阿司匹林口腔崩解片的制备工艺研究

XXXX大学
制药工程专业
学年论文
题目：阿司匹林口腔崩解片的制备工艺研究姓名：
班级学号：制药08-3班26号
指导教师：
阿司匹林口腔崩解片的制备工艺研究
Xx
（XXX大学XXX学院 XXX班）
摘要：将阿司匹林制备成口腔崩解片剂型，可使崩解时间显著缩短，溶出速度提高，同时具有吸收快，生物利用度高等特点。

本文结合已有文献对其处方和制备工艺进行了探究。

关键词：阿司匹林；口腔崩解片；正交试验
阿司匹林（Aspirin），化学名为2-(乙酰氧基)苯甲酸。

是一种历史悠久，临床上常用的解热镇痛药，还可以用于防治冠脉和脑血管栓塞性等疾病。

口腔崩解片（Orally disintegrating tablets，简称ODT）是指在口腔内可以快速崩解、分散或溶解于唾液中的片剂，是近年来发展起来的一种新型口服制剂。

其主要特点为不需用水或只需少量水，也无需咀嚼，遇唾液迅速溶解或崩解，药物借助吞咽动作进入胃部发挥药效，尤其适用于吞咽困难者（如婴幼儿，儿童和老人），或外出缺水条件下的患者用药。

由于服用方便，口腔崩解片的市场前景广阔，其研制也日益受到重视。

1、概述
目前的常用口腔崩解片制备技术主要包括冷冻干燥法、直接压片法、湿法制粒压片法、喷雾干燥、预处理法和闪流(Flash Flow)技术等工艺[1]。

冷冻干燥法制备的原理是将药物制成混悬液后迅速冷冻成固体，再于真空条件下，从冻结状态不经液态而直接升华除去水分。

所得产物结构疏松，内富细小孔隙，因而能迅速吸水溶解。

直接压片法为片剂制备的常规方法，工艺较简单。

与冷冻干燥法制备的结构疏松、孔隙率高的ODT不同,此法制备的片剂具有一定的硬度,密度较大,孔隙率较小,主要依靠崩解剂的强吸水性和膨胀作用促使崩解和溶出。

由于直接压片法受辅料的流动性、可压性等影响，对辅料的要求较高。

虽然常用的MCC流动性、可压性均较好，但用量大时ODT崩解后因其不溶于水，会产生沙砾感。

为此人们试图采用易溶于水的甘露醇、乳糖等作稀释剂，可选择优良的崩解剂并采用湿法制粒压片法制备ODT[2]。

上述制备工艺各有优劣。

在FDA批准上市的口腔速崩制剂中,采用的方法主要是冷冻干燥法和直接压片法。

冷冻干燥法能制得高质量的口腔速崩片，但工艺复杂,成本较高,不适合工业化生产。

直接压片法虽操作简单，但对生产设备和辅料要求较高。

近年来采用优质崩解剂和普通压片技术制备的已愈来愈成为人们研究的热点。

制备口腔崩解片时，首先，要考虑主药的剂量、溶解度、水溶性等指标。

其次，根据所选工艺的不同，辅料组成中含有填充剂、崩解剂、矫味剂、黏合剂等。

其中崩解剂的选择十分关键。

另外，不溶性辅料不能够完全溶解成分子态,易致服药者口中常有沙砾感。

最后，由于口腔崩解剂在口中迅速崩解的特性，使得苦味和刺激性味道较重的药物应用本剂型受到限制，加入大量的甜味剂虽有一定的矫味作用，但对在口腔大量分散的ODT来说不足以解决问题。

针对阿司匹林的性状，结合各型制备技术的特点和处方要求，本文选取了冷冻干燥法、直接压片法和湿法制粒压片法三种工艺对制备阿司匹林口腔崩解片进行了探究。

2、处方及工艺筛选
2.1冷冻干燥法
侯鹏等[3]采用处方（按重量百分比）：1.0~30%赖氨酸，5~80%甘露醇，5~80%蔗糖，0.1~10%
明胶，0.1~7.5%羟乙基纤维素,0.1~1.0%香料。

制法：把主药阿司匹林先溶于赖氨酸溶液中，然后混悬于羟乙基纤维素水溶液中，形成溶液A，按配方把明胶、香料、甘露醇和蔗糖混合溶解，形成溶液B，把形成溶液A加至溶液B中混合，加适量水稀释，并充分混匀，加入到模具中低温冻结，放入冻干机中抽真空，冰升华至无聊完全干燥，压封，包装。

评价：用此方法制备的药物必须符合一定的要求。

首先，剂量和溶解度,水溶性药物的最大剂量是60mg,如果药物的水溶性过大,在冷冻时易形成玻璃状固体,继而干燥时会导致过多的冰
升华,可能造成支持骨架塌陷[2]。

因而此种方法不适用于阿司匹林口崩片的制备。

2.2直接压片法
施震等[4]采用直接压片法处方筛选：处方组成可对阿司匹林口腔崩解片的崩解时限产生影响。

采用正交试验法，选择微晶纤维素、交联聚维酮为主要影响因素，两者的用量(通过预试验获得)为各水平，以崩解时间作为考察指标，对阿司匹林口腔崩解片的处方进行优化筛选。

结果见表1。

表1 微晶纤维素和交联聚维酮的配比对片剂崩解时间的影响(单位mg)
2 80 30 15
3 80 20 26
4 80 10 45
5 60 40 23
6 60 30 35
7 60 20 51
8 60 10 79
9 40 40 43
10 40 30 59
11 40 20 88
12 40 10 113
13 20 40 76
14 20 30 96
15 20 20 127
16 20 10 159
实验中有4个处方制得的片剂崩解时间在30s之内，由于采用粉末直接压片法，故取微晶纤维素含量较高而交联聚维酮含量较低(即甘露醇含量较高)的处方作为优化处方[5]，其处方组成为：阿司匹林50mg，微晶纤维素80mg，碳酸氢钠20mg, 交联聚维酮20mg，枸橼酸20mg，桔子香精2mg，硬脂酸镁2mg，微粉硅胶1mg，甜菊糖适量。

制法：先将微晶纤维素于80℃烘干4h[6]，碳酸氢钠与枸橼酸研细过100目筛，然后将上述辅料及阿司匹林按处方比例充分混匀后加入硬脂酸镁及微粉硅胶混合10min，以适当压力直接压片,制备片重为0.30g的阿司匹林口腔崩解片。

评价：甘露醇和微晶纤维素都是可用于直接压片的赋形剂, 前者溶解时吸热，使口腔有清凉、舒适感。

用交联聚维酮作为崩解剂可使所得片剂硬度增大，避免因使用微晶纤维素及甘露醇而带来的硬度减小的弊端, 两者合用可互相扬长避短。

同时，微晶纤维素和交联聚维酮都具有强烈的吸水膨胀作用，能使水分
快速进入片剂内部，使片剂外部和内部都迅速崩解。

在保证片剂的硬度及崩解时限合格的基础上，尽可能选用微晶纤维素比例高的处方，以保证直接压片时片剂的可压性。

本处方加入少许泡腾剂为了加快片剂崩解后小块碎片的崩解，以克服片剂崩解后在口腔中的砂砾感, 改善了片剂的口感。

参照文献[7,8],将本品的崩解时限定为30s。

采用不加振摇的崩解度测定法, 片剂全部通过10目筛即为崩解完全。

取本品检测, 崩解时间均值为25s,符合规定。

2.3湿法制粒压片
侯侠等[9]采用湿法制粒压片法，处方筛选：参考其它口腔崩解片制备工艺，并通过预试验，了解到羟丙基纤维素和微晶纤维素的配比，崩解剂的内加和外加之比，PVPP的用量，黏合剂和压片力等因素均对崩解时限有较大的的影响。

故对以上各因素进行考察，结果如下：
表2 不同配比的羟丙基纤维素和微晶纤维素对崩解时限的影响
6:1 18.90 1.92
9:1 25.65 2.81
结论：不同配比的羟丙基纤维素和微晶纤维素对崩解时限有显著影响。

二者比例为4：l时，崩解时限最短，因此，选用羟丙基纤维素与微晶纤维素的比例为4：l为处方组成。

7:3 11.32 1.75
9:1 15.12 2.65
结论：不同崩解剂的内加和外加之比对崩解时限有影响。

按照内加和外加7：3的比例制备样品，崩解时限效果最佳。

因此，制备过程中，将崩解剂按照7：3的比例进行操作。

10 10.21 2.52
15 7.92 2.22
结论：PVPP的用量对崩解时限有一定的影响。

每片用量达到8嘴时，崩解时限可达到设计要求，因此，选用每片用8 mg的PVPP作为其处方组成。

表5 黏合剂对崩解时限的影响
水17.22 1.24
2%P水溶液15.78 1.68
结论：不同黏合剂对崩解时限有一定的影响。

本实验选用80％乙醇作为黏合剂，崩解效果可达设计要求。

4.0 17.55 1.88
6.0 24.21 2.45
结论：压片力对崩解时限有显著影响。

本实验确定压片力控制在2.5kg/cm2，崩解效果可达设计要求。

采用正交试验法，选择崩解剂的内加和外加之比(A)，羟丙基纤维素和微晶纤维素的配比(B),和压片力(C)为主要影响因素，每个因素各取3个水平，见表7。

表7 正交因素水平表
2 7:
3 6:1 4.0
3 1:1 9:1 6.0
以崩解时间为考察指标，确定最佳处方。

结果分析见表8。

从表8中可看出：A因素对崩解速
度影响最大，C因素次之，B因素最小，最佳处方为A
l B
2
C
3
，即最佳处方为崩解剂的内加和外加
之比为4：1，压片力为4kg/cm2，L-HPC和MCC比例为6：1。

表8 正交试验安排与结果分析
2 4:1 6:1 4.0 15.12
3 4:1 9:1 6.0 12.68
4 7:3 4:1 4.0 8.58
5 7:3 6:1 6.0 9.01
6 7:3 9:1 2.5 9.43
7 1:1 4:1 6.0 8.46
8 1:1 6:1 2.5 8.34
9 1:1 9:1 4.0 11.28
K1 12.56 8.97 9.22
K2 9.01 10.82 11.66
K3 9.36 11.13 10.05
R 3.20 2.16 2.44
初步确定阿司匹林口腔崩解片的处方：阿司匹林25mg，羟丙基纤维素6mg，微晶纤维素36m g，甘露醇60mg，交联聚乙烯吡咯烷酮8mg，阿斯巴甜1mg，硬脂酸镁1mg。

制法：称取处方量的阿司匹林、羟丙基纤维素和微晶纤维素,混合均匀,加入定量处方浓度的PVPP、80％乙醇溶液,制湿颗粒,在55℃烘箱干燥后,整粒,加入阿斯巴甜、滑石粉及剩余的MC C和L2HPC。

混合均匀后压片,控制片剂径向抗张强度为4kg。

评价：本部分实验以体外崩解时限为指标，着重考察了影响阿司匹林口腔崩解片崩解时限的制剂因素，并以此对口腔崩解片处方进行筛选，对阿司匹林口腔崩解片的内在质量进行严格控制。

对可能影响阿司匹林口腔崩解片崩解时限的因素(崩解剂的内加和外加之比、MCC和L-HP C比例、PVPP的用量、黏合剂的种
类、压片力等)进行考察，确定了组成阿司匹林口腔崩解片处方各辅料的种类。

经过正交设计实验，得出最佳处方工艺。

实验结果表明，采用了MCC和L-HPC的混合物作为崩解剂，MCC为优良的填充剂和崩解剂，亲水性强，水分子进入片剂内部破坏微晶之间的氢键，使片剂迅速崩解，但溶胀性差；而L-HPC吸水溶胀性强，两者结合往往能取得较好的崩解效果。

另外本实验还采用了少量的阿斯巴甜和大量的甘露醇以改善口味及药物在口腔内的砂砾感[10]。

本实验在对阿匹林口腔崩解片进行体外崩解时限的测定基础上，选6例健康志愿者，将药片置于舌面(舌面不动)，用秒表记录片剂完全崩解的时间。

结果表明6例志愿者口腔内的崩解时限为(35.82 4-2.17)s，且口感良好无明显的砂砾感。

3、讨论
上述三种工艺当中，受阿司匹林自身性状及实际生产条件限制，不宜采用冷冻干燥法进行阿司匹林口崩片的制备。

而直接压片法和湿法制粒压片法制备工艺稳定，重现性好，用该法制备出的阿司匹林口腔崩解片外表光洁，色泽均匀，并能根据要求压制出不同硬度的片剂，较好的满足了片剂的药剂学要求。

不仅有效规避了国外的专利技术及配方，降低了生产门槛，并且均制得了符合工艺要求的成品。

由于阿司匹林口腔崩解片具有较强的吸湿、易脆碎等特性，所以本品不宜过长时间在相对湿度大的环境(RH%>50%)中放置[11]。

因此，生产及销售企业在进行制备、包装、贮存过程中均应采用防潮措施。

将一线解热镇痛药阿司匹林与口腔崩解片这种新剂型结合起来，既为解决片剂崩解度不佳提供了新思路，也为提高病患服药质量提供了好方法，此外，该剂型临床试验简单，大大缩短进入市场的时间。

不仅在用药途径的创新上具有重要意义，也将创造更多的经济和社会效益。

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