作用的ｌｎｃＲＮＡ，在多种肿瘤中表达上调且与不良预后相关㊂在肝癌中，ｌｎｃＲＮＡＨＯＴＡＩＲ可通过增加ＡＴＧ３和ＡＴＧ７表达来激活自噬，进而促进ＨＣＣ细胞增殖［２８］㊂另有一些ｌｎｃＲＮＡ，如ＰＶＴ１㊁ＨＡＧＬＲＯＳ等均可通过靶向ｍｉＲＮＡ而促进自噬，参与ＨＣＣ细胞增殖［２９⁃３０］㊂也有一些研究认为ｌｎｃＲＮＡ虽然增强自噬活性，但可诱导ＨＣＣ细胞发生自噬依赖性细胞死亡㊂Ｃｈｅｎ等［３１］研究发现ｌｎｃＲＮＡＰＴＥＮＰ１调控抑癌基因ＰＴＥＮ，过表达的ＰＴＥＮＰ１可与ｍｉＲＮＡ１７㊁ｍｉＲＮＡ１９ｂ和ｍｉＲＮＡ２０Ａ相互作用，抑制ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ致癌信号途径，引发ＨＣＣ细胞发生自噬依赖性细胞死亡㊂Ｃｕｉ等［３２］报道ｌｎｃＲＮＡＨ１９在不同肿瘤中可通过不同的途径发挥致癌或抑癌的生物学功能，在肝癌中可激活ＨＣＣ细胞中的ＰＩ３Ｋ⁃Ａｋｔ⁃ｍＴＯＲ途径，增加自噬，诱导缺氧／复氧损伤，促使肝癌细胞死亡㊂２ ４㊀天然药物㊀已发现多种天然药物可调节自噬，大部分天然药物抗ＨＣＣ的机制是直接诱导ＨＣＣ细胞发生自噬依赖性死亡㊂黄当归醇（ｘａｎｔｈｏａｎｇｅｌｏｌ，ＸＧＡ）来自中药当归，可通过诱导自噬发挥抗ＨＣＣ转移的作用，该自噬是由ＡＭＰＫ／ｍＴＯＲ信号通路的激活介导，因此使用３⁃ＭＡ抑制自噬后反而拮抗ＸＡＧ的抗肿瘤作用［３３］㊂槐耳颗粒是证据等级较高的可用于肝癌辅助治疗的药物，槐耳的抗肿瘤机制可能与抑制Ａｋｔ／ｍＴＯＲ通路诱导自噬有关，自噬抑制剂３⁃ＭＡ可减少槐耳处理组的自噬，降低槐耳抗肿瘤活性［３４］㊂石蒜碱（Ｌｙ⁃ｃｏｒｉｎｅ，ＬＣＣ）是一种多功能的生物活性化合物，其诱导ＨＣＣ细胞自噬性死亡和舌癌耐药相关基因（ＴＣＲＰ１）表达下调有关，而ＴＣＲＰ１可以降低Ａｋｔ的磷酸化水平并抑制Ａｋｔ／ｍＴＯＲ通路，因此ＬＣＣ可能是通过抑制ＴＣＲＰ１／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ信号通路促进肝癌细胞自噬性死亡［３５］㊂另有研究报道小檗碱㊁大蒜素㊁苦参碱㊁甘草次酸㊁蜜环菌素㊁甘草甜素㊁β⁃桧木醇㊁没食子鞣质这些天然植物来源的药物，均可通过诱导肿瘤细胞自噬性死亡而具有抗ＨＣＣ作用［３６⁃３７］㊂也有一些研究认为部分天然药物的抗ＨＣＣ作用是通过抑制自噬活性而产生的㊂一种新型姜黄素衍生物ＷＺ３５在胃癌细胞中表现出潜在的抗肿瘤活性，ＷＺ３５同样具有抗ＨＣＣ活性，其作用机制是通过下调ＹＡＰ介导的自噬活性来抑制肝癌细胞的生长［３８］㊂另一方面，在抑制自噬后，部分天然药物的抗ＨＣＣ作用进一步增强㊂来自蟾蜍毒液的蟾蜍灵可抑制ＨＣＣ的增殖并促进凋亡，使用自噬抑制剂３⁃ＭＡ或氯喹后，可进一步增强蟾蜍灵的抗ＨＣＣ作用［３９］㊂棉酚是一种黄色多酚羟基双萘醛类化合物，主要通过激活细胞凋亡表现出抗ＨＣＣ的活性㊂由于棉酚诱导的自噬可以保护ＨＣＣ细胞免受内质网应激相关凋亡的影响，因此棉酚和自噬抑制剂的联用可显著增强抗ＨＣＣ作用［４０］㊂近年报道芹菜素㊁甘草查尔酮Ａ和１８β⁃甘草次酸等天然药物都具有抗ＨＣＣ作用，但同时因诱导自噬而产生耐药，联合使用自噬抑制剂后，可明显提高抗ＨＣＣ治疗效果［４１⁃４３］㊂２ ５㊀其他治疗㊀其他抗ＨＣＣ的治疗研究也主要集中于两个方面：抑制自噬增强抗肿瘤活性，或者直接增强自噬诱导ＨＣＣ细胞死亡㊂Ｌｉｕ等［４４］报道，全长肿瘤抑素的活性片段Ｔ７肽在抗肿瘤过程中可通过抑制Ａｋｔ／ｍＴＯＲ信号通路诱导自噬激活，联合自噬抑制剂３⁃ＭＡ可显著增强Ｔ７肽的抗ＨＣＣ作用㊂Ｘｕ等［４５］研究发现，ＨＣＣ经射频消融治疗后容易出现复发，这与残留癌细胞通过ＨＩＦ⁃１α／ＢＮＩＰ３途径激活自噬有关，他们针对ＢＮＩＰ３设计靶向抑制剂来下调自噬后，可有效阻止残留ＨＣＣ细胞的生长和转移㊂也有一些研究发现增强自噬可发生自噬相关细胞死亡，Ｌｉ等［４６］报道ＩＬ⁃３７除了抗炎细胞因子外，还具有抗ＨＣＣ作用，其通过抑制ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ信号通路上调细胞自噬活性，诱导ＨＣＣ发生自噬依赖性细胞死亡㊂Ｈｕａｎｇ等［４７］报道阿司匹林也具有抗肿瘤作用，可通过激活ＪＮＫ㊁ＡＭＰＫ和ＧＳＫ⁃３等信号通路上调ＵＬＫ１㊁Ｂｅｃｌｉｎ⁃１等自噬相关蛋白活性，诱导ＨＣＣ细胞发生自噬相关死亡㊂３㊀小结与展望传统观念认为自噬给肿瘤细胞提供营养物质及能量，自噬是促癌因素，抑制自噬可增强药物抗肿瘤的活性㊂然而越来越多研究表明，自噬也可诱导肿瘤细胞发生自噬依赖性细胞死亡㊂自噬在ＨＣＣ中具有双重作用，既能通过维持细胞稳态清除癌细胞，又能促进肿瘤微环境中癌细胞的存活㊂随着对自噬的认识不断深入，针对ＨＣＣ治疗的传统化疗药物㊁分子靶向药物㊁ＲＮＡ干扰和天然药物等均发现与自噬关系密切㊂了解ＨＣＣ不同阶段自噬作用的具体分子机制仍然是一个挑战，这种深入研究将更有助于抗ＨＣＣ的治疗㊂参考文献［１］㊀ＶｉｌｌａｎｕｅｖａＡ．ＨｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒＣａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２０１９，３８０（１５）：１４５０－１４６２．［２］㊀ＬｅｖｉｎｅＢ，ＫｒｏｅｍｅｒＧ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｇｅｎｅｓ：Ａｄｉｓｅａｓｅｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２０１９，１７６（１⁃２）：１１－４２．［３］㊀陈品珍，杨丁丁，陈兴宇，等．自噬基因Ｂｅｃｌｉｎ１对乳腺癌作用的研究进展［Ｊ］．临床肿瘤学杂志，２０１９，２４（１）：８７－９１．［４］㊀ＹａｎｇＨ，ＮｉＨＭ，ＤｉｎｇＷＸ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇｐｌａｙｅｒｓｉｎａｕｔｏｐｈａｇｙｄｅｆｉ⁃ｃｉｅｎｃｙ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙａｎｄｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＧｅｎｅＥｘｐｒ，２０１９，１９（３）：２２９－２３４．［５］㊀ＳｕｎＨ，ＹｕＪ，ＷｅｎＺ，ｅｔａｌ．ＤｅｃｒｅａｓｅｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＢｅｃｌｉｎ⁃１ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＪＢＵＯＮ，２０１９，２４（２）：６３４－６４１．［６］㊀ＹｕＭ，ＺｅｎｇＭ，ＰａｎＺ，ｅｔａｌ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆｎｏｖｅｌａｋｔ１ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｉｎｄｕｃｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄｄｅａｔｈｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＥｕｒＪＭｅｄＣｈｅｍ，２０２０，１８９：１１２０７６．［７］㊀ＴｉａｎＹ，ＫｕｏＣＦ，ＳｉｒＤ，ｅｔａｌ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｈｉｂｉｔｓｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓａｎｄｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｓｔｏｅｘｅｒｔｉｔｓｄｕａｌｅｆｆｅｃｔｏｎｈｅｐａｔｏｃａｒｃｉｎｏ⁃ｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｆｆｅｒ，２０１５，２２（６）：１０２５－１０３４．［８］㊀ＷｕＤＨ，ＷａｎｇＴＴ，ＲｕａｎＤＹ，ｅｔａｌ．ＣｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｏｆＵＬＫ１ａｎｄＬＣ３Ｂｉｍｐｒｏｖｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＢｉｏｍｅｄＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，２０１８，９７：１９５－２０２．［９］㊀ＫｏｗａｌｉｋＭＡ，ＰｅｒｒａＡ，Ｌｅｄｄａ⁃ＣｏｌｕｍｂａｎｏＧＭ，ｅｔａｌ．Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｐｒｏｍｏｔｅｓｔｈｅｇｒｏｗｔｈｏｆｅａｒｌｙｐｒｅｎｅｏｐｌａｓｔｉｃｒａｔｌｉｖｅｒｎｏｄｕｌｅｓ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１６，７（５）：５７８８－５７９９．［１０］㊀ＦａｎＱ，ＹａｎｇＬ，ＺｈａｎｇＸ，ｅｔａｌ．ＡｕｔｏｐｈａｇｙｐｒｏｍｏｔｅｓｍｅｔａｓｔａｓｉｓａｎｄｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓｂｙｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＭＣＴ１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄＷｎｔ／β⁃ｃａｔｅ⁃ｎｉｎｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＪＥｘｐＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２０１８，３７（１）：９．［１１］㊀ＤｕＨ，ＹａｎｇＷ，ＣｈｅｎＬ，ｅｔａｌ．Ｒｏｌｅｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＯｎｃｏｌＲｅｐ，２０１２，２７（１）：１４３－１５０．［１２］㊀ＧｕｏＸＬ，ＬｉＤ，ＨｕＦ，ｅｔａｌ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇａｕｔｏｐｈａｇｙｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ⁃ｉｎｄｕｃｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｉｎｈｅｐａｔｏｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ，２０１２，３２０（２）：１７１－１７９．［１３］㊀ＴｏｎｇＹ，ＨｕａｎｇＨ，ＰａｎＨ．ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＭＥＫ／ＥＲＫａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｔｔｅｎｕａｔｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ⁃ｉｎｄｕｃｅｄａｃｔｉｖｉｔｙａｇａｉｎｓｔＨｅｐＧ２ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏ⁃ｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎ，２０１５，４５６（１）：８６－９１．［１４］㊀ＺｈａｎｇＮ，ＷｕＹ，ＬｙｕＸ，ｅｔａｌ．ＨＳＦ１ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｓＡＴＧ４Ｂｅｘ⁃ｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｅｎｈａｎｃｅｓｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ，２０１７，４０９：８１－９０．［１５］㊀ＬｉｕＤ，ＦａｎＹ，ＬｉＪ，ｅｔａｌ．ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｃＦＬＩＰｏｖｅｒｃｏｍｅｓａｃ⁃ｑｕｉｒｅｄｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｓｏｒａｆｅｎｉｂｖｉａｒｅｄｕｃｉｎｇＥＲｓｔｒｅｓｓ⁃ｒｅｌａｔｅｄａｕｔｏ⁃ｐｈａｇｙｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＯｎｃｏｌＲｅｐ，２０１８，４０（４）：２２０６－２２１４．［１６］㊀ＬｕＳ，ＹａｏＹ，ＸｕＧ，ｅｔａｌ．ＣＤ２４ｒｅｇｕｌａｔｅｓｓｏｒａｆｅｎｉｂｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｖｉａａｃｔｉｖａｔｉｎｇａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓ，２０１８，９（６）：６４６．［１７］㊀ＴｕｒｃｉｏｓＬ，ＣｈａｃｏｎＥ，ＧａｒｃｉａＣ，ｅｔａｌ．ＡｕｔｏｐｈａｇｉｃｆｌｕｘｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｂｙＷｎｔ／β⁃ｃａｔｅｎｉｎｐａｔｈｗａｙｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ／ＯＬ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１９［２０２０⁃０７⁃２０］．ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｍｅｄ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／３０７９４６１３／．［１８］㊀郑㊀侠，华海清，杨爱珍，等．２０（Ｓ）⁃人参皂苷Ｒｇ３对肝癌细胞自噬介导的索拉非尼敏感性的影响［Ｊ］．临床肿瘤学杂志，２０１６，２１（４）：２９７－３０３．［１９］㊀冯㊀云，亢君君，方宗平，等．ＡＺＤ４５４７促进自噬并促进索拉非尼耐药肝癌细胞的死亡［Ｊ］．细胞与分子免疫学杂志，２０１９，３５（４）：３３９－３４３．［２０］㊀ＨａｎＲ，ＬｉＳ．Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂｄｅｌａｙｓｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｂｙｉｎｄｕｃｉｎｇａｕｔｏｐｈａｇｙ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，２０１８，７３（４）：２１８－２２２．［２１］㊀ＦｕＸＴ，ＳｈｉＹＨ，ＺｈｏｕＪ，ｅｔａｌ．ＭｉｃｒｏＲＮＡ⁃３０ａｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓａｕｔｏ⁃ｐｈａｇｙ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄａｎｏｉｋｉｓｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ，２０１８，４１２：１０８－１１７．［２２］㊀ＯｕＹ，ＨｅＪ，ＬｉｕＹ．ＭｉＲ⁃４９０⁃３ｐｉｎｈｉｂｉｔｓａｕｔｏｐｈａｇｙｖｉａｔａｒｇｅｔｉｎｇＡＴＧ７ｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＩＵＢＭＢＬｉｆｅ，２０１８，７０（６）：４６８－４７８．［２３］㊀ＪｉｎＦ，ＷａｎｇＹ，ＬｉＭ，ｅｔａｌ．ＭｉＲ⁃２６ｅｎｈａｎｃｅｓｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙａｎｄｐｒｏｍｏｔｅｓａｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓｔｈｒｏｕｇｈｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇａｕｔｏｐｈａｇｙ［Ｊ／ＯＬ］．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓ，２０１７［２０２０－０７－１６］ ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｍｅｄ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／３０７９４６１３／．［２４］㊀ＲｅｎＷＷ，ＬｉＤＤ，ＣｈｅｎＸ，ｅｔａｌ．ＭｉｃｒｏＲＮＡ⁃１２５ｂｒｅｖｅｒｓｅｓｏｘ⁃ａｌｉｐｌａｔｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｂｙｎｅｇａｔｉｖｅｌｙｒｅｇ⁃ｕｌａｔｉｎｇＥＶＡ１Ａｍｅｄｉａｔｅｄａｕｔｏｐｈａｇｙ［Ｊ］．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓ，２０１８，９（５）：５４７．［２５］㊀ＹａｎｇＪ，ＨｅＹ，ＺｈａｉＮ，ｅｔａｌ．ＭｉｃｒｏＲＮＡ⁃１８１ａｉｎｈｉｂｉｔｓａｕｔｏｐｈａｇｙｂｙｔａｒｇｅｔｉｎｇＡｔｇ５ｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＢｉｏｓｃｉ（ＬａｎｄｍａｒｋＥｄ），２０１８，２３：３８８－３９６．［２６］㊀ＺｈｕａｎｇＨ，ＷｕＦ，ＷｅｉＷ，ｅｔａｌ．ＧｌｙｃｉｎｅｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅｉｎｄｕｃｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄｉｓｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｅｄｂｙｍｉＲＮＡ⁃３０ｄ⁃５ｐｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌ⁃ｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓ，２０１９，１０（３）：１９２．［２７］㊀崔大炜，邢育柏，金宏远，等．肝癌高表达长链非编码ＲＮＡ在肝癌中的表达及其对自噬水平的影响［Ｊ］．中国医科大学学报，２０１９，４８（１１）：９７０－９７４．［２８］㊀ＹａｎｇＬ，ＺｈａｎｇＸ，ＬｉＨ，ｅｔａｌ．ＴｈｅｌｏｎｇｎｏｎｃｏｄｉｎｇＲＮＡＨＯ⁃ＴＡＩＲａｃｔｉｖａｔｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙｂｙｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＡＴＧ３ａｎｄＡＴＧ７ｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＭｏｌＢｉｏｓｙｓｔ，２０１６，１２（８）：２６０５－２６１２．［２９］㊀ＹａｎｇＬ，ＰｅｎｇＸ，ＪｉｎＨ，ｅｔａｌ．Ｌｏｎｇｎｏｎ⁃ｃｏｄｉｎｇＲＮＡＰＶＴ１ｐｒｏ⁃ｍｏｔｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙａｓｃｅＲＮＡｔｏｔａｒｇｅｔＡＴＧ３ｂｙｓｐｏｎｇｉｎｇｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃３６５ｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｇｅｎｅ，２０１９，６９７：９４－１０２．［３０］㊀ＷｅｉＨ，ＨｕＪ，ＰｕＪ，ｅｔａｌ．ＬｏｎｇｎｏｎｃｏｄｉｎｇＲＮＡＨＡＧＬＲＯＳｐｒｏ⁃ｍｏｔｅｓｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｉｎｈｉｂｉｔｓａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｅｎｈａｎｃｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙｖｉａｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｍｉＲ⁃５０９５／ＡＴＧ１２ａｘｉｓｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＩｎｔＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１９，７３：７２－８０．［３１］㊀ＣｈｅｎＣＬ，ＴｓｅｎｇＹＷ，ＷｕＪＣ，ｅｔａｌ．Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｂｙｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｌｏｎｇｎｏｎ⁃ｃｏｄｉｎｇＲＮＡＰＴＥＮＰ１ａｎｄＭｉｃｒｏＲＮＡｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２０１５，４４：７１－８１．［３２］㊀ＣｕｉＣ，ＬｉＺ，ＷｕＤ．Ｔｈｅｌｏｎｇｎｏｎ⁃ｃｏｄｉｎｇＲＮＡＨ１９ｉｎｄｕｃｅｓｈｙ⁃ｐｏｘｉａ／ｒｅｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎｉｎｊｕｒｙｂｙｕｐ⁃ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｔｈｅｈｅｐ⁃ａｔｏｍａｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＢｉｏｌＲｅｓ，２０１９，５２（１）：３２．［３３］㊀ＹａｎｇＸ，ＸｉｅＪ，ＬｉｕＸ，ｅｔａｌ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｄｕｃｔｉｏｎｂｙｘａｎｔｈｏａｎ⁃ｇｅｌｏｌｅｘｈｉｂｉｔｓａｎｔｉ⁃ｍｅｔａｓｔａｔｉｃａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＣｅｌｌＢｉｏｃｈｅｍＦｕｎｃｔ，２０１９，３７（３）：１２８－１３８．［３４］㊀黎文信，王喜城，向美焕，等．槐耳通过诱导自噬抑制肝癌细胞增殖与迁移［Ｊ］．中华肝脏外科手术学电子杂志，２０１９，８（２）：１６９－１７４．［３５］㊀ＹｕＨ，ＱｉｕＹ，ＰａｎｇＸ，ｅｔａｌ．ＬｙｃｏｒｉｎｅＰｒｏｍｏｔｅｓＡｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄＡｐｏｐｔｏｓｉｓｖｉａＴＣＲＰ１／Ａｋｔ／ｍＴＯＲＡｘｉｓＩｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｎＨｕｍａｎＨｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒＣａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＭｏｌＣａｎｃｅｒＴｈｅｒ，２０１７，１６（１２）：２７１１－２７２３．［３６］㊀李㊀霄，张㊀玄，张卓超，等．甘草甜素体外诱导肝癌细胞ＭＨＣＣ９７⁃Ｈ自噬性死亡的实验［Ｊ］．中华肝胆外科杂志，２０１８，２４（２）：１１６－１２１．［３７］㊀ＫｗｏｎＨＹ，ＫｉｍＪＨ，ＫｉｍＢ，ｅｔａｌ．ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＳＩＲＴ１／ＡＭＰＫａｘｉｓｉｓｃｒｉｔｉｃａｌｌｙｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｇａｌｌｏｔａｎｎｉｎ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅａｎｄｉｍｐａｉｒｅｄａｕｔｏｐｈａｇｙｌｅａｄｉｎｇｔｏｃｅｌｌｄｅａｔｈｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉ⁃ｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＡｒｃｈＴｏｘｉｃｏｌ，２０１８，９２（１）：２４１－２５７．［３８］㊀ＷａｎｇＬ，ＺｈｕＺ，ＨａｎＬ，ｅｔａｌ．Ａｃｕｒｃｕｍｉｎｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ，ＷＺ３５，ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈｖｉａｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＹＡＰ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄａｕｔｏｐｈａｇｙ［Ｊ］．ＦｏｏｄＦｕｎｃｔ，２０１９，１０（６）：３７４８－３７５７．［３９］㊀ＳｈｅｎｇＸ，ＺｈｕＰ，ＱｉｎＪ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｒｏｌｅｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇａｎｄｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｆｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｉｎ⁃ｄｕｃｅｄｂｙｂｕｆａｌｉｎ［Ｊ］．ＯｎｃｏｌＲｅｐ，２０１８，３９（６）：２９３１－２９４１．［４０］㊀ＺｈａｎｇＧ，ＷａｎｇＺ，ＣｈｅｎＷ，ｅｔａｌ．Ｄｕａｌｅｆｆｅｃｔｓｏｆｇｏｓｓｙｐｏｌｏｎｈｕｍａｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｖｉａｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓａｎｄａｕｔｏｐｈａｇｙ［Ｊ］．ＩｎｔＪＢｉｏｃｈｅｍＣｅｌｌＢｉｏｌ，２０１９，１１３：４８－５７．［４１］㊀ＹａｎｇＪ，ＰｉＣ，ＷａｎｇＧ．ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲｐａｔｈｗａｙｂｙａｐｉｇｅｎｉｎｉｎｄｕｃｅｓａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＢｉｏｍｅｄＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，２０１８，１０３：６９９－７０７．［４２］㊀ＮｉｕＱ，ＺｈａｏＷ，ＷａｎｇＪ，ｅｔａｌ．ＬｉｃＡｉｎｄｕｃｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙｔｈｒｏｕｇｈＵＬＫ１／Ａｔｇ１３ａｎｄＲＯＳｐａｔｈｗａｙｉｎｈｕｍａｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＩｎｔＪＭｏｌＭｅｄ，２０１８，４１（５）：２６０１－２６０８．［４３］㊀ＣｈｅｎＪ，ＺｈａｎｇＺＱ，ＳｏｎｇＪ，ｅｔａｌ．１８β⁃Ｇｌｙｃｙｒｒｈｅｔｉｎｉｃ⁃ａｃｉｄ⁃ｍｅｄｉ⁃ａｔｅｄｕｎｆｏｌｄｅｄｐｒｏｔｅｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｉｎｄｕｃｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＳｃｉＲｅｐ，２０１８，８（１）：９３６５．［４４］㊀ＬｉｕＦ，ＷａｎｇＦ，ＤｏｎｇＸ，ｅｔａｌ．Ｔ７ｐｅｐｔｉｄｅｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎｈｕｍａｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓｉｓｍｅｄｉａｔｅｄｂｙｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆａｕｔｏ⁃ｐｈａｇｙ［Ｊ］．ＩｎｔＪＭｏｌＭｅｄ，２０１９，４４（２）：５２３－５３４．［４５］㊀ＸｕＷＬ，ＷａｎｇＳＨ，ＳｕｎＷＢ，ｅｔａｌ．Ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔｒａｄｉｏｆｒｅｑｕｅｎｃｙａｂｌａｔｉｏｎ⁃ｉｎｄｕｃｅｄａｕｔｏｐｈａｇｙｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｔｈｅｒａｐｉｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｒｅｓｉｄｕａｌｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅＨＩＦ⁃１α／ＢＮＩＰ３ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＢＭＢＲｅｐ，２０１９，５２（４）：２７７－２８２．［４６］㊀ＬｉＴＴ，ＺｈｕＤ，ＭｏｕＴ，ｅｔａｌ．ＩＬ⁃３７ｉｎｄｕｃｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｈｅｐａｔｏ⁃ｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｔｈｅＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＭｏｌＩｍｍｕｎｏｌ，２０１７，８７：１３２－１４０．［４７］㊀ＨｕａｎｇＺ，ＦａｎｇＷ，ＬｉｕＷ，ｅｔａｌ．ＡｓｐｉｒｉｎｉｎｄｕｃｅｓＢｅｃｌｉｎ⁃１⁃ｄｅ⁃ｐｅｎｄｅｎｔａｕｔｏｐｈａｇｙｏｆｈｕｍａｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌ［Ｊ］．ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ，２０１８，８２３：５８－６４．收稿日期：２０２０－０４－０１；㊀修回日期：２０２０－０８－２４。
自噬引起蛋白降解的研究
自噬引起蛋白降解的研究
自噬是细胞质中进化保守的降解途径，其可以清除不再需要的或者受损的细胞内物质，对维持机体健康非常重要。
关于自噬引起蛋白降解的研究如下：近期的一项研究在哺乳动物细胞核中发现了自噬过程以及细胞通过自噬过程降解细胞核纤层组成成分的分子机制。
该研究发现，当细胞DNA发生损伤或癌基因被激活时，正常细胞会通过自噬对核纤层进行破坏，促进衰老现象的发生，而抑制这一过程则会削弱细胞衰老的发生，导致细胞发生癌变。
另一项研究在植物中发现了一种新型细胞核自噬能够降解病毒蛋白进而抑制病毒的复制和侵染的机制。
该研究显示，云南番茄曲叶病毒的核蛋白C1（病毒复制必须蛋白）能够诱导细胞自噬，并直接与核心自噬相关蛋白ATG8h相互作用。
ATG8h与C1的相互作用导致了C1蛋白从细胞核向细胞质转移和C1蛋白积累的减少，而转移过程依赖于exportin1（XPO1）介导的核输出途径。
C1的降解能够被自噬抑制剂阻断，当自噬相关基因（ATGs）ATG8h、ATG5或ATG7被敲低时，C1的降解受到阻碍。
总的来说，这些研究都表明自噬可以介导细胞核内物质的降解，同时也在抑制细胞癌变与促进衰老过程中发挥重要作用。
但如何恰当使用这把双刃剑还需要更多研究来进一步探讨。
如需更多信息，建议查阅相关文献或咨询相关学者。
自噬研究指南第四版
自噬研究指南第四版引言自噬作为一种维持细胞稳态的重要机制，近年来受到了广泛的研究关注。
本文将介绍自噬的定义、调控机制、功能以及在疾病中的作用，希望能为自噬研究工作者提供指导和参考。
一、自噬的定义自噬是一种细胞通过溶酶体降解细胞内垃圾和损伤的细胞器来维持细胞稳态的过程。
自噬是一种高度保守的进化机制，在真核生物中普遍存在。
二、自噬的调控机制自噬的调控机制非常复杂，包括信号通路的激活、自噬体的形成和自噬体的降解等多个步骤。
目前已经发现了一系列关键蛋白质，如mTOR、ULK1和Beclin 1等，它们参与了自噬信号的传导和自噬体的形成。
三、自噬的功能自噬在维持细胞的能量代谢平衡、清除细胞内有害物质和维持细胞器的稳态等方面起着重要作用。
自噬还参与了细胞凋亡、免疫应答和发育等生物学过程。
四、自噬在疾病中的作用近年来的研究发现，自噬与多种疾病的发生发展密切相关。
例如，自噬在肿瘤、神经退行性疾病和心血管疾病中扮演重要角色。
因此，深入了解自噬在疾病中的作用机制对于疾病的预防和治疗具有重要意义。
五、自噬研究方法在自噬研究中，常用的方法包括免疫印迹、荧光染色、转基因动物模型和基因敲除技术等。
这些方法可以帮助研究人员揭示自噬的分子机制以及自噬在疾病中的作用。
六、自噬的前景自噬作为一个重要的细胞生物学过程，在疾病治疗和药物开发中具有潜在的应用前景。
通过干预自噬过程，可能可以开发出新的治疗策略，为各种疾病的治疗带来新的希望。
结论自噬是一种维持细胞稳态的重要机制，其调控机制复杂多样，功能广泛且多样化。
自噬在疾病的发生发展中扮演着重要角色，因此深入研究自噬的分子机制和功能对于疾病治疗具有重要意义。
希望本文能为自噬研究工作者提供指导和参考，推动自噬研究的进一步发展。
2024年生物高考真题分类汇编—专题07 细胞的分化、衰老、凋亡及癌变
专题07 细胞的分化、衰老、凋亡及癌变考点1 细胞的凋亡1.（2024.甘肃. 4）某研究团队发现，小鼠在禁食一定时间后，细胞自噬相关蛋白被募集到脂质小滴上形成自噬体，随后与溶酶体融合形成自噬溶酶体，最终脂质小滴在溶酶体内被降解。
关于细胞自噬，下列叙述错误的是（）A. 饥饿状态下自噬参与了细胞内的脂质代谢，使细胞获得所需的物质和能量B. 当细胞长时间处在饥饿状态时，过度活跃的细胞自噬可能会引起细胞凋亡C. 溶酶体内合成的多种水解酶参与了细胞自噬过程D. 细胞自噬是细胞受环境因素刺激后的应激性反应【答案】C【解析】【分析】细胞自噬是指在一定条件下，细胞会将受损或功能退化的细胞结构等，通过溶酶体降解后再利用，这就是细胞自噬。
处于营养缺乏条件下的细胞，通过细胞自噬可以获得维持生存所需的物质和能量；在细胞受到损伤、微生物入侵或细胞衰老时，通过细胞自噬，可以清除受损或衰老的细胞器，以及感染的微生物和毒素，从而维持细胞内部环境的稳定。
有些激烈的细胞自噬，可能诱导细胞凋亡。
【详解】A、由题干信息可知，小鼠在禁食一定时间后，细胞自噬相关蛋白被募集到脂质小滴上形成自噬体，随后与溶酶体融合形成自噬溶酶体，最终脂质小滴在溶酶体内被降解，所以在饥饿状态下自噬参与了细胞内的脂质代谢，使细胞获得所需的物质和能量，来支持基本的生命活动，A正确；B、细胞长时间处在饥饿状态时，细胞可能无法获得足够的能量和营养素，细胞自噬会过度活跃，导致细胞功能紊乱，可能会引起细胞凋亡，B正确；C、溶酶体内水解酶的化学本质是蛋白质，其合成场所是核糖体，在溶酶体内发挥作用，参与了细胞自噬过程，C错误；D、细胞自噬是细胞感应外部环境刺激后表现出的应激性与适应性行为，来支持基本的生命活动，从而维持细胞内部环境的稳定，D正确。
故选C。
2.（2024.吉林. 2）手术切除大鼠部分肝脏后，残留肝细胞可重新进入细胞周期进行增殖；肝脏中的卵圆细胞发生分化也可形成新的肝细胞，使肝脏恢复到原来体积。
自噬及其抑制剂的研究进展
疾病的发生发展相关。近年来关于自
噬的研究层出不穷．还有许多未解的 谜团．仍然需要更进一步的研究。目
前．小分子自噬抑制剂已应用到某些
疾病的研究当中，其确切机制还有待 探究，但这也给自噬相关疾病的防治
塞旦医堂苤查垫！！至箜垫鲞笠！！塑
自噬及其抑制剂的研究Байду номын сангаас展
·综述·
喻琴琴杨俊李馨欣
自噬是指细胞内的长寿命蛋白质 以及受损的细胞器经溶酶体途径被降 解的过程，是真核细胞所特有的现象。 自噬包括巨自噬（ｍａｃｒｏａｕｌｏｐｈａｇｙ）、分 子伴侣介导的自噬（ｃｈａｐｅｍｎｅ—ｍｅｄｉａｔｅｄ ａｕｌｏｐｈａｇ）ｒ）、微自噬（ｍｉｃｒｏａｕｌｏｐｈａｇｙ）这 ３种主要方式，其中，巨自噬就是通常 所说的自噬。高温、缺氧、饥饿等应激 时产生自噬能帮助细胞抵御这些不利 因素，发挥细胞保护作用。但是．自噬 过度激活或不适时则会导致细胞死 亡，即自噬性细胞死亡（ａｕｔｏｐｈａｇｉｃ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ）…。已有研究表明白噬的失调与 肿瘤、神经退行性疾病、心血管疾病以 及感染等疾病密切相关。目前，小分子 的自噬抑制剂已广泛地应用到上述疾 病的研究当中，为探明白噬与相关疾 病的关系提供了新的思路，因此。本文 就近年来关于小分子自噬抑制剂的研 究进展作一综述。 ｌ自噬信号转导途径
３ＫＣ３）的抑制剂。通过抑制Ｂｅｃｌｉｎ．１一 ＰｔｄＩｎｓ ３ＫＣ３复合物形成来抑制胞浆可 溶性形式ＬＣ３ Ｉ向自噬体膜结合形式 ＬＣ３Ⅱ转化，使Ｌｃ３Ⅱ／Ｌｃ３ Ｉ的比值下 降，该比值的下降意味着自噬体的形 成受到抑制。目前，３一ＭＡ、Ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ 和ＬＹ２９４００２作为自噬的抑制剂已得 到广泛应用。 ２．２氯喹（ｃｈＩｏｍｑｕｉｎｅ） 氯喹除了作 为一种抗炎药广泛应用于治疗疟疾、 风湿性关节炎等疾病．越来越多的研 究发现其与化疗药物联合应用可治疗 肿瘤，其机制是环磷酰胺、紫杉醇等化
SIRT1_在儿童呼吸系统疾病中的研究进展
▲通讯作者SIRT1在儿童呼吸系统疾病中的研究进展赵晨羽 马莲美▲滨州医学院附属医院儿科，山东滨州 256600[摘要] 沉默信息调节因子2相关酶1（SIRT1）是一种高度保守的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD +）依赖的Ⅲ类组蛋白去乙酰化酶，通过对组蛋白和非组蛋白在内的靶蛋白的去乙酰化作用发挥生理学效应。
在呼吸系统中，SIRT1参与调节炎症反应、氧化应激、细胞凋亡和自噬等过程。
SIRT1的活性异常与肺炎、哮喘、急性肺损伤、慢性阻塞性肺疾病、特发性肺纤维化、肺癌等呼吸系统疾病的发生与发展密切相关。
近年来，随着对SIRT1与呼吸系统疾病的关系以及调控SIRT1药物的深入研究，为呼吸系统疾病的治疗提供了新的思路。
本文就SIRT1在儿童呼吸系统疾病发病机制中的作用及其最新研究进展做一综述，以更好地将SIRT1作为一个靶点服务于儿童呼吸系统疾病。
[关键词] 沉默信息调节因子2相关酶1；儿童；呼吸系统疾病；机制[中图分类号] R56 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2024）06-0051-04DOI:10.20116/j.issn2095-0616.2024.06.11Research progress of SIRT1 in children with respiratory diseaseZHAO Chenyu MA LianmeiDepartment of Pediatrics, Binzhou Medical University Hospital, Shandong, Binzhou 256600, China[Abstract] Silent information regulator 2-related enzyme 1 (SIRT1) is a highly conserved nicotinamide adenine dinucleotide (NAD +) dependent class Ⅲhistone deacetylase, which exerts physiological effects through deacetylation of target proteins, including histones and nonhistones. In the respiratory system, SIRT1 is involved in regulating processes such as inflammatory response, oxidative stress, cell apoptosis, and autophagy. The abnormal activity of SIRT1 is closely related to the occurrence and development of respiratory diseases such as pneumonia, asthma, acute lung injury, chronic obstructive pulmonary disease, idiopathic pulmonary fibrosis, lung cancer, etc. In recent years, with the in-depth study of the relationship between SIRT1 and respiratory diseases and the regulation of SIRT1 drugs, new ideas have been provided for the treatment of respiratory diseases. This paper reviews the role of SIRT1 in the pathogenesis of children’s respiratory disease and its latest research progress, to better serve children’s respiratory disease as a target.[Key words] Silent information regulator 2-related enzyme 1; Children; Respiratory disease; Pathogenesis呼吸系统疾病是世界范围内发病和病死的主要原因之一，儿童因为呼吸道发育不完全、气道狭窄、肺泡稀少、呼吸调节功能差等原因尤其容易受到影响。
Science中文摘要｜25September2015
Science中文摘要｜25September2015Science Vol. 349 No.6255, 25 September 2015The DNA damage response induces inflammation and senescence by inhibiting autophagy of GATA4DNA损伤应答通过抑制GATA4自噬诱发炎症和衰老/content/349/6255/aaa5612.full细胞衰老是由抑癌蛋白p53和p16INK4a控制的终末应激程序。
衰老的一个显著特征是衰老相关分泌表型（SASP），这是一种与肿瘤诱发和衰老相关的促炎症反应。
该研究发现转录因子GATA4可调控细胞衰老及SASP。
GATA4在衰老的细胞内稳定存在并且是SASP所必需的调控因子。
通常情况下，GATA4能够被p62介导的选择性自噬所降解，但在衰老过程中该调控受到抑制从而使得GATA4稳定存在。
GATA4转而激活转录因子NF-κB来启动SASP并促进细胞衰老。
GATA4的活化依赖于DNA损伤应答调控因子ATM和ATR，而并不是p53或p16INK4a。
GATA4可在多种组织中积累（包括衰老的大脑），并且与衰老及衰老相关的炎症有关。
Structural origin of slow diffusion in protein folding蛋白质折叠中慢速扩散的起始结构/content/349/6255/1504.full对小型蛋白质所进行的实验上、理论上和计算上的研究都表明，折叠结构中未出现的残基间相互作用对自组装机制几乎没有影响。
然而，非自然相互作用却能通过引入额外的局部极小点，减缓折叠态和非折叠态之间总体自由能垒的扩散，从而影响折叠反应动力学。
本文中我们结合单分子荧光技术和全原子分子动力学模拟，试图寻找慢速扩散的初始结构，能显著减缓人为设计的α-螺旋蛋白质折叠速率。
实验测定的过渡路径所需时间和动力学模拟分析均指出螺旋之间的非自然盐桥可以作为起始，这为研究特定分子内相互作用是如何通过改变其动态过程和未被活化自由能从而影响蛋白质折叠速率提供了一个定量的分析依据。
细胞选择性自噬机制的研究进展
细胞选择性自噬机制的研究进展自噬是一种细胞内的降解过程，它通过分解不需要的或损坏的细胞成分来维持细胞的生理平衡。
自噬被广泛地研究，已经有多种自噬方式被发现。
其中，选择性自噬机制是近年来备受关注的研究方向之一。
选择性自噬是指细胞通过特定的标记机制，选择性地将损坏的细胞器和蛋白质降解。
这种选择性的过程对于维持正常的细胞代谢和减少各种疾病的发生都具有重要的作用。
目前已经发现多种选择性自噬机制，下面我们将对其中的一些进行简要介绍。
1. 基质选择性自噬基质选择性自噬是一种通过特定的标记机制将细胞内的损坏蛋白质降解的过程。
在这个过程中，损坏的蛋白质首先被泛素化，然后由泛素连接酶Atg8和Atg3连接成泛素链，最终进入自噬体进行降解。
这个过程中，Atg8的表达水平对于损坏蛋白质的降解速率具有直接的影响。
2. 线粒体选择性自噬线粒体选择性自噬又称为线粒体自噬，是一种通过特定的标记机制将细胞内的损坏线粒体降解的过程。
这个过程中，损坏的线粒体首先被识别并标记，然后由Atg32连接Atg8形成泛素链，最终进入自噬体进行降解。
线粒体自噬对于维持细胞内线粒体的健康状态具有重要的作用。
3. 内质网选择性自噬内质网选择性自噬是一种通过特定的标记机制将细胞内的损坏内质网降解的过程。
这个过程中，损坏的内质网被识别并标记，然后由Atg40和Atg42连接Atg8形成泛素链，最终进入自噬体进行降解。
内质网自噬对于减少内质网应激对于细胞的损伤具有重要的作用。
4. 核选择性自噬核选择性自噬是一种通过特定的标记机制将细胞内的损坏核蛋白降解的过程。
这个过程中，损坏的核蛋白被泛素化并识别，然后由Smp1连接Atg8形成泛素链，最终进入自噬体进行降解。
核选择性自噬对于保护细胞核健康状态具有重要的作用。
总体而言，细胞选择性自噬机制是选择性地将损坏的细胞成分降解的重要机制。
它对于细胞代谢和疾病的发生都具有重要的作用。
目前，研究人员正在努力探究这些选择性自噬机制的详细分子机制，以期能够为研究疾病的治疗提供新的思路。
转录因子ATF4对线粒体功能及衰老的影响
转录因子ATF4对线粒体功能及衰老的影响转录因子ATF4是一种重要的转录因子，它广泛参与细胞内的许多生物学过程。
ATF4被发现对细胞的生物合成、凋亡、应激和发育等过程有着重要的调控作用。
最近的研究表明，ATF4还能够通过调控线粒体功能，影响细胞的老化过程。
本文将介绍ATF4对线粒体功能和衰老的影响。
一、ATF4对线粒体功能的影响线粒体是细胞内的能量中心，它们负责细胞内ATP的产生，从而维持正常的细胞代谢活动。
ATF4被认为是一种能够调控线粒体功能的转录因子。
ATF4的过表达可以增加线粒体的数量和膜电位，从而促进ATP的合成。
研究表明，ATF4的过表达可以抑制线粒体自噬，从而减少线粒体的损伤和老化。
此外，ATF4的过表达还可以促进线粒体的合成和增殖，从而增强细胞的代谢活动。
二、ATF4对细胞衰老的影响细胞衰老是指细胞在长期的生存和境遇变化下，出现的功能减退、代谢下降、结构改变等一系列生物学变化的总称。
研究表明，ATF4可以通过调控细胞内的代谢途径，抑制细胞的老化。
ATF4可以通过抑制脂酰辅酶合酶I（ACC1）的表达，从而减少脂类的合成，抑制细胞的衰老。
同时，ATF4还可以影响细胞的应激反应通路，促进细胞的存活和复苏。
此外，ATF4的过表达可以增强细胞的免疫反应，降低细胞的氧化应激水平，从而抑制细胞的老化过程。
三、ATF4在抗衰老药物中的应用ATF4作为一种能够调控线粒体功能和抑制细胞衰老的重要分子，已经成为研发抗衰老药物的热门靶点。
近年来，多个团队已经开展了关于ATF4在精神病药物和化学合成药物中的应用研究。
这些研究表明，ATF4通过调控线粒体功能和细胞衰老等生物学过程，可以有效抑制人体内的老化过程，并降低多种疾病的发病风险。
四、结论综上所述，ATF4是一种能够调控线粒体功能和抑制细胞衰老的重要转录因子。
ATF4的过表达可以促进线粒体的合成和增殖，从而增强细胞的代谢活动。
同时，ATF4还可以通过影响细胞的应激反应通路，抑制细胞的衰老过程。
DNA与细胞自噬的关系
DNA与细胞自噬的关系DNA是人体中非常重要的一种生物分子，它通过携带遗传信息来指导细胞的生物活动。
而细胞自噬则是一种细胞的自我降解过程，可以清除有害或损坏的细胞成分，维持细胞内环境的稳定。
DNA与细胞自噬之间存在着紧密的联系，相互作用着，对细胞的生命活动具有重要影响。
一、DNA对细胞自噬的调控DNA在细胞内起着指导细胞生物活动的作用。
在细胞自噬过程中，DNA能够通过调控相关基因的表达来影响细胞自噬的启动和进程。
研究表明，一些DNA损伤修复相关的基因在细胞自噬中起着重要作用。
当DNA受到损伤时，细胞会启动自噬过程，尝试通过自噬降解损伤的DNA，以维持细胞的正常功能。
此外，DNA还可以通过调节细胞自噬相关基因的表达，影响细胞自噬的速率和程度。
研究发现，一些调控细胞自噬的信号通路与DNA损伤修复通路有着重叠，说明DNA损伤和细胞自噬之间存在着共同的调控机制。
细胞在受到DNA损伤时，会启动自噬过程来清除受损的DNA，保护细胞的正常功能和稳定。
二、细胞自噬对DNA的维护细胞自噬不仅受到DNA的调控，同时也对DNA的维护起着重要的作用。
细胞自噬可以识别和降解异常的DNA结构，从而减少DNA的损伤。
DNA损伤可以导致多种疾病的发生，如肿瘤等。
细胞自噬通过清除受损的DNA，有助于减少异常DNA结构的积累，降低DNA损伤引发疾病的风险。
此外，细胞自噬还可以清除受到DNA损伤后产生的嵌合体，在维持基因组的稳定性上起到重要作用。
细胞内DNA嵌合体的积累会导致染色体异常，增加细胞发生突变的风险。
细胞自噬通过清除这些嵌合体，避免DNA的异常结构积累，保护基因组的稳定性。
三、DNA与细胞自噬的相关疾病DNA与细胞自噬之间的紧密联系在多种疾病中被发现。
一些研究表明，DNA损伤和细胞内自噬功能的异常与多种疾病的发生和发展密切相关。
例如，某些遗传性疾病中存在DNA修复通路的异常，导致细胞自噬功能受损，进而引发疾病的发生。
此外，一些肿瘤的发生与DNA损伤和细胞自噬紊乱有关。
分子生物学研究揭示细胞自噬机制
分子生物学研究揭示细胞自噬机制细胞自噬是一种细胞内部的重要代谢过程，通过将细胞质中的损坏蛋白质、细胞器以及其他细胞成分封装在液泡中，并将其运输至溶酶体进行降解，维持细胞的稳态和适应环境变化。
分子生物学研究对细胞自噬机制的揭示为我们深入了解这一生命现象提供了重要的突破口。
在细胞自噬的过程中，Autophagy相关基因 (Autophagy-related genes，Atg) 被认为是关键的调控分子。
最早鉴定出的Atg基因是酵母Saccharomyces cerevisiae的ATG1和TOR基因。
随后，更多的Atg基因被鉴定出来，其中一些被发现在不同物种中高度保守。
这些Atg蛋白质在细胞自噬的每个阶段都发挥着关键的作用。
细胞自噬的启动和成核阶段受到复合物的调控。
这些复合物包括Atg1/ULK1复合物和类苏氨酸蛋白酶TOR (target of rapamycin)。
Atg1/ULK1复合物的激活是细胞自噬的关键步骤之一，其在细胞内的磷酸化作用引发自噬囊泡的形成。
TOR作为一个蛋白激酶，可以通过抑制Atg1/ULK1复合物的活性来抑制自噬的发生。
当TOR被抑制时，Atg1/ULK1复合物得以激活，进而启动细胞自噬的过程。
细胞自噬的扩宽和包裹膜形成阶段涉及到一系列的Atg蛋白质。
其中，Atg9从Golgi和/或内质网中获得膜，通过循环转位机制在自噬过程中起到关键作用。
另一个关键的Atg蛋白质是Atg16L1，它与Atg5和Atg12形成复合物，该复合物促进膜的扩展和自噬囊泡的形成。
此外，LC3（微管相关蛋白1A/1B蓝染色体微管蛋白亲和素蛋白轻链3）及其磷酸化形式LC3-II也参与到自噬的包裹膜形成过程中。
LC3-II会结合并扩展到自噬囊泡的膜上，最终形成封闭的自噬体。
细胞自噬的融合和降解阶段涉及到血管紧张素转化酶A负载体蛋白（LAMP）及其表面的糖基化修饰。
LAMP蛋白通过介导自噬体与溶酶体的融合，促进自噬囊泡内部的酸化和降解过程。
GATA4和HNF4α介导的人脐带间充质干细胞向肝细胞定向分化的研究的开题报告
GATA4和HNF4α介导的人脐带间充质干细胞向肝细胞定向分化的研究的开题报告
题目：GATA4和HNF4α介导的人脐带间充质干细胞向肝细胞定向分化的研究
研究背景：
肝脏是人体内最大的代谢器官之一，对人体代谢产物的转化、分解、贮存和调节维持正常生理功能和代谢平衡具有至关重要的作用。
由于某
些疾病及病毒感染等原因导致肝功能衰竭或慢性肝病的发生，造成肝细
胞死亡和组织损伤。
因此，肝细胞的再生与修复一直是研究热点和难点。
间充质干细胞（MSCs）是一种多功能成体干细胞，可来源于多种组织和器官，通过定向分化可分化为多个细胞类型。
由于MSCs来源广泛、繁殖能力强、定向分化潜力大等特点，逐渐成为肝细胞再生修复的一种
可行的替代策略。
GATA4和HNF4α是细胞分化、功能表达和转录因子的重要成分，它们在胚胎发育和成体组织维持中发挥重要作用。
因此，将GATA4和
HNF4α引入MSCs中，驱动其向肝细胞的定向分化，具有一定的研究和应用意义。
研究内容：
本研究将采用人脐带中的MSCs，利用化学诱导和基因干预的手段将GATA4和HNF4α引入MSCs中，观察其对MSCs分化为肝细胞的作用和
机制，并实现有效转化功能性肝细胞。
研究意义：
本研究可以更深入的研究间充质干细胞的定向分化机制，同时还能
够为替代治疗肝病提供科学的理论和实践基础，为患者的治疗和健康做
出积极贡献。
DNA损伤反应诱导炎症和衰老通过抑制GATA4自噬
The DNA damage response induces inflammation and senescence byinhibiting autophagy of GATA4DNA损伤反应通过抑制GATA4自噬诱导炎症和老化introduction：细胞衰老是一个由多重应激导致基因表达变异和扩增的过程。
虽然这也是一种潜在的肿瘤抑制机制，但衰老机制也参与了一些病理过程，包括老化，年龄相关的疾病，甚至与致瘤机制有关。
衰老细胞能分泌一些衰老相关分泌表型SASP影响自身的微环境，这些SASP包括前炎性细胞因子，趋化因子，生长因子和蛋白酶。
SASP启动和维持的机制以转录因子NF-κB和C / EBPb为特征的经典炎症调节机制。
rational：P53和p16INK4a/ RB是衰老过程的两个重要核心调控通道。
不依赖于p53或p16INK4a的另一种独立衰老调控通路能调节SASP。
根据miR-146a的启动子片段开发了一种绿色荧光蛋白标记的衰老信号，可以检测到人类成纤维细胞衰老过程中的miR-146a。
衰老诱导刺激物能激活SASP，包括复制疲惫，DNA 损伤，致癌RAS激活。
RESULTS:通过对miR-146a启动子的分析，我们定位衰老诱导活化的关键区域并确定了转录调控因子GATA4在衰老调控中的作用。
正常情况下，GATA4 与P62自噬体结合发生选择性自噬而被降解。
在衰老反应中，GATA4和P62反应减弱可以抑制这种自噬反应。
GATA4通过诱导能激活NF-kB通路的因子启动和维持SASP，从而可以促进衰老过程，这些因子包括肿瘤坏死因子受体相关蛋白2和IL-1A。
GATA4通路的活化同p53 和p16INK4a通路活化机制相似，需要DDR激酶ATM 和ATR的活化。
不同的是，GATA4通路是不同于p53和p16INK4a的另外的独立通路。
GATA4蛋白大量存在与衰老刺激物诱导的老鼠、正常老化的老鼠及人的多个组织中，包括脑细胞，这些发现均提示GATA4通路参与年龄相关性炎症反应的过程。
《肽基精氨酸脱亚胺酶4的小干扰RNA载体对胶原诱导关节炎小鼠的治疗作用》
《肽基精氨酸脱亚胺酶4的小干扰RNA载体对胶原诱导关节炎小鼠的治疗作用》一、引言肽基精氨酸脱亚胺酶4（PAD4）是一种参与多种生物学过程的酶，在炎症性疾病如关节炎中发挥着重要作用。
近年来，小干扰RNA（siRNA）技术作为一种新兴的基因沉默策略，已被广泛应用于疾病治疗的研究中。
本研究旨在探讨肽基精氨酸脱亚胺酶4的小干扰RNA载体（PAD4 siRNA）对胶原诱导关节炎小鼠的治疗作用。
二、材料与方法1. 材料实验所用材料包括PAD4 siRNA、siRNA载体、胶原诱导关节炎小鼠模型等。
2. 方法（1）构建PAD4 siRNA载体：通过基因工程技术，将PAD4 siRNA与载体结合，形成稳定的siRNA载体。
（2）建立胶原诱导关节炎小鼠模型：通过注射胶原蛋白等物质，诱导小鼠产生关节炎症状。
（3）治疗实验：将PAD4 siRNA载体注射至关节炎小鼠体内，观察其治疗效果。
三、实验结果1. PAD4 siRNA的表达与验证通过实时荧光定量PCR和Western Blot等方法，检测到PAD4 siRNA在体内的表达情况。
结果表明，PAD4 siRNA在体内得到了有效表达。
2. PAD4 siRNA对胶原诱导关节炎小鼠的治疗作用将PAD4 siRNA载体注射至胶原诱导关节炎小鼠体内后，观察到小鼠的关节炎症症状得到了明显改善。
与对照组相比，实验组小鼠的关节肿胀程度、疼痛程度等指标均有所降低。
同时，通过组织学检测发现，实验组小鼠的关节组织损伤程度也得到了明显改善。
3. 机制探讨通过检测相关炎症因子的表达情况，发现PAD4 siRNA能够显著抑制炎症因子的产生和释放，从而减轻关节炎症反应。
此外，我们还发现PAD4 siRNA能够抑制PAD4酶的活性，进一步证实了其治疗作用。
四、讨论本研究结果表明，肽基精氨酸脱亚胺酶4的小干扰RNA载体对胶原诱导关节炎小鼠具有显著的治疗作用。
通过抑制PAD4酶的活性，减少炎症因子的产生和释放，从而减轻关节炎症反应和组织损伤。
DNA损伤与细胞自噬的生物学机制研究
DNA损伤与细胞自噬的生物学机制研究DNA损伤和复制过程中产生的错误，是生物体中常见的现象。
这些损伤和错误对于细胞的正常功能和维持生物体的健康都有着重要的影响。
然而，在生物体中存在着一种高度保护和修复系统，即细胞自噬。
细胞自噬是生物体中一种自我消化过程。
细胞自噬可以清除细胞内的有害物质，保护细胞不受有害物质的影响，同时维持细胞的内稳态，进而保持生物体的健康。
近年来，随着细胞生物学的发展，越来越多的研究表明，细胞自噬在DNA损伤和纠正过程中发挥着至关重要的作用。
细胞自噬保护DNA不受损伤DNA是生物体中最重要的分子之一，是生命的基础。
然而，DNA往往面临着很多的内外部损伤，如辐射、化学物质等，这些损伤会导致DNA的断裂、交叉连锁、碱基丢失等，从而影响细胞的正常功能。
在这种情况下，细胞自噬通过将细胞内的有害物质包裹起来，然后将其送到溶酶体中进行分解，从而保护细胞内的DNA不受有害物质的影响。
细胞自噬参与DNA损伤修复的过程DNA损伤是生物体中非常常见的现象，然而，细胞自噬可以参与DNA损伤的修复和恢复过程。
当DNA损伤发生时，细胞会通过自身的调节系统将DNA损伤修复和自噬过程进行相互作用，并统一维护细胞的内稳态。
在DNA损伤修复和恢复过程中，细胞会通过ATM-ATR-CHEK等信号通路激活自噬相关的基因，进而触发自噬机器的运作。
此外，细胞还会通过小泡体的方式将DNA损伤修复相关的蛋白质运输到有害物质被消化的地方，达到保护和修复DNA的目的。
细胞自噬参与细胞周期调节细胞周期是生物体中最为基本的生命现象之一，细胞周期的正常进行依赖于多个信号通路的相互协调。
然而，细胞自噬在细胞周期调节中也发挥着重要的作用。
细胞自噬通常在细胞周期的各个阶段中发挥着不同的作用。
例如，在细胞周期G2/M期，细胞自噬可以帮助细胞处理DNA损伤，并促进DNA损伤的修复过程。
结论DNA损伤和错误是生物体中常见的现象，给细胞和生物体带来了很多的威胁和挑战。
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The DNA damage response induces inflammation and senescence byinhibiting autophagy of GATA4DNA损伤反应通过抑制GATA4自噬诱导炎症和老化introduction：细胞衰老是一个由多重应激导致基因表达变异和扩增的过程。
虽然这也是一种潜在的肿瘤抑制机制，但衰老机制也参与了一些病理过程，包括老化，年龄相关的疾病，甚至与致瘤机制有关。
衰老细胞能分泌一些衰老相关分泌表型SASP影响自身的微环境，这些SASP包括前炎性细胞因子，趋化因子，生长因子和蛋白酶。
SASP启动和维持的机制以转录因子NF-κB和C / EBPb为特征的经典炎症调节机制。
rational：P53和p16INK4a/ RB是衰老过程的两个重要核心调控通道。
不依赖于p53或p16INK4a的另一种独立衰老调控通路能调节SASP。
根据miR-146a的启动子片段开发了一种绿色荧光蛋白标记的衰老信号，可以检测到人类成纤维细胞衰老过程中的miR-146a。
衰老诱导刺激物能激活SASP，包括复制疲惫，DNA 损伤，致癌RAS激活。
RESULTS:通过对miR-146a启动子的分析，我们定位衰老诱导活化的关键区域并确定了转录调控因子GATA4在衰老调控中的作用。
正常情况下，GATA4 与P62自噬体结合发生选择性自噬而被降解。
在衰老反应中，GATA4和P62反应减弱可以抑制这种自噬反应。
GATA4通过诱导能激活NF-kB通路的因子启动和维持SASP，从而可以促进衰老过程，这些因子包括肿瘤坏死因子受体相关蛋白2和IL-1A。
GATA4通路的活化同p53 和p16INK4a通路活化机制相似，需要DDR激酶ATM 和ATR的活化。
不同的是，GATA4通路是不同于p53和p16INK4a的另外的独立通路。
GATA4蛋白大量存在与衰老刺激物诱导的老鼠、正常老化的老鼠及人的多个组织中，包括脑细胞，这些发现均提示GATA4通路参与年龄相关性炎症反应的过程。
CONCLUSION: 我们的结果说明GATA4通过TRAF3IP2和IL-1A激活的NF-κB通路参与自噬反应、DDR所致的衰老及炎症过程。
GATA4通过DDR调控衰老是不同于P53和p16INK4a通路的独立通路的关键。
我们认为衰老细胞中大量积聚的GATA4能通过炎症反应促进老化和疾病，而抑制GATA4通路可能为疾病的治疗提供了一个新方向。
细胞老化是应激反应的最终阶段，由P53和p16INK4a肿瘤抑制蛋白调控。
老化的显著特征是一种与肿瘤生长和老化相关的前炎性反应，SASP。
已经证实转录因子GATA4可以调控老化和SASP。
正常情况下，GATA4能通过P62介导的选择性自噬作用降解，而衰老反应则可使GATA4保持恒定。
Text：在应激状态下，细胞老化是一种防止异常细胞进一步扩增的机制。
细胞老化抑制细胞和组织的再生能力，衰老细胞的消除有助于诱导老化模型鼠的老化相关表型的表达。
而如何接收衰老信号启动老化反应的具体调节机制并不清楚。
多种衰老刺激信号能引起哺乳动物细胞进入不可逆的生长阻滞期，这些信号包括复发扩散导致的端粒的缩短、DNA损伤以及活化癌基因的表达。
衰老细胞除了能引起细胞生长阻滞外，在基因表达中也有很大的作用，包括SASP 的表达。
在生理状态下，SASP因子可以通过自分泌和旁分泌的方式加强衰老细胞的生长阻滞，老化细胞能刺激癌前细胞或癌变细胞扩增形成肿瘤。
另一方面，SASP激活免疫系统可以抑制肿瘤，而当衰老细胞在发挥作用被移除后可以促进受损组织的修复。
SASP可以直接或间接地促进与一些年龄相关性疾病的慢性炎性因子的分泌。
尽管SASP由很广泛的生物学活性，但是对于SASP 产生的NF-kB经典途径以外的作用却是有限的，比如CCAAT/ 增强子结合蛋白b (C/EBPb)，IL-1a和P38MAPK。
在老化刺激下NF-kB炎性反应被激活的机制亦是未知的。
与老化生长停滞相比，P53和p16INK4a/Rb肿瘤抑制途径有重要的作用，SASP并不依赖于P53和p16INK4a/Rb肿瘤抑制途起作用，而是有自己独立的衰老调控通路。
与急剧的正常炎性反应相比，SASP反应很缓慢，到老化细胞生长阻滞通常需要几天的时间，这将提供一个衰老特异性的激活机制。
除了转录调控外，自噬通过target of rapamycin(TOR) autophagy spatial coupling compartment(TASCC)影响SASP的形成。
TASCC通过mTOR与自噬溶酶体氨基酸残基结合而起到促进分泌蛋白质合成的作用。
也有研究表明抑制自噬在某些条件下能促进老化。
因此，自噬和老化之间的关系暂时还不清楚。
GATA4, a novel senescence regulator我们分析了microRNA在非老化细胞和衰老人成纤维细胞的表达，通过复制疲惫诱导老化并发现miR-146a在老化细胞中高度表达。
我们猜测miR-146a调控主要发生在转录水平的初始阶段。
我们将1.5-kb miR-146a启动子片段融合如绿色荧光蛋白中PmiR-146a-GFP。
miR-146a在一些老化诱导因子作用下表达增加，包括复制疲惫、电离辐射及致癌基因RAS 的表达。
通过ECB浏览器，我们发现miR-146a有两个高度进化的保守域，ECR1和ECRU2。
ECR2对基因活性有重要的作用，因为ECR2有NF-κB结合部位，而NF-κB能调控miR-146a，我们从药理学和遗传学角度抑制了完全表达SASP的衰老细胞的NF-κB通路。
而衰老细胞中只有部分NF-κB被抑制，这个结果表明其它的转录因子也作用于激活miR-146a关联的细胞老化。
为了确定其它转录因子的活性，我们搜查了那些被预测能结合ECR2的转录因子。
我们逐一将搜查13个转录因子过度表达并检测miR-146a的活性，只有GATA4符合条件。
在衰老细胞中，siRNA GATA4被耗尽。
ChIP-qPCR显示GATA4表达与miR-146a ECR2直接连接。
GATA4是一种锌指转录因子，在各种器官的发育中是必不可少的，包括心脏，睾丸，前肠，肝，和腹侧胰腺。
为了检测GATA4的功能，我们研究了异位表达或缺乏在人二倍体成纤维细胞老化反应中的影响。
GATA4异位表达诱导人包皮成纤维细胞和IMR-90成纤维细胞的老化，通过增加SA-b-Gal的活性及减少BrdU 的合成。
更重要的是，通过稳定表达shRNA导致GATA4耗尽能部分下调IR诱导的SA-B-Gal的活性和延迟复制性衰老。
这是由于GATA4发生CRISPR突变。
这些数据表明GATA4对老化有正性调节作用。
在衰老中GATA4有调控作用，而在肺，结肠癌，前列腺癌，卵巢癌和乳腺癌中，则保持沉默。
Selective autophagy suppresses GATA4 and senescence在检测GATA4 siRNA的效率时，我们发现GATA4的量在衰老细胞中增加。
事实上，丰富的GATA4蛋白，而不是mRNA，能增加IR-和癌基因诱导的衰老和复制老化。
这是由于蛋白质稳定性提高，通过放线菌酮和全球蛋白质稳定性分析检测蛋白质的稳定性。
在真核细胞中有两个主要蛋白质降解途径：泛素蛋白酶体和自噬溶酶体途径。
用MG-132抑制蛋白酶体，MG-132是一种蛋白酶体抑制剂，对GATA4没有影响，而GATA4蛋白在溶酶体抑制剂（溶酶素A、E64d、胃蛋白酶抑制剂）存在的细胞中稳定表达。
这些发现提示自噬溶酶体途径能调控GATA4。
自噬部件ATG5或ATG7同样能上调GATA4蛋白。
自噬可以通过特异性自噬受体介导途径选择性地降低某些基物。
事实上，自噬受体P62的耗尽能增加GATA4蛋白。
衰老过程中外源性表达和内源性GATA4与p62相互作用减弱。
因此，在正常条件下，GATA4与P62发生特异性作用发生自噬，而在老化中，可能与P62的相互作用减弱，GATA4变得稳定了。
衰老与自噬之间的关系目前还不清楚。
自噬在老化或抑制老化过程中是必不可少的。
我们结果可以解释这些矛盾。
选择性自噬可能会通过抑制衰老调控因子如GATA4来防止老化。
然而，衰老诱导刺激物可以引起GATA4逃脱选择性自噬。
随后，非选择性自噬可能激活有助于老化。
因此，GATA4的选择性自噬可能对老化的起到负性调节作用。
如果是这样，瞬时抑制自噬可引起衰老。
为了验证这一点，我们利用多西环素（阿霉素）诱导的shRNA耗尽ATG5或ATG7和瞬时抑制自噬，使GATA4增加，然后通过去除多西环素恢复自噬，使细胞达到一个可老化的状态。
短暂抑制自噬（高浓度GATA4，自噬on）诱导的衰老比持续性抑制自噬（高浓度GATA4，自噬off）更有效，这种效果，至少在一部分取决于GATA4。
连续和短暂抑制自噬使获得同样的GATA4浓度，但连续抑制未能诱导衰老。
在正常状态下，P62缺乏比自噬调节受体ATG7或ATG5的缺乏更有效率的诱导老化。
因此，选择性自噬可以成为GATA4的抗衰老机制，而非选择性自噬则是促衰老机制。
GATA4 regulates the SASP为了确定GATA4调节老化的机制，我们探究了GATA4是如何影响人成纤维细胞基因表达的。
GATA4异位表达时可以诱导老化，我们利用阿霉素诱导GATA4载体在GATA4表达之前和之后对RNA转录普进行测序。
我们根据基因本体论系统描述了GATA4是如何影响细胞进程的。
基因表达GATA4的增加对一些应答是有意义的，如免疫应答、炎症反应、创伤反应，而GATA4的表达减少则与细胞周期的生理过程有关。
我们比较了GATA4基因集和与增殖老化基因集的区别，无论基因是上调还是下调均有意义，而基因的上调更具统计学意义，说明GATA4有转录激活因子的作用。
结果说明GATA4可能激活一部分老化相关基因。
在GATA4调节的老化相关基因中我们发现了很多SAPA基因，这些基因能编码IL6, IL8, CXCL1, 粒-巨细胞集落刺激因子(GM-CSF), 细胞外基质蛋白激酶和抑制剂。
炎症应答和免疫应答中的细胞因子和趋化因子由老化细胞分泌，可以改变细胞内微环境，增强老化阻滞，GATA4通过SASP可能直接调节其他的老化表型，尤其是生长阻滞。
GATA4的异位表达通过Rt-qPCR可以诱导SASP相关的基因表达。
更为重要的是，在建立老化过程中，GATA4的过度消耗可以抑制很多SASP基因的表达，说明GATA4控制了很多SASP基因而GATA家族的另一成员GATA3并不能增加SASP相关基因的表达，即使预测说它是一种很强的肿瘤抑制因子。
同样的，GATA3的表达不能增加肿瘤坏死因子相关受体蛋白 2 TRAF3IP2的表达。