人凝血因子Ⅷ制品配方研究

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2023年人凝血因子Ⅷ行业市场调研报告

2023年人凝血因子Ⅷ行业市场调研报告人凝血因子Ⅷ，又称为血友病A的治疗药物，是一种重要的生物制品。

由于血友病A患者血浆中缺乏或减少该因子，所以使用人凝血因子Ⅷ可以补充缺失的因子，帮助血液凝固的过程进行正常。

随着生物制品技术的不断进步，人凝血因子Ⅷ的研发和生产也在不断发展。

本文将对人凝血因子Ⅷ的市场现状、生产企业、主要产品、应用领域及市场前景进行调研，以期提供参考。

一、市场现状1.市场规模凝血因子Ⅷ市场规模庞大，随着生物技术的发展，越来越多的制剂投入市场。

据统计，全球血友病市场在未来几年内将以5%的复合年增长率增长，至2025年将达到120亿美元以上。

其中，人凝血因子Ⅷ品种是血友病A患者的首选治疗药物，占据了血友病市场近半数以上。

2.市场竞争国内外生物制品企业、药企以及细胞、基因治疗等新药板块的企业，已经对凝血因子Ⅷ市场进行了覆盖和布局。

市场的竞争越来越激烈，因此，市场整合趋势开始显现。

近年来，有许多企业进行技术合作，提高产品质量和研发力度，提供更多种类的人凝血因子Ⅷ制剂，扩大市场份额。

3.发展趋势近年来，随着生物技术的不断发展，人凝血因子Ⅷ的应用领域逐步拓宽。

目前，主要产品有重组人凝血因子Ⅷ和人血浆凝血因子Ⅷ。

重组人凝血因子Ⅷ是在人体细胞中大量生产，相对于血浆制剂，其作用时间长、生物活性高、结构稳定等特点，更受市场欢迎。

由此可以看出，以高质量、高效能、低成本和长效性为主导的产品将是未来发展的趋势。

二、生产企业国内外生产人凝血因子Ⅷ的企业众多。

国外主要制造商有拜耳、诺华、希捷生命科学和贝达药业等；国内主要制造商有浙江大成、玉龙制药、长春瑞信、上海血友病中心、康泰生物及协和血液制品等。

这些企业具有一定的规模和技术实力，能够保证品质，满足市场需求。

三、主要产品1.重组人凝血因子Ⅷ制剂目前国内外主要品牌有拜耳、诺华、康泰生物等，其中，拜耳的克彩和诺华的Xyntha较为出名。

这些产品在结构、生物活性、安全性等方面具有较高的水平，能够提供长效、高效的治疗效果。

冻干人凝血因子Ⅷ浓制剂使用说明书

冻干人凝血因子Ⅷ浓制剂使用说明书本品系由乙型肝炎疫苗免疫健康人的新鲜血浆分离、提纯、经病毒灭活、冻干制成。

主要成份为人凝血因子Ⅷ及少量纤维蛋白原，含适量稳定剂，不含防腐剂，为乳白色疏松体。

本品对缺少凝血因子Ⅷ所致的凝血机能缺陷具有纠正作用，专供防治甲型血友病患者的出血症状。

用法本品专供静脉输注，应在临床医师的严格监督下使用。

用前应先以30～37℃灭菌注射用水或5%葡萄糖注射液按瓶签的标示量注入瓶内（制品刚从冰箱取出或在冬季温度较低时应特别注意使制品温度升高到26～37℃，然后进行溶解，否则易析出沉淀），轻轻摇动，使制品全部溶解（注意勿使产生泡沫），然后用带有滤网的输血器进行静脉滴注，滴注速度一般以每分钟60滴左右为宜，制品溶解后应立即使用。

并在1小时内输完，不得放置。

使用剂量由医师视病人的症状而定，本品有50、100、200、300及400IU等不同规格，以供不同情况下使用。

每kg体重输入1IU因子Ⅷ，可使循环血液中因子Ⅷ水平提高2.5%左右，一般在轻度出血时需将病人血液中因子Ⅷ含量提高到正常人水平的15%左右，并维持24～72小时。

中度出血或小手术时需提高到20%～30%水平，维持48～96小时。

大出血或进行较大手术时，则需提高到30%～50%或更高水平，维持4～14天以上。

后期的维持量可适当减少，治疗至伤口愈合。

根据因子Ⅷ的生物半衰期，在临床使用时一般间隔8～12小时补充输注一次，以保证循环血液中的因子Ⅷ达止血水平。

注意事项1.在大量反复输入本品时，应注意出现过敏反应，溶血反应及肺水肿的可能性，对有心脏病的患者尤应注意。

2.本品溶解后一般为澄清略带乳光的溶液，允许微量细小蛋白颗粒存在，为此用于输注的输血器必须带有滤网装置，但如发现有大块不溶物时，则不可使用。

3.本品对于因缺乏因子Ⅸ（血浆凝血活酶成分，即PTC）所致的乙型血友病，或因缺乏因子Ⅸ（血浆凝血活酶前质，即PTA）所致的丙型血友病没有疗效，故在用前应确诊患者系属因子Ⅷ缺乏，方能对症下药。

人凝血因子Ⅷ冻干保护剂的研究

人凝血因子Ⅷ冻干保护剂的研究杨向有（山西康宝生物制品股份有限公司山西长治046011）冻干是复杂的相变过程，冻干制品在整个过程存在的各种应力，包括低温应力、冻结应力、干燥应力等，常常是直接或间接导致制品中蛋白质变性的因素，所以在冻干过程中需使用保护剂。

要获得理想的冻干制品，适宜的冻干保护剂很重要，人凝血因子Ⅷ冻干后要干热处理的制品，冻干保护剂将会影响后续处理效果，其冻干保护剂的选择则更为重要。

冻干保护剂一般可分为多羟基化合物、糖、氨基酸、蛋白质、聚合物和无机盐等，不仅要具有保护制品生物学活性的效果，而且要具有冻干赋形作用，不同保护剂对制品作用效果存在明显的差异，同时对后续干热处理也有很大影响。

通过对冻干保护剂的有关资料的研究得出人凝血因子Ⅷ冻干常用保护剂分析：（1）糖是最常见、使用最广泛的一类冻干保护剂，是蛋白质非特异性稳定剂，在冻干各阶段均能对蛋白质起到一定的保护效果，其中蔗糖化学性质稳定，多呈无定型结构，对阻止蛋白质二级结构改变以及冻干过程中蛋白质的伸展和聚集作用明显。

但蔗糖无论对人凝血因子Ⅷ制品冻干赋形，还是对干热过程人凝血因子Ⅷ活性保护作用都有限，而且常用冻干工艺条件冻干，水份不易抽干，影响了制品品质，所以不选择糖类物质作为人凝血因子Ⅷ活性保护剂。

（2）白蛋白是经典的、优良的蛋白类制品稳定剂，对冻干过程中多数蛋白都有保护作用，无论在冻干还是干热过程中，其赋形作用明显，对人凝血因子Ⅷ的活性保护效果最佳，然而由于血清白蛋白存在潜在的血源性病原体传播风险，加之价格较昂贵，因此使用此保护剂应全面权衡、综合考虑。

（3）木糖醇在一定条件下对各种血浆蛋白有满意的稳定效果，木糖醇冻干后复溶澄清度最好，人凝血因子Ⅷ活性回收率也较高，但干热后反差很大，复溶后有大量絮状物，人凝血因子Ⅷ活性回收率也极低，说明冻干过程中木糖醇确实对制品蛋白有较好的稳定作用，但干热过程木糖醇反而产生了负面影响，原因是木糖醇熔点为92—96℃，当100℃高温加热，木糖醇熔解，不仅保护作用丧失，而且使制品中蛋白构象改变，因而活性损失；木糖醇理化特性的变化对其它保护剂的作用也有很大影响，因此在冻干保护剂选择时，应充分考虑到处理条件及保护剂的理化特性。

冻干人凝血因子Ⅷ浓制剂制造及检定规程

冻干人凝血因子Ⅷ浓制剂制造及检定规程本品系由乙型肝炎疫苗免疫健康人的新鲜血浆分离、提纯、冻干并经病毒灭活制成。

主要成份为人凝血因子Ⅷ及少量纤维蛋白原，含适量枸橼酸钠，不含防腐剂。

本品对缺秒人凝血因子Ⅷ所致的凝血机能缺陷具有纠正作用，专供防治甲型血友病患者的出血症状。

1 制造1.1制造要求1.1.1 对血浆的要求1.1.1.1所用之血浆来源应符合《原料血浆采集（单采血浆术）规程》要求，血浆应无凝块、无纤维蛋白析出，非脂血，无溶血。

在采集时应减少皮肤损伤，保持血流通畅，并与抗凝剂充分混合，用塑料袋采集。

新鲜分离液体血浆或新鲜冰冻血浆及冻结冷沉淀，均可用于生产。

1.1.1.2分离后的血浆应保持无菌，并应及时冰冻保存。

自采血到冻结一般在8小时内完成。

液体血浆应在4±2℃贮放，贮放时间应不超过小时，最长不得超过12小时。

冰冻血浆（-30℃以下）保存期不超过6个月。

1.1.2 对制造工作室、设备及原材料的要求，与《人血白蛋白（低温乙醇法）制造及检定规程》中1.1.3～1.1.4项要求相同。

1.2 制造工艺1.2.1 采用低温乙醇法或冻融法制得冷沉淀，经抽提、吸附、精制，亦可采用经卫生部批准的其他工艺制备，并经卫生部批准的适宜方法进行病毒灭活处理。

1.2.2 分批同一制造工艺、同一容器混合的制品作为一批，不同滤器和不同机柜冻干的制品分为亚批。

1.2.3 稳定剂及防腐剂制品内允许加稳定剂，制品应不含防腐剂。

1.2.4除菌过滤及分装本品应用微孔薄膜过滤，可直接分装无菌的成品瓶内，每瓶装量根据效价及规格确定。

1.2.5 半成品检定每批半成品应进行效价测定及热原质试验，并按亚批做无菌试验。

1.2.6 冻干除菌过滤分装的制品经外观检查后立即冻结，并按《人血白蛋白（低温乙醇法）制造及检定规程》1。

2。

5项规定进行冻干，但制品温度不得超过35℃。

1.3 规格每瓶含人凝血因子Ⅷ的效价可有50、100、200、300、400IU五种，制品的效价应标示在瓶签及包装上。

人凝血因子8分离纯化工艺分析

3
01
相关背景
性质
结构
内容
六个结构域，结构复杂
分子量
等电点血浆含量半衰期
330KD
4.3左右 0.1-0.2μg/ml 12h
4
01
相关背景
原材料：人新鲜冰冻血浆主要杂质：人纤维蛋白原、人纤维结合蛋白、白蛋白、其他凝血因子等
5
02 分离纯化工艺
关键步骤：
6
02 分离纯化工艺
冷沉淀中所含杂质：杂质人纤维蛋白原人纤维结合蛋白白蛋白 FⅨ FⅡ FⅦ FⅩ 分子量 340KD 450KD 67KD 56KD 72KD 50KD 59KD 等电点 5.2-5.6 5.5左右 4.7-4.9 4.0-4.6 4.1 4.0-4.6 4.1-4.6
7
02 分离纯化工艺
2. 乙酸缓冲液调节pH —— 等电点沉淀法
调节温度为15℃，pH6.3左右去除等电点较高的人纤维白蛋白和人纤维结合蛋白
8
02 分离纯化工艺
3.Al(OH)3 吸附 —— 吸附分离法（负吸附）使用Al(OH)3 作为吸附剂，通过预实验确定铝胶含量为12%。由于该吸附剂为两性离子，在pH7.1 （预实验确定）左右时带正电，易于吸附小分子酸性蛋白，去除F Ⅸ、F Ⅱ、F Ⅶ、F Ⅹ 等
9
02 分离纯化工艺
4. DEAE 650M 弱阴离子交换凝胶 —— 离子交换层析固定层析过程为pH7.0,通过调节缓冲液盐浓度来改变蛋白结合能力，进行洗脱。梯度洗脱方案：
10
02 分离纯化工艺
11
02 分离纯化工艺
5. 病毒灭活（1）S/D处理法灭活脂包膜病毒（2）100℃ 30min 干热灭活法灭活非脂包膜病毒

一种人凝血因子Ⅷ的制备方法[发明专利]

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710678003.4(22)申请日 2017.08.10(71)申请人博雅生物制药集团股份有限公司地址 344000 江西省抚州市高新技术产业园区惠泉路333号(72)发明人梁小明　张忠兵　刘敏亮　何淑琴　黄燚　黄璠　张猛　(74)专利代理机构南昌新天下专利商标代理有限公司 36115代理人郭显文(51)Int.Cl.C07K 14/755(2006.01)C07K 1/36(2006.01)C07K 1/34(2006.01)C07K 1/30(2006.01)C07K 1/18(2006.01)(54)发明名称一种人凝血因子Ⅷ的制备方法(57)摘要本发明公开了一种人凝血因子Ⅷ的制备方法，在人凝血因子Ⅷ制备过程中，对人血浆初料处理时采用二步压滤法，即在冷沉淀溶解之后；采用K700滤板进行压滤；收集压滤液；调整pH值，加入2%氢氧化铝凝胶吸附；再EK滤板进行压滤，采用二步压滤法提高分离效果，同时结合氢氧化铝凝胶吸附法去除维生素 K 依赖的凝血因子，氢氧化铝凝胶不吸附人凝血因子Ⅷ，产品收得率高。

本发明在制备过程中采用二步压滤法替代传统的二步高速离心法，及采用CUNO DELP深层滤芯过滤，两步梯度透析法，冻干工艺增加了复溶复冻工艺等，同时，生产过程采用多种病毒去除/灭活技术，可提高产品的收得率，可减少传播病毒的风险，提高临床用药的安全性。

权利要求书3页说明书8页附图1页CN 107226859 A 2017.10.03C N 107226859A1.一种人凝血因子Ⅷ的制备方法，其特征在于，在人凝血因子Ⅷ制备过程中，对人血浆初料处理时采用二步压滤法，即在冷沉淀溶解之后；采用K700滤板进行压滤；收集压滤液；调整pH值，加入2%氢氧化铝凝胶吸附；再EK滤板进行压滤，采用二步压滤法提高分离效果，同时结合氢氧化铝凝胶吸附法去除维生素 K 依赖的凝血因子，氢氧化铝凝胶不吸附人凝血因子Ⅷ，产品收得率高。

冻干人凝血因子Ⅷ浓制剂制造及检定规程

冻干人凝血因子Ⅷ浓制剂制造及检定规程本品系由乙型肝炎疫苗免疫健康人的新鲜血浆分离、提纯、冻干并经病毒灭活制成。

主要成份为人凝血因子Ⅷ及少量纤维蛋白原，含适量枸橼酸钠，不含防腐剂。

本品对缺秒人凝血因子Ⅷ所致的凝血机能缺陷具有纠正作用，专供防治甲型血友病患者的出血症状。

在采集时应减少皮肤损伤，保持血流通畅，并与抗凝剂充分混合，用塑料袋采集。

新鲜分离液体血浆或新鲜冰冻血浆及冻结冷沉淀，均可用于生产。

1.1.1.2分离后的血浆应保持无菌，并应及时冰冻保存。

自采血到冻结一般在8小时内完成。

液体血浆应在4±2℃贮放，贮放时间应不超过小时，最长不得超过12小时。

冰冻血浆（-30℃以下）保存期不超过6个月。

1.1.2 对制造工作室、设备及原材料的要求，与《人血白蛋白（低温乙醇法）制造及检定规程》中1.1.3～1.1.4项要求相同。

1.2.2 分批同一制造工艺、同一容器混合的制品作为一批，不同滤器和不同机柜冻干的制品分为亚批。

1.2.3 稳定剂及防腐剂制品内允许加稳定剂，制品应不含防腐剂。

1.2.4除菌过滤及分装本品应用微孔薄膜过滤，可直接分装无菌的成品瓶内，每瓶装量根据效价及规格确定。

1.2.5 半成品检定每批半成品应进行效价测定及热原质试验，并按亚批做无菌试验。

1.2.6 冻干除菌过滤分装的制品经外观检查后立即冻结，并按《人血白蛋白（低温乙醇法）制造及检定规程》1。

2。

5项规定进行冻干，但制品温度不得超过35℃。

1.3 规格每瓶含人凝血因子Ⅷ的效价可有50、100、200、300、400IU五种，制品的效价应标示在瓶签及包装上。

人凝血因子Ⅷ提取工艺优化研究

相比于正常妊娠而言．ＳＴＢＭｓ进入母体血液循环
ｃｅｎｔａａｎｄｐｏｓｓｉｂｌｅｅｔｉｏｌｏｇｉｃａｌｆａｃｔｏｒｉｎｐｒｅｅｃｌａｍｐｓｉａ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ
『１１］ＴｅｓｓｅＡ，ＭｅｚｉａｎｉＦ，ＤａｖｉｄＥ，ｅｔａ１．Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｅｌｅｓｆｒｏｍｐｒｅｅｃｌａｍ—
ｐｔｉｅｗｏｍｅｎｉｎｄｕｃｅｖａｓｃｕｌａｒｈｙｐｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｖｅｓｓｅｌｓｆｒｏｍｐｒｅｇｎａｎｔ
２９ — ３９．
信号传达通路触发炎症系统㈣另一方面．同型半胱氨酸可以促进氧自由基的生成。损伤血管内皮
细胞，造成其功能异。
【８］蔡霞，乔拉，耿丽红，等．妊娠高血压综合征胎盘细胞凋亡的研究［Ｊ］．新疆医科大学学报，２００３，５：０２１．［９］ＨｕｎｇＴＨ，ＳｋｅｐｐｅｒＪＮ，Ｃｈａｍｏｃｋ — ＪｏｎｅｓＤＳ，ｅｔ１．ａＨｙｐｏｘｉａ — ｒｅｏｘｙ－
Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００２，９０（１２）：１２７４－１２８１．（１ｏ］ｓＥ林，辛晓燕，王哲，等．妊娠高血压综合征胎盘组织中细胞凋亡的观察［Ｊ１．第四军医大学学报，２００５，２６（２０）：１８９５ — １８９７．

人凝血因子Ⅷ制品配方研究

人凝血因子Ⅷ制品配方研究王黔川;牟蕾;鲁涛;余伟;李伟;吴传芳【期刊名称】《国际检验医学杂志》【年(卷),期】2015(000)008【摘要】目的：摸索一种适用于人凝血因子Ⅷ制品的配方。

方法以人凝血因子Ⅷ质量为指标，进行成分筛选实验，对选定的成分再进行剂量选择，获得最终配方、制备成品。

进行质量与安全性、稳定性考察，评估最终配方的效果。

结果得到的配方效果令人满意，经稳定性（2～8℃、24个月；25℃、24个月；40℃、6个月）考察证明配方稳定有效。

结论研发出一种适合人凝血因子Ⅷ制品的配方。

【总页数】3页(P1015-1017)【作者】王黔川;牟蕾;鲁涛;余伟;李伟;吴传芳【作者单位】四川大学生命科学学院，四川成都610064; 成都蓉生药业有限责任公司，四川成都610041;成都蓉生药业有限责任公司，四川成都610041;成都蓉生药业有限责任公司，四川成都610041;成都蓉生药业有限责任公司，四川成都610041;成都蓉生药业有限责任公司，四川成都610041;四川大学生命科学学院，四川成都610064【正文语种】中文【相关文献】1.血浆制品凝血因子Ⅷ和纤维蛋白原水平与献血人群ABO血型关系的研究 [J], 周敏;范恩勇2.高效液相色谱法测定人凝血因子Ⅷ制品中甘氨酸的含量 [J], 高莉萍;李萍;姚佳佳3.人凝血因子Ⅷ血液制品中的病毒灭活与验证 [J], 闫晨;熊可强;王文姬;李玲4.动态浊度法鲎试验用于检测人凝血因子Ⅷ制品中细菌内毒素的研究 [J], 盛凤仙;熊可强;王惠之;张幼捷;高莉萍5.人血浆蛋白分离及新技术对血浆系列制品的应用和质量的冲击：（有关凝血因子Ⅷ [J], 金任天因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。