小分子P13K／mTOR双重抑制剂研究进展

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如何选择关键靶点PI3K、AKT和mTOR的抑制剂？针对癌症中的PI3K AKT信号通路

如何选择关键靶点PI3K、AKT和mTOR的抑制剂？针对癌症中的PI3K / AKT信号通路-07-23 订阅号APExBIOPI3K / AKT信号通路的异常激活会导致癌症的发展。

PI3K家族分为四类：I类，II类，III类和IV类。

I类可以进一步分为IA和IB类。

本文主要介绍IA类PI3K。

IA类PI3K是由调节性p85亚基和催化性p110亚基组成的异二聚体。

前者由PIK3R1（p85α，p55α和p50α）和PIK3R2（p85β）基因编码，后者由PIK3CA（p110α），PIK3CB（p110β）和PIK3CD （p110δ）编码。

PI3K的信号传导是在细胞表面受体激活时触发的。

p85与活化的受体酪氨酸激酶（RTK）或相关的衔接蛋白的结合激活催化亚基并使其更接近质膜。

在那里，p110磷酸化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2，质膜的次要组分）以产生磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸（PIP3），其作为激活各种效应蛋白（包括AKT）的第二信使。

AKT的活化是通过3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1（PDK1）和mTOR复合物2（TORC2）的磷酸化完成的。

反过来，AKT的激活导致TORC1的激活，AKT和TORC1均调节促进细胞的存活、生长和增殖等途径。

另外，p110α和p110δ可以被Ras（GTP酶转换蛋白）进一步激活，Ras不与p110β结合。

Rac和Cdc42蛋白有助于激活p110β以响应G蛋白偶联受体（GPCR）激活。

TORC1信号传导还充当负反馈调节机制以抑制来自RTK的信号传导。

最后，肿瘤抑制因子PTEN使PIP3去磷酸化并返回PIP2（图1）。

图1 PI3K（IA类） / AKT信号通路的激活（此图列出了多种抑制剂，不知如何选择抑制剂的可作为参考）图2 PI3K（IA 类） / AKT信号通路的药理学抑制。

PI3K通路可以在多个节点上被药理学抑制，包括pan-PI3K和同种型特异性抑制剂，只靶向TORC1或同时靶向TORC1和TORC2的mTOR抑制剂以及AKT抑制剂，这些抑制剂可以直接抑制PI3K活性。

自噬在肝细胞癌治疗中的研究进展

自噬在肝细胞癌治疗中的研究进展１㊀２１０００２㊀东部战区总医院秦淮医疗区全军肝病中心２㊀通讯作者，Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｌｅｅｐ２００２＠１６３．ｃｏｍ５７１１００㊀海南海口㊀海南现代妇女儿童医院检验科王华强，李㊀平１，２㊀㊀ʌ摘㊀要ɔ㊀自噬是细胞在自噬相关基因的调控下利用溶酶体降解自身受损的细胞器和大分子物质的过程㊂自噬对肝细胞癌的发生㊁发展具有双重作用，既能通过维持肝脏稳态清除癌细胞，又能促进肿瘤微环境中癌细胞增殖㊂目前研究发现针对肝细胞癌治疗的传统化疗药物㊁分子靶向药物㊁ＲＮＡ干扰和天然药物等均与自噬关系密切㊂大部分情况下抑制自噬可增强药物抗肝癌的活性，也有药物可直接激活自噬依赖性性癌细胞死亡㊂本文结合近年国内外研究现状，就自噬与肝细胞癌发生发展的关系和自噬调控肝细胞癌治疗的作用作一综述，以期为肝细胞癌的治疗提供新思路㊂㊀㊀ʌ关键词ɔ㊀肝细胞癌；㊀自噬；㊀机制；㊀治疗中图分类号：Ｒ７３５７㊀㊀文献标识码：Ａ㊀㊀文章编号：１００９⁃０４６０（２０２１）０１⁃００８９⁃０５Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ㊀㊀ＷＡＮＧＨｕａｑｉａｎｇ，ＬＩＰｉｎｇ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＬａｂｏｒａｔｏｒｙ，ＨａｉｎａｎＭｏｄｅｒｎＷｏｍｅｎａｎｄＣｈｉｌｄｒｅｎＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｈａｉｋｏｕ５７１１００，ＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＬＩＰｉｎｇ，Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｌｅｅｐ２００２＠１６３．ｃｏｍ㊀㊀ʌＡｂｓｔｒａｃｔɔ㊀Ａｕｔｏｐｈａｇｙｉｓａｐｒｏｃｅｓｓｉｎｗｈｉｃｈｃｅｌｌｓｕｓｅｌｙｓｏｓｏｍｅｓｔｏｄｅｇｒａｄｅｔｈｅｉｒｄａｍａｇｅｄｏｒｇａｎｅｌｌｅｓａｎｄｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓｕｎｄｅｒｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙ⁃ｒｅｌａｔｅｄｇｅｎｅｓ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙｈａｓａｄｕａｌｅｆｆｅｃｔｏｎｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｉｔｃａｎｎｏｔｏｎｌｙｍａｉｎｔａｉｎｔｈｅｓｔｅａｄｙｓｔａｔｅｏｆｔｈｅｌｉｖｅｒｂｙｅｌｉｍｉｎａｔｅｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ，ｂｕｔａｌｓｏｐｒｏｍｏｔｅｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｆｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｉｎｔｈｅｔｕｍｏｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ．Ｔｈｅｃｕｒｒｅｎｔｒｅｓｅａｒｃｈｆｏｕｎｄｔｈａｔｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｄｒｕｇｓ，ｍｏｌｅｃｕｌａｒｔａｒｇｅｔｅｄｄｒｕｇｓ，ＲＮＡｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅａｎｄｎａｔｕｒａｌｄｒｕｇｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａａｒｅｃｌｏｓｅｌｙｒｅｌａｔｅｄｔｏａｕｔｏｐｈａｇｙ．Ｉｎｍｏｓｔｃａｓｅｓ，ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｃａｎｅｎｈａｎｃｅｔｈｅａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｄｒｕｇｓａｇａｉｎｓｔｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒ，ａｎｄｓｏｍｅｄｒｕｇｓｃａｎｄｉｒｅｃｔｌｙａｃｔｉｖａｔｉｎｇａｕｔｏｐｈａｇｙ⁃ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｄｅａｔｈ．Ｉｎｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅ，ｗｅｗｉｌｌｒｅｖｉｅｗｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ，ａｎｄｔｈｅｒｏｌｅｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｉｎｏｒｄｅｒｔｏｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗｉｄｅａｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ．㊀㊀ʌＫｅｙＷｏｒｄｓɔ㊀Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ；㊀Ａｕｔｏｐｈａｇｙ；㊀Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ；㊀Ｔｈｅｒａｐｙ㊀㊀在全球范围内，肝癌是导致癌症相关死亡的第四大常见原因，在发病率方面排第６位㊂肝癌以肝细胞肝癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＨＣＣ）为主，尽管近年ＨＣＣ的内科治疗和外科手术方面取得了很多突破，但５年生存率仅为１８％，仅次于胰腺癌的第二大致死性肿瘤［１］㊂近年来大量研究表明，自噬可以对ＨＣＣ产生促进或抑制的双向调节，调控自噬可影响ＨＣＣ的治疗㊂本文总结了自噬与ＨＣＣ发生发展的关系以及近年自噬调控ＨＣＣ治疗的相关研究，通过全面了解自噬在ＨＣＣ中的作用，以期为ＨＣＣ的治疗提供新思路㊂１㊀自噬对ＨＣＣ发生发展的双向影响１１㊀自噬与肿瘤发生相关㊀自噬又称Ⅱ型细胞死亡，是细胞在自噬相关基因的调控下将自身受损的细胞器和大分子物质运输到溶酶体进行消化降解的过程［２］㊂自噬在肿瘤发生发展中所扮演的角色具有促进和抑制双面作用㊂在正常情况下，细胞自噬是一种抵抗癌变的途径，自噬可以控制炎症反应㊁清除损伤坏死的细胞器㊁降低细胞内压力㊁稳定细胞基因组㊁阻止癌细胞恶变，并可以通过介导细胞凋亡和免疫反应清除癌变细胞㊂另一方面，细胞一旦发生癌变，自噬反而会扮演促进肿瘤的角色，自噬可维持肿瘤细胞稳定，为肿瘤细胞提供营养物质及能量，增强肿瘤细胞放化疗抗性等［３］㊂这种双重作用说明了自噬在肿瘤发生发展中的复杂性，深入了解自噬的调控作用，对于探索肿瘤发生机制并开拓新的治疗途径具有重要意义㊂１２㊀细胞自噬抑制ＨＣＣ㊀细胞自噬有利于维持肝脏的代谢稳态，一旦自噬缺陷可导致肝脏肿瘤发生㊂自噬相关基因（ａｕｔｏｐｈａｇｙ⁃ｒｅｌａｔｅｄｇｅｎｅ，ＡＴＧ）参与自噬的调控，其中ＡＴＧ５和ＡＴＧ７在肝脏高表达，Ａｔｇ５－／－和Ａｔｇ７－／－基因敲除的小鼠会发生肝脏肿瘤，通过对Ａｔｇ５ｆｌｏｘ／ｆｌｏｘ杂合小鼠的肝脏肿瘤分析发现，肿瘤源自于那些Ａｔｇ５自噬基因缺失的肝细胞［４］㊂Ｂｅ⁃ｃｌｉｎ１基因是酵母ＡＴＧ６的同系物，是哺乳动物参与自噬的特异性基因，在ＨＣＣ组织中Ｂｅｃｌｉｎ１的表达显著低于癌旁组织，且Ｂｅｃｌｉｎ１的表达与ＨＣＣ病理分级呈负相关［５］㊂自噬抑制ＨＣＣ还表现为增强自噬可直接诱导肿瘤细胞自噬性死亡㊂Ｙｕ等［６］合成了一种化合物，可通过抑制ＡＫＴ信号而激活自噬，在体外实验中表现为ＨｅｐＧ２㊁Ｈｅｐ３Ｂ㊁Ｈｕｈ⁃７和ＳＭＭＣ⁃７７２１４种肝癌细胞的增殖均被显著抑制；而在动物实验中，随着自噬的增强，裸鼠肝脏肿瘤的体积和重量均出现明显下降㊂１３㊀细胞自噬促进ＨＣＣ㊀自噬是细胞的一种应激反应和生存机制，其可能更有助于ＨＣＣ细胞能适应外界的一系列应激压力，从而增强ＨＣＣ细胞的增殖㊁转移能力和对治疗的抵抗㊂自噬和ＨＣＣ发生相关，研究发现二乙基亚硝胺可诱导小鼠发生ＨＣＣ，但在自噬受损小鼠中却无法发生ＨＣＣ，只能诱导出良性肿瘤［７］㊂自噬还在ＨＣＣ的发展中扮演重要角色㊂在肝癌病程的进展中，自噬体的重要标志分子ＬＣ３⁃Ⅱ的表达水平不断增加，而同时高表达ＬＣ３⁃Ⅱ和自噬起始分子ＵＬＫ１的患者具有较差的５年生存率和无进展生存率［８］㊂对于自噬的促癌作用，有研究认为自噬调节是肝癌发生的一个非常早期的事件，并且仅针对最具侵袭性的肝细胞亚群具有特异性㊂他们使用自噬诱导剂胺碘酮可显著促进肝脏癌前病变细胞的增殖能力，而使用自噬抑制剂氯喹可显著抑制肝脏癌前病变细胞的生长［９］㊂关于自噬促进肿瘤转移的分子机制，有研究认为可能和自噬激活Ｗｎｔ／β⁃ｃａｔｅｎｉｎ信号通路，从而上调ＨＣＣ细胞中的致癌基因单羧酸转运蛋白１（ＭＣＴ１）的表达有关［１０］㊂２㊀自噬与ＨＣＣ治疗２１㊀常规化疗药物㊀化疗是ＨＣＣ系统治疗方案之一，通过直接杀伤和诱导凋亡等途径抑制肿瘤细胞的增殖和转移，但ＨＣＣ经过多次化疗后，治疗效果往往会出现下降，而这一现象和化疗药物上调肿瘤细胞的自噬有关㊂Ｄｕ等［１１］发现奥沙利铂在抑制ＨＣＣ细胞增殖的同时也上调了ＨＣＣ细胞的自噬，当联合使用ＡＴＧ７ｓｉＲＮＡ干扰或氯喹预处理抑制ＨＣＣ自噬后，奥沙利铂诱导的ＨＣＣ细胞凋亡活性可分别上升２３％和９％，而单独使用ＡＴＧ７ｓｉＲＮＡ干扰或氯喹预处理却不能诱导ＨＣＣ的凋亡㊂Ｇｕｏ等［１２］的研究发现，顺铂和５⁃氟尿嘧啶（５⁃ＦＵ）在ＳＭＭＣ⁃７７２１㊁Ｈｅｐ３Ｂ和ＨｅｐＧ２３种不同ＨＣＣ细胞系中均可增加自噬小体的形成，使用３⁃甲基腺嘌呤（３⁃ＭＡ）或ｓｉＲＮＡ抑制自噬后可明显增强顺铂和５⁃ＦＵ的化疗效果；在动物实验中，联合自噬抑制剂组较单用顺铂组的裸鼠肝脏肿瘤平均重量减少了２８５７％，体积减小３３４％㊂Ｔｏｎｇ等［１３］研究发现培美曲塞耐药也与自噬有关，抑制自噬相关ＭＥＫ／ＥＲＫ信号通路可增强培美曲塞对ＨＣＣ细胞的化学毒性㊂有研究发现，在自噬诱导ＨＣＣ对表柔比星产生化学耐药性的过程中，热休克转录因子１（ＨＳＦ１）通过上调ＡＴＧ４Ｂ活性促进ＨＣＣ自噬，加入ＲＮＡｉ干扰ＨＳＦ１后可抑制ＨＣＣ细胞自噬，增强表柔比星的化疗效果［１４］㊂这些研究均表明自噬可诱导ＨＣＣ细胞对化疗药物产生抗性，干扰自噬是增强ＨＣＣ化疗敏感性的潜在方法㊂２２㊀靶向小分子㊀目前大部分研究认为，靶向药物在治疗过程中可诱导ＨＣＣ自噬从而导致耐药，抑制自噬活性可增强靶向药物抗ＨＣＣ的作用㊂索拉非尼是首个经美国食品药品管理局（ＦＤＡ）批准用于治疗ＨＣＣ的酪氨酸激酶抑制剂（ＴＫＩ）㊂关于索拉非尼诱导自噬耐药的机制已有一系列研究，通过调控相应通路抑制自噬活性可增强索拉非尼的靶向效果㊂Ｌｉｕ等［１５］认为索拉非尼耐药和细胞内质网应激引起的自噬有关，通过ｓｉＲＮＡ干扰凋亡抑制蛋白ｃＦＬＩＰ后可降低内质网应激，减少ＨＣＣ细胞自噬，逆转索拉非尼的耐药性㊂Ｌｕ等［１６］研究发现，肝癌组织中细胞表面分子ＣＤ２４的高表达和索拉非尼耐药密切相关，他们利用ｓｈＲＮＡ干扰ＣＤ２４表达后，可激活ｍＴＯＲ／ＡＫＴ信号通路而抑制ＨＣＣ自噬，提高索拉非尼的敏感性㊂Ｔｕｒｃｉｏｓ等［１７］合成了２，５⁃二氯⁃Ｎ⁃（２⁃甲基⁃４⁃硝基苯基）苯磺酰胺（别名ＦＨ５３５），利用ＦＨ５３５及其衍生物（ＦＨ５３５⁃Ｎ）均可抑制Ｗｎｔ／β⁃ｃａｔｅｎｉｎ信号通路，降低ＨＣＣ细胞自噬，进而增强索拉非尼对ＨＣＣ细胞的靶向抑制作用㊂除了使用ＲＮＡ干扰和合成化合物阻滞自噬外，国内学者发现［１８］中药单体２０（Ｓ）⁃人参皂苷（Ｒｇ３）也可调控自噬增加靶向药物的作用，他们发现索拉非尼联合Ｒｇ３后ＬＣ３⁃Ⅱ水平明显上调，而不同浓度（０５μｇ／ｍｌ㊁１μｇ／ｍｌ和２μｇ／ｍｌ）索拉非尼联合Ｒｇ３对Ｈｅｐ３Ｂ细胞抑制作用均表现为协同增强作用，他们认为Ｒｇ３可增加索拉非尼的敏感性，其机制可能是通过抑制ＨＣＣ细胞自噬活性来实现的㊂也有一些研究与这些报道相反，他们认为增强自噬可诱导ＨＣＣ细胞发生自噬依赖性细胞死亡，增强靶向药物的效果㊂ＡＺＤ４５４７是一种成纤维细胞生长因子受体（ＦＧＦＲ）抑制剂，在索拉非尼耐药ＨＣＣ细胞中，ＡＺＤ４５４７联合索拉非尼可增加ＬＣ３㊁Ｂｅｃｌｉｎ１蛋白水平，降低ｐ６２蛋白水平，通过增强自噬水平促进耐药ＨＣＣ发生自噬依赖性细胞死亡［１９］㊂瑞戈非尼是继索拉非尼后另一个多靶点ＴＫＩ药物，除了直接诱导ＨＣＣ细胞凋亡外，还可以通过抑制ｍＴＯＲ／ＡＫＴ信号，促使ＨＣＣ细胞发生自噬依赖性细胞死亡［２０］㊂增强自噬促进ＨＣＣ细胞死亡这一现象可能是由于这些研究中的自噬活性更强，将肿瘤细胞保护性自噬转变为诱导细胞死亡的途径㊂２３㊀非编码ＲＮＡ㊀非编码ＲＮＡ（ｎｃＲＮＡ）与自噬关系密切，其中微小ＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）和长链非编码ＲＮＡ（ｌｎｃＲＮＡ）在ＨＣＣ中经常失调，近年引起了较多的关注和研究㊂大部分报道认为ｍｉＲＮＡ通过抑制自噬具有抗肿瘤活性㊂Ｆｕ等［２１］研究发现，ｍｉＲ⁃３０ａ靶向自噬相关蛋白Ｂｅｃｌｉｎ１和ＡＴＧ５ｍＲＮＡ的３ ⁃ＵＴＲ抑制其翻译，通过下调自噬抑制ＨＣＣ细胞的生长和转移；他们还通过对５２例ＨＣＣ患者的研究发现，ｍｉＲ⁃３０ａ在肿瘤组织中显著低表达，并且与微血管转移㊁肿瘤复发呈负相关，ｍｉＲ⁃３０ａ低表达患者具有更差的生存期㊂Ｏｕ等［２２］发现ｍｉＲ⁃４９０⁃３ｐ在ＨＣＣ组织中低表达，其过表达可靶向ＡＴＧ７下调癌细胞自噬，从而抑制ＨＣＣ细胞增殖㊁延迟细胞周期并促进细胞凋亡㊂Ｊｉｎ等［２３］发现阿霉素诱导的ＨＣＣ细胞自噬降低了ｍｉＲ⁃２６水平，而ｍｉＲ⁃２６通过靶向自噬蛋白ＵＬＫ１下调自噬，可抑制ＨＣＣ细胞增殖并促进凋亡；动物实验表明，ｍｉＲ⁃２６或阿霉素均可降低裸鼠移植肝脏肿瘤的体积和重量，当ｍｉＲ⁃２６与阿霉素联合使用时，ｍｉＲ⁃２６可进一步增强ＨＣＣ对阿霉素的治疗敏感性㊂Ｒｅｎ等［２４］研究发现跨膜蛋白１６６（ＥＶＡ１Ａ）通过上调自噬促进ＨＣＣ对奥沙利铂耐药，而ｍｉＲ⁃１２５ｂ可与ＥＶＡ１ＡｍＲＮＡ的３ ⁃ＵＴＲ结合，通过下调ＥＶＡ１Ａ的翻译抑制自噬活性，提高了ＨＣＣ对奥沙利铂的敏感性㊂也有一些研究有不同结论，他们认为ｍｉＲＮＡ抑制自噬后反而起促癌作用㊂Ｙａｎｇ等［２５］研究发现，ｍｉＲ⁃１８１ａ可以通过靶向ＡＴＧ５抑制ＨＣＣ的自噬，导致ＨＣＣ细胞凋亡减少，当使用ｍｉＲ⁃１８１ａ⁃ｓｐｏｎｇｅ干扰后，ＨＣＣ肿瘤的体积和重量明显下降㊂Ｚｈｕａｎｇ等［２６］研究也发现，甘氨酸脱羧酶（ＧＬＤＣ）是ｍｉＲ⁃３０ｄ⁃５ｐ的靶标，ｍｉＲ⁃３０ｄ⁃５ｐ可下调ＧＬＤＣ活性，减少细胞自噬反而促进ＨＣＣ的增殖，干扰ｍｉＲ⁃３０ｄ⁃５ｐ可抑制ＨＣＣ进的展㊂ＬｎｃＲＮＡ激活自噬后在ＨＣＣ中同样具有双向调节作用，但大部分研究认为ｌＬｎｃＲＮＡ会增强自噬促进ＨＣＣ发展㊂ＬｎｃＲＮＡＨＵＬＣ是第一个在肝癌中鉴定的ｌｎｃＲＮＡ，在肝癌组织中高表达㊂研究表明ｌｎｃＲＮＡＨＵＬＣ可通过下调ｍｉＲ１５ａ来增加自噬相关基因ｐ６２㊁ＬＣ３和Ｂｅｃｌｉｎｅ⁃１的表达，激活自噬促进肝癌细胞增殖［２７］㊂ＬｎｃＲＮＡＨＯＴＡＩＲ是第一个被发现具有反式作用的ｌｎｃＲＮＡ，在多种肿瘤中表达上调且与不良预后相关㊂在肝癌中，ｌｎｃＲＮＡＨＯＴＡＩＲ可通过增加ＡＴＧ３和ＡＴＧ７表达来激活自噬，进而促进ＨＣＣ细胞增殖［２８］㊂另有一些ｌｎｃＲＮＡ，如ＰＶＴ１㊁ＨＡＧＬＲＯＳ等均可通过靶向ｍｉＲＮＡ而促进自噬，参与ＨＣＣ细胞增殖［２９⁃３０］㊂也有一些研究认为ｌｎｃＲＮＡ虽然增强自噬活性，但可诱导ＨＣＣ细胞发生自噬依赖性细胞死亡㊂Ｃｈｅｎ等［３１］研究发现ｌｎｃＲＮＡＰＴＥＮＰ１调控抑癌基因ＰＴＥＮ，过表达的ＰＴＥＮＰ１可与ｍｉＲＮＡ１７㊁ｍｉＲＮＡ１９ｂ和ｍｉＲＮＡ２０Ａ相互作用，抑制ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ致癌信号途径，引发ＨＣＣ细胞发生自噬依赖性细胞死亡㊂Ｃｕｉ等［３２］报道ｌｎｃＲＮＡＨ１９在不同肿瘤中可通过不同的途径发挥致癌或抑癌的生物学功能，在肝癌中可激活ＨＣＣ细胞中的ＰＩ３Ｋ⁃Ａｋｔ⁃ｍＴＯＲ途径，增加自噬，诱导缺氧／复氧损伤，促使肝癌细胞死亡㊂２４㊀天然药物㊀已发现多种天然药物可调节自噬，大部分天然药物抗ＨＣＣ的机制是直接诱导ＨＣＣ细胞发生自噬依赖性死亡㊂黄当归醇（ｘａｎｔｈｏａｎｇｅｌｏｌ，ＸＧＡ）来自中药当归，可通过诱导自噬发挥抗ＨＣＣ转移的作用，该自噬是由ＡＭＰＫ／ｍＴＯＲ信号通路的激活介导，因此使用３⁃ＭＡ抑制自噬后反而拮抗ＸＡＧ的抗肿瘤作用［３３］㊂槐耳颗粒是证据等级较高的可用于肝癌辅助治疗的药物，槐耳的抗肿瘤机制可能与抑制Ａｋｔ／ｍＴＯＲ通路诱导自噬有关，自噬抑制剂３⁃ＭＡ可减少槐耳处理组的自噬，降低槐耳抗肿瘤活性［３４］㊂石蒜碱（Ｌｙ⁃ｃｏｒｉｎｅ，ＬＣＣ）是一种多功能的生物活性化合物，其诱导ＨＣＣ细胞自噬性死亡和舌癌耐药相关基因（ＴＣＲＰ１）表达下调有关，而ＴＣＲＰ１可以降低Ａｋｔ的磷酸化水平并抑制Ａｋｔ／ｍＴＯＲ通路，因此ＬＣＣ可能是通过抑制ＴＣＲＰ１／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ信号通路促进肝癌细胞自噬性死亡［３５］㊂另有研究报道小檗碱㊁大蒜素㊁苦参碱㊁甘草次酸㊁蜜环菌素㊁甘草甜素㊁β⁃桧木醇㊁没食子鞣质这些天然植物来源的药物，均可通过诱导肿瘤细胞自噬性死亡而具有抗ＨＣＣ作用［３６⁃３７］㊂也有一些研究认为部分天然药物的抗ＨＣＣ作用是通过抑制自噬活性而产生的㊂一种新型姜黄素衍生物ＷＺ３５在胃癌细胞中表现出潜在的抗肿瘤活性，ＷＺ３５同样具有抗ＨＣＣ活性，其作用机制是通过下调ＹＡＰ介导的自噬活性来抑制肝癌细胞的生长［３８］㊂另一方面，在抑制自噬后，部分天然药物的抗ＨＣＣ作用进一步增强㊂来自蟾蜍毒液的蟾蜍灵可抑制ＨＣＣ的增殖并促进凋亡，使用自噬抑制剂３⁃ＭＡ或氯喹后，可进一步增强蟾蜍灵的抗ＨＣＣ作用［３９］㊂棉酚是一种黄色多酚羟基双萘醛类化合物，主要通过激活细胞凋亡表现出抗ＨＣＣ的活性㊂由于棉酚诱导的自噬可以保护ＨＣＣ细胞免受内质网应激相关凋亡的影响，因此棉酚和自噬抑制剂的联用可显著增强抗ＨＣＣ作用［４０］㊂近年报道芹菜素㊁甘草查尔酮Ａ和１８β⁃甘草次酸等天然药物都具有抗ＨＣＣ作用，但同时因诱导自噬而产生耐药，联合使用自噬抑制剂后，可明显提高抗ＨＣＣ治疗效果［４１⁃４３］㊂２５㊀其他治疗㊀其他抗ＨＣＣ的治疗研究也主要集中于两个方面：抑制自噬增强抗肿瘤活性，或者直接增强自噬诱导ＨＣＣ细胞死亡㊂Ｌｉｕ等［４４］报道，全长肿瘤抑素的活性片段Ｔ７肽在抗肿瘤过程中可通过抑制Ａｋｔ／ｍＴＯＲ信号通路诱导自噬激活，联合自噬抑制剂３⁃ＭＡ可显著增强Ｔ７肽的抗ＨＣＣ作用㊂Ｘｕ等［４５］研究发现，ＨＣＣ经射频消融治疗后容易出现复发，这与残留癌细胞通过ＨＩＦ⁃１α／ＢＮＩＰ３途径激活自噬有关，他们针对ＢＮＩＰ３设计靶向抑制剂来下调自噬后，可有效阻止残留ＨＣＣ细胞的生长和转移㊂也有一些研究发现增强自噬可发生自噬相关细胞死亡，Ｌｉ等［４６］报道ＩＬ⁃３７除了抗炎细胞因子外，还具有抗ＨＣＣ作用，其通过抑制ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ信号通路上调细胞自噬活性，诱导ＨＣＣ发生自噬依赖性细胞死亡㊂Ｈｕａｎｇ等［４７］报道阿司匹林也具有抗肿瘤作用，可通过激活ＪＮＫ㊁ＡＭＰＫ和ＧＳＫ⁃３等信号通路上调ＵＬＫ１㊁Ｂｅｃｌｉｎ⁃１等自噬相关蛋白活性，诱导ＨＣＣ细胞发生自噬相关死亡㊂３㊀小结与展望传统观念认为自噬给肿瘤细胞提供营养物质及能量，自噬是促癌因素，抑制自噬可增强药物抗肿瘤的活性㊂然而越来越多研究表明，自噬也可诱导肿瘤细胞发生自噬依赖性细胞死亡㊂自噬在ＨＣＣ中具有双重作用，既能通过维持细胞稳态清除癌细胞，又能促进肿瘤微环境中癌细胞的存活㊂随着对自噬的认识不断深入，针对ＨＣＣ治疗的传统化疗药物㊁分子靶向药物㊁ＲＮＡ干扰和天然药物等均发现与自噬关系密切㊂了解ＨＣＣ不同阶段自噬作用的具体分子机制仍然是一个挑战，这种深入研究将更有助于抗ＨＣＣ的治疗㊂参考文献［１］㊀ＶｉｌｌａｎｕｅｖａＡ．ＨｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒＣａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２０１９，３８０（１５）：１４５０－１４６２．［２］㊀ＬｅｖｉｎｅＢ，ＫｒｏｅｍｅｒＧ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｇｅｎｅｓ：Ａｄｉｓｅａｓｅｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２０１９，１７６（１⁃２）：１１－４２．［３］㊀陈品珍，杨丁丁，陈兴宇，等．自噬基因Ｂｅｃｌｉｎ１对乳腺癌作用的研究进展［Ｊ］．临床肿瘤学杂志，２０１９，２４（１）：８７－９１．［４］㊀ＹａｎｇＨ，ＮｉＨＭ，ＤｉｎｇＷＸ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇｐｌａｙｅｒｓｉｎａｕｔｏｐｈａｇｙｄｅｆｉ⁃ｃｉｅｎｃｙ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙａｎｄｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＧｅｎｅＥｘｐｒ，２０１９，１９（３）：２２９－２３４．［５］㊀ＳｕｎＨ，ＹｕＪ，ＷｅｎＺ，ｅｔａｌ．ＤｅｃｒｅａｓｅｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＢｅｃｌｉｎ⁃１ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＪＢＵＯＮ，２０１９，２４（２）：６３４－６４１．［６］㊀ＹｕＭ，ＺｅｎｇＭ，ＰａｎＺ，ｅｔａｌ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆｎｏｖｅｌａｋｔ１ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｉｎｄｕｃｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄｄｅａｔｈｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＥｕｒＪＭｅｄＣｈｅｍ，２０２０，１８９：１１２０７６．［７］㊀ＴｉａｎＹ，ＫｕｏＣＦ，ＳｉｒＤ，ｅｔａｌ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｈｉｂｉｔｓｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓａｎｄｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｓｔｏｅｘｅｒｔｉｔｓｄｕａｌｅｆｆｅｃｔｏｎｈｅｐａｔｏｃａｒｃｉｎｏ⁃ｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｆｆｅｒ，２０１５，２２（６）：１０２５－１０３４．［８］㊀ＷｕＤＨ，ＷａｎｇＴＴ，ＲｕａｎＤＹ，ｅｔａｌ．ＣｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｏｆＵＬＫ１ａｎｄＬＣ３Ｂｉｍｐｒｏｖｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＢｉｏｍｅｄＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，２０１８，９７：１９５－２０２．［９］㊀ＫｏｗａｌｉｋＭＡ，ＰｅｒｒａＡ，Ｌｅｄｄａ⁃ＣｏｌｕｍｂａｎｏＧＭ，ｅｔａｌ．Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｐｒｏｍｏｔｅｓｔｈｅｇｒｏｗｔｈｏｆｅａｒｌｙｐｒｅｎｅｏｐｌａｓｔｉｃｒａｔｌｉｖｅｒｎｏｄｕｌｅｓ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１６，７（５）：５７８８－５７９９．［１０］㊀ＦａｎＱ，ＹａｎｇＬ，ＺｈａｎｇＸ，ｅｔａｌ．ＡｕｔｏｐｈａｇｙｐｒｏｍｏｔｅｓｍｅｔａｓｔａｓｉｓａｎｄｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓｂｙｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＭＣＴ１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄＷｎｔ／β⁃ｃａｔｅ⁃ｎｉｎｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＪＥｘｐＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２０１８，３７（１）：９．［１１］㊀ＤｕＨ，ＹａｎｇＷ，ＣｈｅｎＬ，ｅｔａｌ．Ｒｏｌｅｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＯｎｃｏｌＲｅｐ，２０１２，２７（１）：１４３－１５０．［１２］㊀ＧｕｏＸＬ，ＬｉＤ，ＨｕＦ，ｅｔａｌ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇａｕｔｏｐｈａｇｙｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ⁃ｉｎｄｕｃｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｉｎｈｅｐａｔｏｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ，２０１２，３２０（２）：１７１－１７９．［１３］㊀ＴｏｎｇＹ，ＨｕａｎｇＨ，ＰａｎＨ．ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＭＥＫ／ＥＲＫａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｔｔｅｎｕａｔｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ⁃ｉｎｄｕｃｅｄａｃｔｉｖｉｔｙａｇａｉｎｓｔＨｅｐＧ２ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏ⁃ｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎ，２０１５，４５６（１）：８６－９１．［１４］㊀ＺｈａｎｇＮ，ＷｕＹ，ＬｙｕＸ，ｅｔａｌ．ＨＳＦ１ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｓＡＴＧ４Ｂｅｘ⁃ｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｅｎｈａｎｃｅｓｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ，２０１７，４０９：８１－９０．［１５］㊀ＬｉｕＤ，ＦａｎＹ，ＬｉＪ，ｅｔａｌ．ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｃＦＬＩＰｏｖｅｒｃｏｍｅｓａｃ⁃ｑｕｉｒｅｄｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｓｏｒａｆｅｎｉｂｖｉａｒｅｄｕｃｉｎｇＥＲｓｔｒｅｓｓ⁃ｒｅｌａｔｅｄａｕｔｏ⁃ｐｈａｇｙｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＯｎｃｏｌＲｅｐ，２０１８，４０（４）：２２０６－２２１４．［１６］㊀ＬｕＳ，ＹａｏＹ，ＸｕＧ，ｅｔａｌ．ＣＤ２４ｒｅｇｕｌａｔｅｓｓｏｒａｆｅｎｉｂｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｖｉａａｃｔｉｖａｔｉｎｇａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓ，２０１８，９（６）：６４６．［１７］㊀ＴｕｒｃｉｏｓＬ，ＣｈａｃｏｎＥ，ＧａｒｃｉａＣ，ｅｔａｌ．ＡｕｔｏｐｈａｇｉｃｆｌｕｘｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｂｙＷｎｔ／β⁃ｃａｔｅｎｉｎｐａｔｈｗａｙｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ／ＯＬ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１９［２０２０⁃０７⁃２０］．ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｍｅｄ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／３０７９４６１３／．［１８］㊀郑㊀侠，华海清，杨爱珍，等．２０（Ｓ）⁃人参皂苷Ｒｇ３对肝癌细胞自噬介导的索拉非尼敏感性的影响［Ｊ］．临床肿瘤学杂志，２０１６，２１（４）：２９７－３０３．［１９］㊀冯㊀云，亢君君，方宗平，等．ＡＺＤ４５４７促进自噬并促进索拉非尼耐药肝癌细胞的死亡［Ｊ］．细胞与分子免疫学杂志，２０１９，３５（４）：３３９－３４３．［２０］㊀ＨａｎＲ，ＬｉＳ．Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂｄｅｌａｙｓｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｂｙｉｎｄｕｃｉｎｇａｕｔｏｐｈａｇｙ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，２０１８，７３（４）：２１８－２２２．［２１］㊀ＦｕＸＴ，ＳｈｉＹＨ，ＺｈｏｕＪ，ｅｔａｌ．ＭｉｃｒｏＲＮＡ⁃３０ａｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓａｕｔｏ⁃ｐｈａｇｙ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄａｎｏｉｋｉｓｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ，２０１８，４１２：１０８－１１７．［２２］㊀ＯｕＹ，ＨｅＪ，ＬｉｕＹ．ＭｉＲ⁃４９０⁃３ｐｉｎｈｉｂｉｔｓａｕｔｏｐｈａｇｙｖｉａｔａｒｇｅｔｉｎｇＡＴＧ７ｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＩＵＢＭＢＬｉｆｅ，２０１８，７０（６）：４６８－４７８．［２３］㊀ＪｉｎＦ，ＷａｎｇＹ，ＬｉＭ，ｅｔａｌ．ＭｉＲ⁃２６ｅｎｈａｎｃｅｓｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙａｎｄｐｒｏｍｏｔｅｓａｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓｔｈｒｏｕｇｈｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇａｕｔｏｐｈａｇｙ［Ｊ／ＯＬ］．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓ，２０１７［２０２０－０７－１６］ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｍｅｄ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／３０７９４６１３／．［２４］㊀ＲｅｎＷＷ，ＬｉＤＤ，ＣｈｅｎＸ，ｅｔａｌ．ＭｉｃｒｏＲＮＡ⁃１２５ｂｒｅｖｅｒｓｅｓｏｘ⁃ａｌｉｐｌａｔｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｂｙｎｅｇａｔｉｖｅｌｙｒｅｇ⁃ｕｌａｔｉｎｇＥＶＡ１Ａｍｅｄｉａｔｅｄａｕｔｏｐｈａｇｙ［Ｊ］．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓ，２０１８，９（５）：５４７．［２５］㊀ＹａｎｇＪ，ＨｅＹ，ＺｈａｉＮ，ｅｔａｌ．ＭｉｃｒｏＲＮＡ⁃１８１ａｉｎｈｉｂｉｔｓａｕｔｏｐｈａｇｙｂｙｔａｒｇｅｔｉｎｇＡｔｇ５ｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＢｉｏｓｃｉ（ＬａｎｄｍａｒｋＥｄ），２０１８，２３：３８８－３９６．［２６］㊀ＺｈｕａｎｇＨ，ＷｕＦ，ＷｅｉＷ，ｅｔａｌ．ＧｌｙｃｉｎｅｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅｉｎｄｕｃｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄｉｓｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｅｄｂｙｍｉＲＮＡ⁃３０ｄ⁃５ｐｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌ⁃ｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓ，２０１９，１０（３）：１９２．［２７］㊀崔大炜，邢育柏，金宏远，等．肝癌高表达长链非编码ＲＮＡ在肝癌中的表达及其对自噬水平的影响［Ｊ］．中国医科大学学报，２０１９，４８（１１）：９７０－９７４．［２８］㊀ＹａｎｇＬ，ＺｈａｎｇＸ，ＬｉＨ，ｅｔａｌ．ＴｈｅｌｏｎｇｎｏｎｃｏｄｉｎｇＲＮＡＨＯ⁃ＴＡＩＲａｃｔｉｖａｔｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙｂｙｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＡＴＧ３ａｎｄＡＴＧ７ｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＭｏｌＢｉｏｓｙｓｔ，２０１６，１２（８）：２６０５－２６１２．［２９］㊀ＹａｎｇＬ，ＰｅｎｇＸ，ＪｉｎＨ，ｅｔａｌ．Ｌｏｎｇｎｏｎ⁃ｃｏｄｉｎｇＲＮＡＰＶＴ１ｐｒｏ⁃ｍｏｔｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙａｓｃｅＲＮＡｔｏｔａｒｇｅｔＡＴＧ３ｂｙｓｐｏｎｇｉｎｇｍｉｃｒｏＲＮＡ⁃３６５ｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｇｅｎｅ，２０１９，６９７：９４－１０２．［３０］㊀ＷｅｉＨ，ＨｕＪ，ＰｕＪ，ｅｔａｌ．ＬｏｎｇｎｏｎｃｏｄｉｎｇＲＮＡＨＡＧＬＲＯＳｐｒｏ⁃ｍｏｔｅｓｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｉｎｈｉｂｉｔｓａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｅｎｈａｎｃｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙｖｉａｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｍｉＲ⁃５０９５／ＡＴＧ１２ａｘｉｓｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＩｎｔＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１９，７３：７２－８０．［３１］㊀ＣｈｅｎＣＬ，ＴｓｅｎｇＹＷ，ＷｕＪＣ，ｅｔａｌ．Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｂｙｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｌｏｎｇｎｏｎ⁃ｃｏｄｉｎｇＲＮＡＰＴＥＮＰ１ａｎｄＭｉｃｒｏＲＮＡｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２０１５，４４：７１－８１．［３２］㊀ＣｕｉＣ，ＬｉＺ，ＷｕＤ．Ｔｈｅｌｏｎｇｎｏｎ⁃ｃｏｄｉｎｇＲＮＡＨ１９ｉｎｄｕｃｅｓｈｙ⁃ｐｏｘｉａ／ｒｅｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎｉｎｊｕｒｙｂｙｕｐ⁃ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｔｈｅｈｅｐ⁃ａｔｏｍａｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＢｉｏｌＲｅｓ，２０１９，５２（１）：３２．［３３］㊀ＹａｎｇＸ，ＸｉｅＪ，ＬｉｕＸ，ｅｔａｌ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｄｕｃｔｉｏｎｂｙｘａｎｔｈｏａｎ⁃ｇｅｌｏｌｅｘｈｉｂｉｔｓａｎｔｉ⁃ｍｅｔａｓｔａｔｉｃａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＣｅｌｌＢｉｏｃｈｅｍＦｕｎｃｔ，２０１９，３７（３）：１２８－１３８．［３４］㊀黎文信，王喜城，向美焕，等．槐耳通过诱导自噬抑制肝癌细胞增殖与迁移［Ｊ］．中华肝脏外科手术学电子杂志，２０１９，８（２）：１６９－１７４．［３５］㊀ＹｕＨ，ＱｉｕＹ，ＰａｎｇＸ，ｅｔａｌ．ＬｙｃｏｒｉｎｅＰｒｏｍｏｔｅｓＡｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄＡｐｏｐｔｏｓｉｓｖｉａＴＣＲＰ１／Ａｋｔ／ｍＴＯＲＡｘｉｓＩｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｎＨｕｍａｎＨｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒＣａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＭｏｌＣａｎｃｅｒＴｈｅｒ，２０１７，１６（１２）：２７１１－２７２３．［３６］㊀李㊀霄，张㊀玄，张卓超，等．甘草甜素体外诱导肝癌细胞ＭＨＣＣ９７⁃Ｈ自噬性死亡的实验［Ｊ］．中华肝胆外科杂志，２０１８，２４（２）：１１６－１２１．［３７］㊀ＫｗｏｎＨＹ，ＫｉｍＪＨ，ＫｉｍＢ，ｅｔａｌ．ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＳＩＲＴ１／ＡＭＰＫａｘｉｓｉｓｃｒｉｔｉｃａｌｌｙｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｇａｌｌｏｔａｎｎｉｎ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅａｎｄｉｍｐａｉｒｅｄａｕｔｏｐｈａｇｙｌｅａｄｉｎｇｔｏｃｅｌｌｄｅａｔｈｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉ⁃ｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＡｒｃｈＴｏｘｉｃｏｌ，２０１８，９２（１）：２４１－２５７．［３８］㊀ＷａｎｇＬ，ＺｈｕＺ，ＨａｎＬ，ｅｔａｌ．Ａｃｕｒｃｕｍｉｎｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ，ＷＺ３５，ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈｖｉａｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＹＡＰ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄａｕｔｏｐｈａｇｙ［Ｊ］．ＦｏｏｄＦｕｎｃｔ，２０１９，１０（６）：３７４８－３７５７．［３９］㊀ＳｈｅｎｇＸ，ＺｈｕＰ，ＱｉｎＪ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｒｏｌｅｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇａｎｄｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｆｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｉｎ⁃ｄｕｃｅｄｂｙｂｕｆａｌｉｎ［Ｊ］．ＯｎｃｏｌＲｅｐ，２０１８，３９（６）：２９３１－２９４１．［４０］㊀ＺｈａｎｇＧ，ＷａｎｇＺ，ＣｈｅｎＷ，ｅｔａｌ．Ｄｕａｌｅｆｆｅｃｔｓｏｆｇｏｓｓｙｐｏｌｏｎｈｕｍａｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｖｉａｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓａｎｄａｕｔｏｐｈａｇｙ［Ｊ］．ＩｎｔＪＢｉｏｃｈｅｍＣｅｌｌＢｉｏｌ，２０１９，１１３：４８－５７．［４１］㊀ＹａｎｇＪ，ＰｉＣ，ＷａｎｇＧ．ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲｐａｔｈｗａｙｂｙａｐｉｇｅｎｉｎｉｎｄｕｃｅｓａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＢｉｏｍｅｄＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，２０１８，１０３：６９９－７０７．［４２］㊀ＮｉｕＱ，ＺｈａｏＷ，ＷａｎｇＪ，ｅｔａｌ．ＬｉｃＡｉｎｄｕｃｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙｔｈｒｏｕｇｈＵＬＫ１／Ａｔｇ１３ａｎｄＲＯＳｐａｔｈｗａｙｉｎｈｕｍａｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＩｎｔＪＭｏｌＭｅｄ，２０１８，４１（５）：２６０１－２６０８．［４３］㊀ＣｈｅｎＪ，ＺｈａｎｇＺＱ，ＳｏｎｇＪ，ｅｔａｌ．１８β⁃Ｇｌｙｃｙｒｒｈｅｔｉｎｉｃ⁃ａｃｉｄ⁃ｍｅｄｉ⁃ａｔｅｄｕｎｆｏｌｄｅｄｐｒｏｔｅｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｉｎｄｕｃｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＳｃｉＲｅｐ，２０１８，８（１）：９３６５．［４４］㊀ＬｉｕＦ，ＷａｎｇＦ，ＤｏｎｇＸ，ｅｔａｌ．Ｔ７ｐｅｐｔｉｄｅｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎｈｕｍａｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓｉｓｍｅｄｉａｔｅｄｂｙｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆａｕｔｏ⁃ｐｈａｇｙ［Ｊ］．ＩｎｔＪＭｏｌＭｅｄ，２０１９，４４（２）：５２３－５３４．［４５］㊀ＸｕＷＬ，ＷａｎｇＳＨ，ＳｕｎＷＢ，ｅｔａｌ．Ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔｒａｄｉｏｆｒｅｑｕｅｎｃｙａｂｌａｔｉｏｎ⁃ｉｎｄｕｃｅｄａｕｔｏｐｈａｇｙｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｔｈｅｒａｐｉｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｒｅｓｉｄｕａｌｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅＨＩＦ⁃１α／ＢＮＩＰ３ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＢＭＢＲｅｐ，２０１９，５２（４）：２７７－２８２．［４６］㊀ＬｉＴＴ，ＺｈｕＤ，ＭｏｕＴ，ｅｔａｌ．ＩＬ⁃３７ｉｎｄｕｃｅｓａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｈｅｐａｔｏ⁃ｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｔｈｅＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＭｏｌＩｍｍｕｎｏｌ，２０１７，８７：１３２－１４０．［４７］㊀ＨｕａｎｇＺ，ＦａｎｇＷ，ＬｉｕＷ，ｅｔａｌ．ＡｓｐｉｒｉｎｉｎｄｕｃｅｓＢｅｃｌｉｎ⁃１⁃ｄｅ⁃ｐｅｎｄｅｎｔａｕｔｏｐｈａｇｙｏｆｈｕｍａｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌ［Ｊ］．ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ，２０１８，８２３：５８－６４．收稿日期：２０２０－０４－０１；㊀修回日期：２０２０－０８－２４。

抑制自噬增加 PI3K／AKT／mTOR 信号通路抑制剂引起的胃癌细胞死亡

抑制自噬增加 PI3K／AKT／mTOR 信号通路抑制剂引起的胃癌细胞死亡斯庆图娜拉;刘磊【摘要】目的：为了研究3-MA 是否可能增强胃癌细胞对 PI3K／mTOR 抑制剂NVP-BEZ235的敏感性。

方法以胃癌 SNU16细胞系为研究对象，SNU16细胞用不同浓度的 NVP-BEZ235（10 nM、20 nM 和50 nM）处理24 h。

实验分为四组：Control 组，20 nM NVP-BEZ235组，5 mM 3-MA 组，20 nM NVP-BEZ235联合5mM 3-MA 组。

MTT 法用来检测不同组内细胞的生存率，Western blotting 用来检测 Cleaved Caspase-3和 Cytochrome C 的表达水平。

结果MTT 结果表明 NVP-BEZ235能抑制 SNU16细胞的增殖，3-MA 增强了NVP-BEZ235对 SNU16细胞的增殖抑制作用。

Western blotting 结果表明NVP-BEZ235增加了 Cleaved Caspase-3和 Cytochrome C 的表达，而 NVP-BEZ235联合3-MA 会进一步诱导 Cleaved Caspase-3和 Cytochrome C 蛋白的表达。

结论3-MA 通过抑制自噬增加了 SNU16细胞对 NVP-BEZ235的敏感性。

%Objective To study whether 3-MA can enhance the sensitivity of inhibitor NVP-BEZ235 to gastric canc-er cell.Methods SNU16 cells were treated by different coneentrations of NVP-BEZ235(10 nM,20 nM and 50 nM)for 24 h.Next,SNU16 cells were divided into four groups:Control group,20 nM NVP-BEZ235 group,5 mM 3-MA group, 20 nM NVP-BEZ235 combined with 5 mM 3-MA group.MTT assay was used to examine the proliferation inhibition of SNU16 cells.Western blotting was used to detect a change in protein level of Cleaved Caspase-3 and CytochromeC.Re-sults MTT assay showed that growth inhibition rates among thegroups with different levels of NVP-BEZ235 was sta-tistically significant.NVP-BEZ235 combined with 3-MA enhanced the inhibition ratio of cell compared with NVP-BEZ235 group.Western blotting showed that Cleaved Caspase-3 and Cytochrome C were increased in cells following treated with NVP-BEZ235,and then 3-MA enhanced the expression of these proteins induced by NVP-BEZ235.Conclu-sion 3-MA sensitized SNU16 cells to NVP-BEZ235 by inhibition of auto-phagy.【期刊名称】《中国实验诊断学》【年(卷),期】2015(000)009【总页数】4页(P1457-1460)【关键词】胃癌;自噬;NVP-BEZ235;凋亡【作者】斯庆图娜拉;刘磊【作者单位】鄂尔多斯市中心医院，内蒙古鄂尔多斯 017000;鄂尔多斯市中心医院，内蒙古鄂尔多斯 017000【正文语种】中文【中图分类】R735.2尽管最近几年胃癌的发病率有所下降，但胃癌在我国恶性肿瘤中仍高居第一位。

肿瘤干细胞信号通路(PI3KAKT)研究与进展

•综述.肿瘤干细胞信号通路(PI3K/AKT)研究与进展勾蓉(重庆大学附属肿瘤医院健康体检与肿瘤风险筛查中心，重庆400030)摘要肿瘤干细胞是一组存在于肿瘤细胞中可有效躲避放化疗治疗并具有较强增殖与分化能力的小部分细胞亚群，是肿瘤发生发展、产生耐药、治疗后复发的主要原因，根除肿瘤干细胞是彻底治愈肿瘤的一大关键。

PI3K/AKT是与肿瘤细胞的多种生命活动密切相关的一条信号通路,介导肿瘤细胞的增殖、迁移、转移以及自我更新等生命活动，在大多数肿瘤细胞中都存在持续活化现象，是探索肿瘤发生发展分子机制的一条重要靶向位点。

最新研究发现,PI3K/AKT通路介导调控肿瘤干细胞的自我更新能力并可抵抗干细胞造成的细胞耐药，所以探究它与肿瘤干细胞的关系可为人类肿瘤的根治提供新的方法和途径。

关键词PI3K/AKT通路;肿瘤；干细胞冲图分类号］R73-3［文献标识码］A学科分类代码：32067文章编码：1001-8131(2021)01-0139-03Research and Development in the Signal Pathway of Cancer Stem Cells(PI3K/AKT)Gou Rong(Health Examination and Cancer Risk Screening Center,Chongqing Cancer Hospital,Chongqing400030,China) Abstract Cancer stem cells is a small cells group that could avoid radiotherapy and chemotherapy and has a strong selfrenewal ability,it is a crucial reason for tumorigenesis,cancer progression,drug resistance and carcinoma palindromia,would be the principal way to cure cancers.PI3K/AKT is a significant signaling pathway correlated with cell proliferation and differentiation, which reported could modulate cancer stem cells self-renewal and fight off drug resistance caused by cancer stem cells,therefore,it is necessary to find out the relationship between PI3K/AKT pathway and cancer stem cells and explore a new way to cure cancers.Key words PI3K/AKT pathway;Cancer;Stem cells肿瘤干细胞(Cancer stem cells,CSCs)是一组存在于肿瘤细胞中具有自我更新能力和多向分化潜能的小部分细胞亚群［1］，通常情况下处于相对静止状态，在受到外界刺激或损伤时才会进入分化状态，加之其具有较强的抵抗凋亡和DNA修复能力，因而可免受一般放化疗方法的杀灭，时会在部分肿瘤细胞灭，是肿瘤治疗和复的主要原因之一3)。

PI3KAkt信号通路在抑郁症及抗抑郁中药作用机制研究中的进展

PI3KAkt信号通路在抑郁症及抗抑郁中药作用机制研究中的进展一、本文概述抑郁症是一种复杂的情绪障碍，影响着全球数亿人的生活质量。

随着对抑郁症病理机制的深入研究，越来越多的证据表明PI3K/Akt 信号通路在抑郁症的发病过程中扮演着重要角色。

中医药在抑郁症的治疗中显示出独特的优势，对于PI3K/Akt信号通路的影响也引起了广泛关注。

本文旨在综述近年来PI3K/Akt信号通路在抑郁症发病机制及抗抑郁中药作用机制中的研究进展，以期为抑郁症的治疗提供新的思路和方法。

我们将简要介绍PI3K/Akt信号通路的基本结构和功能，以及其在抑郁症发病机制中的作用。

然后，我们将重点综述近年来抗抑郁中药对PI3K/Akt信号通路的影响及其作用机制，包括中药单体、中药复方及其有效成分对PI3K/Akt信号通路的调控作用。

我们还将探讨PI3K/Akt信号通路在抗抑郁中药作用机制中的可能作用靶点，以期为抑郁症的中医药治疗提供理论依据。

我们将总结当前研究的不足和未来研究方向，以期为推动PI3K/Akt信号通路在抑郁症及抗抑郁中药作用机制研究中的进一步发展提供参考。

二、PI3KAkt信号通路与抑郁症的关系近年来，越来越多的研究表明，PI3KAkt信号通路与抑郁症的发生和发展密切相关。

PI3KAkt信号通路是一种重要的细胞生存和增殖信号通路，它参与调节多种细胞功能，包括细胞代谢、细胞生长、细胞存活和蛋白质合成等。

在抑郁症的病理生理过程中，PI3KAkt信号通路的异常变化起着重要作用。

在神经系统中，PI3KAkt信号通路通过调节神经元的存活、突触可塑性以及神经递质的合成和释放等过程，影响神经系统的正常功能。

抑郁症患者的大脑中，PI3KAkt信号通路往往出现紊乱，这可能导致神经元损伤、突触可塑性下降以及神经递质失衡，从而引发抑郁症症状。

抗抑郁药物的治疗机制之一就是通过调节PI3KAkt信号通路来改善抑郁症症状。

一些研究表明，抗抑郁药物可以激活PI3KAkt信号通路，促进神经元的存活和突触可塑性的恢复，从而改善抑郁症患者的神经功能。

皮肤鳞状细胞癌的化学药物治疗研究

论文题目：皮肤鳞状细胞癌的化学药物治疗研究摘要：皮肤鳞状细胞癌是一种常见的皮肤恶性肿瘤，化学药物治疗在其治疗中起着重要作用。

本文综合了皮肤鳞状细胞癌的化学药物治疗研究进展，包括化疗药物、靶向药物、免疫治疗等方面的最新研究成果，旨在提供全面的治疗信息和临床指导，为临床实践提供参考。

引言：皮肤鳞状细胞癌是一种源自皮肤鳞状细胞的恶性肿瘤，常见于头颈部和日光暴露部位的皮肤。

化学药物治疗作为皮肤鳞状细胞癌的重要治疗手段之一，已经取得了一定的进展，但仍面临着挑战。

1. 化疗药物1.1 氟尿嘧啶类药物氟尿嘧啶类药物如5-氟尿嘧啶（5-FU）和卡培他滨等，是常用的化疗药物，通过抑制DNA合成和细胞增殖，达到抑制肿瘤生长的目的。

1.2 白蛋白结合类似物白蛋白结合类似物如紫杉醇、紫杉醇类似物和紫杉醇二衍生物等，可以阻断肿瘤细胞有丝分裂，抑制肿瘤生长。

1.3 抗代谢类药物抗代谢类药物如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等，通过干扰肿瘤细胞的核酸合成和代谢途径，达到杀灭肿瘤细胞的目的。

2. 靶向药物2.1 EGFR抑制剂EGFR抑制剂如埃罗替尼、吉非替尼等，可以抑制肿瘤细胞的生长和转移，提高患者的生存率。

2.2 PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂如西罗莫司、雷帕霉素等，可以抑制肿瘤细胞的增殖和血管生成，延长患者的生存期。

3. 免疫治疗3.1 PD-1/PD-L1抑制剂PD-1/PD-L1抑制剂如尼拉帕利、帕博利珠单抗等，可以激活患者自身免疫系统，增强对肿瘤细胞的杀伤作用。

3.2 CTLA-4抑制剂CTLA-4抑制剂如伊匹希姆、铂美司酞等，可以增强T细胞的抗肿瘤活性，提高患者的生存率。

结论：化学药物治疗在皮肤鳞状细胞癌的治疗中起着重要作用，包括化疗药物、靶向药物和免疫治疗等。

未来的研究应进一步完善治疗方案，探索更有效的治疗策略，提高患者的生存率和生活质量。

PI3K—AKT—mTOR信号通路的研究进展

PI3K—AKT—mTOR信号通路的研究进展PI3K-AKT-mTOR信号转导通路是哺乳动物肿瘤免疫中重要的信号通路，在多种恶性肿瘤的演变过程中发挥了极其重要的作用。

近几年来，随着肿瘤分子生物学的发展，恶性肿瘤的靶向治疗成为研究热点，通过研究探讨PI3K-AKT-mTOR信号通路在肿瘤发生、发展过程中的信号转导机制，联合多种抑制剂或者寻找作用于多种信号通路、多靶点的新药，对于肿瘤的靶向治疗有重要意义。

标签：PI3K-AKT-mTOR；信号转导；肿瘤；抑制剂恶性肿瘤严重危害人类健康，随着社会、经济的发展以及人口老龄化的加剧，我国大多数恶性肿瘤发病率、死亡率呈明显上升趋势。

与此同时，随着人们对恶性肿瘤的研究不断深入，越来越多肿瘤信号通路被发现，其中PI3K-AKT-mTOR 信号转导通路是哺乳动物肿瘤免疫中的重要信号通路，此信号通路对于调节细胞的生长、增殖、自噬以及凋亡有着重要的作用。

1 PI3K-AKT-mTOR 信号通路的组成在各种生物体中，细胞之间相互识别及相互作用，都是通过细胞信号的传导来实现，细胞信号转导指细胞通过细胞膜或者胞内相应受体感受信息分子刺激，通过细胞内信号转导系统进行转换，从而引发一系列生物化学反应及蛋白相互作用，直到细胞生理反应所需基因表达开始、各种生物学效应形成。

1.1 磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）PI3K存在于细胞质中，具有蛋白激酶及磷脂激酶的双重活性。

PI3K包括Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型，Ⅰ型的底物主要为磷脂酰肌醇（PI）、3-磷酸磷脂酰肌醇（PIP）及3，4-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）；Ⅱ型的底物主要为PI及PIP，Ⅲ型的底物主要为PI，但是只有Ⅰ型PI3K与肿瘤形成有着密切关联[1-2]。

Ⅰ型PI3K包括IA和IB亚型，它们从酪氨酸激酶连接受体、G蛋白连接受体进行信号传递，IA型PI3K由调节亚基（P58）和催化亚基（P110）组成，其中调节亚基（P58）包含SH2、SH3两个重要结构域，在正常情况下P58与P110结合导致PI3K失活。

小分子抑制剂、激动剂、拮抗剂--PI3KAktmTOR信号通路

PI3K/AKT/mTORPI3K/AKT/mTOR是调节细胞周期的重要细胞内信号通路。

PI3K/AKT/mTOR信号通路与细胞的生长、存活、增殖、凋亡、血管生成、自吞噬过程中发挥着重要的生物学功能。

该通路是由磷脂酰肌醇3- 激酶（PI3Ks）、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（Akt）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）组成。

PI3K/Akt/mTOR通路过程PI3K激活后产生PIP3, PIP3促使PDK1(phosphoinositide dependent kinase-1)磷酸化含有PH结构域的信号AKT蛋白（Ser308），从而活化AKT。

AKT有很多下游效应，可通过磷酸化多种酶、激酶和转录因子等下游因子，进而调节细胞的功能。

mTOR，是PI3K/Akt 下游的一种重要的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，调节肿瘤细胞的自噬的经典通路。

PI3K/Akt/mTOR信号通路图按靶点分类：*PI3KPI3K，是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，也具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶的活性。

能够通过PI3K诱发PIP3生成的激活因子，则能够激活Akt 信号途径，包括受体酪氨酸激酶、整合素、B 细胞和T 细胞受体、细胞因子受体、G 蛋白偶联受体等等。

*Akt又称PKB或Rac，是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶B，在细胞存活和凋亡中起重要作用，如葡萄糖代谢、凋亡、细胞增殖、转录和细胞迁移。

Akt的Thr308可以被PDK1磷酸化，而被部分激活。

或者473位点上的丝氨酸被mTORC2磷酸化，激发Akt的完全酶活性。

*mTORmTOR是细胞生长和增殖的重要调节因子。

mTOR与其它蛋白质结合，形成两种不同蛋白质复合物，mTORC1和mTORC2，参与调节不同的细胞过程。

*GSK-3。

PI3K信号通路抑制剂研究进展

Hans Journal of Medicinal Chemistry 药物化学, 2020, 8(3), 51-65Published Online August 2020 in Hans. /journal/hjmcehttps:///10.12677/hjmce.2020.83007The Research Progress of PI3K InhibitorsZijian Zhao1, Ming Zhang2, Chi Li1, Xin Wang1,2*1School of Pharmaceutical Sciences, Liaoning University, Shenyang Liaoning2Liaoning Key Laboratory of New Drug Research & Development, Shenyang LiaoningReceived: Jul. 13th, 2020; accepted: Jul. 27th, 2020; published: Aug. 3rd, 2020AbstractPI3K signaling pathway refers to the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway. In this review, we briefly summarized the classification of PI3K inhibitors, and the interaction between PI3K inhibi-tors and PI3K active sites. We also introduced the research progress of PI3K inhibitors in detail, and then revealed the structure-activity relationship and design ideas of PI3K inhibitors in order to find drugs with high activity, good selectivity and small side effects, and bring hope for the can-cer therapy. PI3K signaling pathway plays an important role in human development and is closely related to the occurrence and development of a variety of tumors. In different treatment methods for PI3K signaling pathway, small molecule PI3K inhibitors have great potential in molecular tar-geted anti-tumor treatment. Currently, the main known PI3K inhibitors are Copanlisib, Idelalisib Dactolisib, Omipalisib, etc.KeywordsPI3K Signaling Pathway Inhibitors, Structural, Targets, Research ProgressPI3K信号通路抑制剂研究进展赵咨鉴1，张明2，李驰1，王欣1,2*1辽宁大学药学院，辽宁沈阳2辽宁省新药研发重点实验室，辽宁沈阳收稿日期：2020年7月13日；录用日期：2020年7月27日；发布日期：2020年8月3日摘要PI3K信号通路是指PI3K/AKT/mTOR信号通路。

自噬与PI3K—AKT／mTOR信号通路在足细胞损伤中的研究进展

自噬与PI3K—AKT／mTOR信号通路在足细胞损伤中的研究进展自噬是广泛存在于真核细胞中的生命现象，是生物体在其发育、老化过程中都存在的一个净化自身多余或受损细胞器的共同机制，生命体通过自噬清除细胞废物、进行结构重建以维持蛋白代谢平衡及细胞环境稳定。

足细胞是肾脏固有细胞，其损伤是导致肾病蛋白尿和肾小球硬化的重要原因。

PI3K-Akt/mTOR是广泛存在于足细胞内的重要信号通路，对足细胞自噬有一定调控作用。

本文旨在对PI3K-Akt/mTOR信号通路与足细胞自噬的关系进行综述，以期探讨足细胞损伤所致肾病蛋白尿和肾小球硬化的治疗靶点。

[Abstract] Autophagy is a life phenomenon widely exists in eukaryotic cells. It is the common mechanism of biosome that purify its excess or damaged organelle during the process of growth and aging. Organism can remove the cell waste by autophagy and reconstruct the structure in order to maintain the balance of protein metabolism and stable cell environment. Podocyte is the inherent cells of kidney. Podocyte injury is a major cause of nephrotic proteinuria and glomerular sclerosis. PI3K-Akt/mTOR is an important signaling pathway exists in podocytes，which has a certain role in the regulation of autophagy of podocyte. The purpose of this paper is to review the relationship between PI3K-Akt/mTOR signaling pathway and podocyte autophagy，in order to explore the therapeutic targets of proteinuria and glomerular sclerosis induced by podocyte injury.[Key words] Podocyte；Autophagy；Signaling pathway；Kidney disease足细胞是肾小球脏层上皮细胞，是一种高度分化的终末细胞，其作为肾小球滤过屏障的重要部分，通过抵消肾小球高强度的透壁膨胀力、分泌可溶性因子调控其他肾小球细胞来维持正常的肾滤过屏障功能，在免疫因子、肾毒物、缺血缺氧等各种理化因素刺激过程中，均会受到损伤或功能障碍，严重者出现细胞死亡，进而导致肾小球硬化、肾功能损伤[1]。

PI3K-mTOR信号通路的研究进展

Ｐ１３Ｋ—ｍＴＯＲ信号通路的研究进展周虹文富强黄向阳【摘耍】Ｐ１３Ｋ－ｍＴＯＲ（ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ－３一ｋｉｎａｓｅ／ｔｈｅｍａｍｍａｌｉａｎｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎ）信号通路在细胞的生长、分化、凋亡等方面都发挥着重要作用，文章对该通路的组成、调节、效应、抑制剂及其应用等方面作了介绍。

并阐述了干扰素ａ通过该信号通路刺激基因表达的研究现况。

【关键词】Ｐ１３Ｋ—ｍＴＯＲ干扰索ａＡｄｖａｎｃｅｍｅｎｔｏｆＰＤＫ－ｍＴＯＲｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｚＨｏＵＨｏｎｇ，ＷＥＮＦｕ－ｑｉａｎｇ，ＨＵＡＮＧＸｉａｎｇ－ｙａｎｇ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＷｅｓｔＣｈｉｎａＨｏｓｐｉｔａｌ，ＳｉｃｈｕａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｏｔｅｎｇｄｕ６１００４１，ｏｌｉ加［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｐｒｅｖｉｏｕｓｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄｔｈａｔｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏａｉｔｉｄｅ－３·ｋｉｎａｓｅ／ｔｈｅｍａｍｍａｌｉａｎｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎ（Ｐ１３Ｋ—ｍＴＯＲ）ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｃａｎｂｅｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎａｎｕｍｂｅｒｏｆｃｅｌｌｕｌａｒｐｒｏｃｅｓｓｅｓｉｎｃｌｕｄｉｎｇｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，ｓｕｒｖｉｖａｌ，ａｎｄｔｕｍｏｒｇｒｏｗｔｈ．ＴｈｉｓｒｅｖｉｅｗｄｅｓｃｆｉｂｓｔｈｅｒｅｃｅｎｔａｄｖａｎｃｅｓｉｎｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｔｈｅＰ１３Ｋ—ｍＴｏＲｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ，ｔｈｅＰ１３Ｋ—ｍＴｏＲｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．ａｎｄａｌｓｏｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄｔｈｅｒｏｌｅｏｆＰ１３Ｋ—ｍＴＯＲｐａｔｈｗａｙ．Ａｌｓｏｉｔｓｈｅｄｓｌｉｇｈｔｏｎｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓｂｅｔｗｅｅｎｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－ａｌｐｈａａｎｄＰ１３Ｋ—ｍＴＯＲｐａｔｈｗａｙ．［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ－３一ｋｉｎａｓｅ／ｔｈｅｍａｍｍａｌｉａｎｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎ；Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－ａｌｐｈａＰ１３Ｋ—ｍＴＯＲ（ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ－３一ｋｉｎａｓｅ／ｔｈｅｍａｍｍａｌｉａｎｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎ）信号通路参与细胞的生长、凋亡等重要的细胞信号转导及许多重要的生物学过程，包括转录、翻译、代谢、血管新生以及细胞周期的调控。

PI3K抑制剂在乳腺癌治疗中的应用现状

及评估乳腺癌患者预后和诊断价值的重要研究对
象［４］。本文将总结ＰＡＭ信号通路作用机制以及
ＰＩ３Ｋ抑制剂在不同亚型乳腺癌治疗中的应用现状，
以期为不同亚型乳腺癌提供靶向治疗方案。
· ２５２·
中国肿瘤外科杂志２０２１年６月第１３卷第３期ＣｈｉｎＪＳｕｒｇＯｎｃｏｌ，Ｊｕｎｅ２０２１，Ｖｏｌ．１３，Ｎｏ．３
ＥＲ＋ＭＣＦ⁃７细胞系）的生长来发挥协同作用［１３］。
ＢＥＺ⁃２３５与自噬抑制剂的结合，这些组合导致乳腺癌
细胞增殖抑制和凋亡增加［１４］。
族酶，ⅠＡ类ＰＩ３Ｋ是一组由催化亚基ｐ１１０（ｐ１１０α、
３ＰＩ３Ｋ抑制剂与乳腺癌
ｐ８５β、ｐ８５γ、ｐ５０α 和ｐ５５α）组成的异二聚体，其中催
２ＰＩ３Ｋ抑制剂
鉴于ＰＩ３Ｋ通路的过度激活是乳腺癌最常见的信
雌激素受体（ｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＲ）信号传导是乳
乳腺癌病例为激素受体阳性（ｈｏｒｍｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ⁃
ｐｏｓｉｔｉｖｅ，ＨＲ）［即雌激素受体和／或孕酮受体（ｐｒｏｇｅｓ⁃
ｔｅｒｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＰＲ）］。靶向雌激素作用的内分泌疗
法（ｅｎｄｏｃｒｉｎｅｔｈｅｒａｐｉｅｓ，ＥＴｓ）大大降低了乳腺癌的死
亡率。然而，它们的功效受到天然和获得性内分泌抗
性的限制［１５］。例如，使用他莫昔芬的患者中有１／３
最终将在１５年内因内分泌耐药性晚期肿瘤复发；在
ｃｏｍｍｏｎｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ，ｗｈｉｃｈｍａｋｅｓｔｈｉｓｐａｔｈｗａｙａｎｅｗｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｆｏｒｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ．Ａｖａｒｉｅｔｙｏｆ

黑色素瘤小分子靶向药物研究进展_申付文

281［作者简介］申付文，男，硕士，主要从事药品注册工作。

联系电话：（0512）62956991，E-mail ：fshen@neupharma．com 。

［通讯作者］钱向平，男，博士，主要从事创新药物研发。

联系电话：（0512）62956991，E-mail ：sqian1@neupharma．com 。

·综述·黑色素瘤小分子靶向药物研究进展申付文1，叶立1，刘敬阁1，朱永亮1，陶敏2，钱向平1，3（1苏州润新生物科技有限公司，苏州215123；2苏州大学附属第一医院肿瘤内科，苏州215008；3苏州大学药学院，苏州215123）［摘要］黑色素瘤（melanoma ）是一种恶性的黑色素细胞肿瘤。

我国黑色素瘤的发病率逐年攀升，而中晚期黑色素瘤尚无有效的治疗方法，因此研发新的治疗药物显得尤为迫切。

本文对当前黑色素瘤靶向药物进行了总结，重点讨论了MAPK /EＲK 信号通路的抑制剂（如BＲAF 抑制剂和MEK 抑制剂）。

［关键词］黑色素瘤；MAPK /EＲK 信号通路；BＲAF 抑制剂；MEK 抑制剂；佯谬抑制剂；小分子靶向治疗［中图分类号］Ｒ966［文献标志码］A ［文章编号］1003－3734（2015）03－0281－07Progress in small-molecule targeted therapy for the treatment of melanomaSHEN Fu-wen 1，YE Li 1，LIU Jing-ge 1，ZHU Yong-liang 1，TAO Min 2，QIAN Xiang-ping 1，3（1Suzhou NeuPharma Co．，Ltd．，Suzhou 215123，China ；2Department of Internal Medicine-Oncology ，The First Affiliated Hospital of Soochow University ，Suzhou 215008，China ；3College of Pharmaceutical Science ，Soochow University ，Suzhou 215123，China ）［Abstract ］Melanoma is a skin tumor caused by excessive proliferation of the abnormal melanocytes with an increasing incidence in recent years．Novel drugs for advanced melanoma are urgently needed because of its low survival rates．In this review ，the small-molecule targeted therapies for the treatment of melanoma ，especially theinhibitors of MAPK /EＲKs signal pathways （eg．BＲAF inhibitors and MEK inhibitors ）were covered．［Key words ］melanoma ；MAPK /EＲK signal pathway ；BＲAF inhibitor ；MEK inhibitor ；paradox breaker ；small-molecule targeted therapy 1黑色素瘤的发生及治疗现状黑色素瘤（melanoma ）是由异常黑色素细胞过度增生引发的皮肤肿瘤，容易复发和转移，是皮肤癌的主要死亡原因之一。

mTOR抑制剂的研究进展

ｍＴＯＲ抑制剂的研究进展1 mTOR概述mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)是蛋白激酶家族中新的一员，这类蛋白激酶又属于磷酯酰肌醇激酶相关激酶(PIKK)［1-3］。

mTOR是在研究免疫抑制剂雷帕霉素的过程中发现的，科学家在研究中发现结构相似的免疫抑制剂FK506和雷帕霉素能够与相同的靶蛋白FKBP12 (FK506结合蛋白)结合发挥其免疫抑制作用，但是它却与FK506的免疫抑制机制不同，雷帕霉素与FKBP12结合形成的复合物不能与钙调素结合，并且雷帕霉素也不能抑制T细胞的早期激活或直接减少细胞因子的合成，它是通过不同的细胞因子受体阻断信号传导，阻断T淋巴细胞及其它细胞由G1期至S期的进程，而FK506则是抑制T淋巴细胞由G0期至G1期的增殖［4］。

由于mTOR在细胞增殖、分化、转移和存活中的重要地位，mTOR已经成为癌症治疗中的一个新靶点。

mTOR抑制剂的抗癌机制都是通过首先与FKBP-12蛋白生成复合物，此复合物再与mTOR的FRB区域结合由此抑制mTOR的功能，从而抑制了下游的相关因子的功能，将肿瘤细胞阻滞于G1期(前DNA合成期)从而使肿瘤细胞的生长受抑制并最终阻滞细胞的增殖甚至使细胞凋亡。

2 mTOR抑制剂2.1 雷帕霉素及其衍生物雷帕霉素(Rapamycin,Sirolimus,RAPA,1)属大环内酯类抗生素，与FK506结构相似。

早在1975年，从们已从吸水链霉菌(Steoptomyces hyproscopicus)的代谢产物中分离出雷帕霉素，但由于其过低的抗菌活性而遭冷遇，直至1977年由于其结构与免疫抑制剂FK506相似而被发现同样具有免疫抑制活性，但令人惊奇的是雷帕霉素与FK506却有着非常不同的免疫抑制机制，这也加深了人们对T细胞活化的理解。

1989年雷帕霉素作为抗移植的排斥反应的新药进入临床，现已上市。

在上世纪90年代中期，由于雷帕霉素对T淋巴细胞增殖的抑制又引导人们将其用于抗肿瘤细胞治疗，并发现其同样具有较好的抗肿瘤活性，此药作为抗癌药已由美国惠氏公司开发即将进入临床［5］。

nf-κb与pi3k-akt-mtor信号通路在支气管哮喘病理机制中的研究进展

剂( Ｈ２Ｏ２ ) 诱导的嗜酸性粒细胞的聚集和浸润ꎬ有效
地抑制了支气管哮喘的发生发展ꎬ由此可见ＰＩ３Ｋ信
号通路紧密地参与了支气管哮喘的炎症、变态反应、
气道重塑等病理过程ꎮ 还有动物实验研究发现ꎬ在
小鼠哮喘模型中ＰＩ３Ｋ信号通路的异常活化均明显
增强ꎬ但是在应用ＰＩ３Ｋ抑制剂之后一些支气管哮喘
现代中西医结合杂志ＭｏｄｅｒｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＩｎｔｅｇｒａｔｅｄＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅａｎｄＷｅｓｔｅｒｎＭｅｄｉｃｉｎｅ２０１９Ｄｅｃꎬ ２８(３４)
３８６３
综述
ＮＦ－ κＢ与ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ－ｍＴＯＲ信号通路在支气管
哮喘病理机制中的研究进展
常兴１ ꎬ张恬２ ꎬ颜培正２ ꎬ张庆祥２
(１. 中国中医科学院广安门医院ꎬ北京１０００５３ꎻ２. 山东中医药大学中医学院ꎬ山东济
南２５０３５５)
[ 关键词] 支气管哮喘ꎻ发病机制ꎻＮＦ－ κＢ信号通路ꎻＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ－ｍＴＯＲ信号通路
ｄｏｉ:１０. ３９６９ / ｊ. ｉｓｓｎ. １００８－８８４９. ２０１９. ３４. ０２５
两个方面:一是影响气道平滑肌细胞( ＡＳＭＣｓ) 的増
道重塑和气道高反应性为主要特征的ꎬ由多种因素
年ꎬ全球哮喘病患者将有可能达到４亿人
[１]
ꎮ 随着
气道炎症的迁延ꎬ气道结构发生了重塑ꎬ导致了气道
不可逆性的气流阻塞ꎬ这便是支气管哮喘发病过程
中最为重要的病理学基础之一 [２] ꎮ 而在支气管哮
喘发病机制的研究过程中ꎬＮＦ－ κＢ信号通路和磷
殖和嗜酸性粒细胞( ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ) 的聚集ꎬ二是可以通

PI3K／Akt信号通路及其抑制剂的研究进展

PI3K／Akt信号通路及其抑制剂的研究进展磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/丝氨酸-苏氨酸激酶（Akt）信号通路在信号转导的调控中扮演着重要角色，能调节细胞增殖、凋亡、代谢、运动、血管生成等生物过程。

与其他信号通路相比，PI3K/Akt信号通路的组成部分更庞大，在肿瘤中更多见。

目前已证实多种肿瘤中存在PI3K/Akt信号通路的超活化，对肿瘤细胞的存活、生长、运动、血管生成和代谢意义重大。

因此，抑制PI3K和与通路相关的成分可能会使肿瘤生长受抑，使患者预后改善。

PI3K/Akt信号通路抑制剂包括针对单一成分的抑制剂和双重抑制剂。

目前大量的PI3K抑制剂已在临床前期研究中取得良好结果，有些已经在血液恶性肿瘤和实体肿瘤中进行了临床试验。

在此综述中，我们简单的总结了PI3K-AKt通路的研究成果，讨论了PI3K 抑制剂从临床前研究到临床研究的发展前景。

Abstract：The phosphatidylinositol 3-kinase（PI3K）/serine-threonine kinase （Akt）signaling pathway plays an important role in the regulation of signal transduction，and can regulate biological processes such as cell proliferation，apoptosis，metabolism，movement，and pared with other signaling pathways，the components of the PI3K/Akt signaling pathway are larger and more common in tumors.It has been confirmed that there are hyperactivations of PI3K/Akt signaling pathways in many types of tumors，which are important for the survival，growth，movement，angiogenesis and metabolism of tumor cells.Therefore，inhibition of PI3K and pathway-related components may inhibit tumor growth and improve patient outcomes.PI3K/Akt signaling pathway inhibitors include single-component inhibitors and dual inhibitors.A large number of PI3K inhibitors have achieved good results in preclinical studies，and some have been clinically tested in hematologic malignancies and solid tumors.In this review，we briefly summarized the research results of the PI3K-AKt pathway and discussed the prospects for the development of PI3K inhibitors from preclinical studies to clinical studies.Key words：PI3K；Akt；mTOR；PI3K/Akt signaling pathway inhibitorsPI3K/Akt信號通路是细胞内信号传导通路，对细胞凋亡、恶变、肿瘤进展、转移和放射治疗都有重要作用[1]，可因突变、扩增、缺失、甲基化和翻译后的修饰，导致它在癌症患者中调节异常。

mTOR抑制剂治疗肾细胞癌的研究进展

mTOR抑制剂治疗肾细胞癌的研究进展
刘旭; 张东亮; 刘文虎
【期刊名称】《《中国全科医学》》
【年(卷),期】2011(014)003
【摘要】哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是一种丝/苏氨酸蛋白激酶,在肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)的发生、发展过程中起着重要作用。

mTOR抑制剂能够抑制mTOR相关信号通路异常引起的癌基因的转化、肿瘤的生长以及肿瘤血管的生成。

Temsirolimus和依维莫司(everolimus)被批准应用于临床,为进展期RCC的治疗和预后带来新的曙光。

【总页数】2页(P323-324)
【作者】刘旭; 张东亮; 刘文虎
【作者单位】100050 北京市首都医科大学附属北京友谊医院肾内科首都医科大学肾病学系
【正文语种】中文
【中图分类】R737.11
【相关文献】
1.PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制剂在尤文肉瘤治疗中的研究进展 [J], 苏泱;周琰;张剑军;胡海燕
2.mTOR抑制剂依维莫司在肾细胞癌治疗中的应用 [J], 张琳袁;张明;达骏
3.mTOR抑制剂治疗结节性硬化症的临床研究进展 [J], 冯莲影
4.mTOR抑制剂依维莫司联合内分泌治疗在老年乳腺癌中的研究进展 [J], 薛晨;杨
建征;石光;于琼;唐艳
5.联合应用mTOR信号通路抑制剂促进肿瘤治疗的研究进展 [J], 刘晨曦;路振;杨华
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PI3K-Akt-mTOR信号通路

PI3K/Akt/mTOR信号通路关键词：信号通路抑制剂细胞目的：通过特异性阻断PI3K和mTOR，观察HepG2和Hep3B细胞株PI3K/Akt/mTOR信号通路活性及生物学行为的改变，探讨相关的分子机制。

方法：在培养的HepG2、Hep3B人肝癌细胞株和人正常肝细胞株QSG-7701上，以免疫印迹方法（Western blot）检测各细胞株中PI3K（p110α亚单位）、PTEN、pAkt（S473，T308）和p-mTOR（S2448）的表达情况；分别用PI3K抑制剂LY294002（50μmol/ml）和mTOR抑制剂Rapamycin（RAPA，50 nmol/ml）孵育HepG2和Hep3B细胞，以MTT比色法检测细胞的增殖能力，以流式细胞术（Flow cytometry）检测细胞周期和凋亡情况，以Western blot法检测细胞中pAkt（S473，T308）和p-mTOR（S2448）的表达改变。

结果：PTEN在HepG2和Hep3B细胞中基本无表达，在QSG-7701细胞株中高表达，pAkt和p-mTOR在HepG2和Hep3B细胞中的表达较QSG-7701细胞均显著升高；LY294002和RAPA均呈剂量-时间依赖的抑制HepG2和Hep3B细胞生长。

饱和效应浓度的LY294002和RAPA作用24小时后，HepG2和Hep3B 细胞均呈现明显的G0/G1期阻滞，处于S期的细胞比例较对照组显著减少（P<0.01）；两给药组中HepG2细胞和Hep3B细胞的凋亡率与对照组比较均显著增加（P<0.01）；两给药组HepG2细胞的凋亡率显著高于Hep3B细胞（P<0.01或P<0.05），并且HepG2细胞的凋亡率在RAPA给药组显著高于LY294002给药组（P<0.01），但Hep3B细胞的凋亡率在两组间无显著差异。

饱和效应浓度的LY294002作用48小时后，HepG2和Hep3B细胞中pAkt（T308，S473）和p-mTOR（S2448）的表达水平较对照组均显著降低（P<0.01），饱和效应浓度的RAPA作用48小时后，HepG2和Hep3B细胞中P-mTOR（S2448）的表达水平较对照组均显著降低（P<0.01），而pAkt（T308，S473）的表达水平较对照组均显著升高（分别P<0.01）。