超声空化与超声治疗_冯若

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超声血管成形术的优点是: 超声血栓消融的碎屑可 被血管内皮细胞和吞噬细胞摄取, 避免远端血管的再栓
塞, 大大降低 了并发症; 可以治疗全闭塞 性的的血管硬 化斑块的堵塞; 由于超声空化的机械作用对于纤维斑块 和脂肪组织有很高的选择性破坏作用, 从而可以消除损 伤血管 管壁的可能, 并可用于消融陈 旧性的血栓斑块. 存在的问题是: 在超声消融的治疗过程中常常会出现诸 如胸痛、窦 性心动 过缓、耳鸣 等并 发症, 超声 治疗停 止 后, 症状随之 消失. 这种现象多是由于导 丝或超声发射 头被卡住所引起的( 如温度过高引起塑料变形时) . 对此 应予特别注意.
3. 超声空化和超声基因疗法[ 10- 13]
基因疗法 被誉称为 21 世纪的朝 阳疗法! 所谓/ 基 因疗法0系指通过治 疗基因的转 载、转染来改变 人体细 胞内的致 病基因, 从而在分子水平上修 复致病基因, 以 达到从根本上治疗疾病的目的. 当前人们把长期以来危 及人类生 命安全的癌症、艾滋病等疑难 病症的根治, 在 一定程度上寄托于基因疗法.
一、超声空化及其研究历史和现状
什么 是声空 化[ 2] ? 液体 中存 在的微 小气 泡( 空化 核) 在声波作用下产生的振荡、扩大、收缩至内爆等一系 列动力学过程, 即谓之声空化. 在气泡内爆的瞬间, 泡内 聚集的能量( 理论预计可达声波能量的 1011倍) 迅即释放 出来, 致使在空化发生的微小 空间内呈现发 光、5 000 K 以上的高温( 热点) 、107Pa 以上的高压、冲击波和射流等 极端的物理条件, 如图 1 所示:
图 2 重庆海扶( HIFU) 公司生产的 JC 型聚焦超声肿瘤治疗系统
HIFU 无创外科切割肿瘤的主要机制是瞬时高热, 并 常会伴有空化机制[ 6] . 但起初 人们认为, 为保 证切割准 确性, 应尽量把温升控制在 100 e 以下, 以减少或避免空 化发生. 但 2002 年第二届国际 超声治疗会议后, 基于中 国在 HIFU 临床应 用的大量研 究成果, 学术界 转而认为 有空化参与的 H IFU 治疗可能是更为有效和可取的治疗 方案. 还有文献报 道, 在 HIFU 用于前列腺 增生治疗时, 设法利用人为的超声空化作用, 可以达到及时清除尿道 中组织碎屑利于排尿的 目的[ 7] . 当 HIFU 用于 止血治疗 时, 空化的机械 作用使 血液 和组织 乳化 成糊 状物 并在 HIFU 作用下烧灼这些糊状物, 达到止血目的.
从人体外部把治疗基因的载体注入人体, 使之与人 体细胞 的致病基因相结合, 以实现基 因的转染和转录, 这便是基因转移技术. 目前应用的基因转移技术有较大 的局限性, 以病毒作载体, 基因转染率大, 但安全性差且 机体对病 毒产生免疫反应; 以质粒、脂质 体等作非病毒 载体, 虽安全 但转染率太低, 并且采用静 脉注射的办法 导入, 其靶向性很差; 局部注射导入, 又存在适用范围受 限和有创 等缺点. 国内外近年的研究表 明, 超声造影剂 微泡可以作为一种新型的基因载体, 将黏附或包裹有治 疗基因的造影剂微泡经静脉注入人体后, 再从体外对准 靶组织进行适量的超声辐照, 即可以明显提高基因的转 染和表达, 这很可能会成为一种新的安全高效的基因转 移技术. Mukherjee 等人对田鼠经静脉注入血管内皮生长 因子( VEGF) , 同时联合施用微泡造影剂, 再用连续多普 勒超声波( 1 MH z, 0. 6 WPcm2 ) 经胸壁辐照 15 min, 结果 发现, 鼠心脏血管内皮细胞对 VEGF 的摄 取量比对照组 ( 无超声和 微泡) 增 长了 13 倍. 而 肺、肝 和肾 等组织 对 VEGF 的摄取量却很低. Lawrie 等人的研究表 明, 超声辐 照可使裸露 DNA 对血管内皮细胞的转染率 提高 10 倍; 倘若再联合使用 微泡造影 剂, 又可 再提高 300 倍. 这表 明, 联合使用超声和微泡造影剂可以使血管内皮细胞对 裸露 DNA 的转染率提高 3 000 倍!
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2. 超声空化与超声药物传递( Delivery)
超声辐照用以增 强各种药剂传 递及其治疗 功效的 研究近 10 年来 受到了广泛关注. 1990 年 Loverrock 等人 发现[ 8] , 一些药剂( 如: 阿霉素, 即 adriamycine) 和 细胞同 时接受超声辐照之后, 药剂的药性和治疗功效可以显著 增高. 1997 年 Umemura 等人报道[ 9] , 他们使用 超声辐照 载有卟啉( 抗肿瘤药剂) 的微泡后发现, 药剂对肿瘤的治 疗功效明 显提高. 而且他们还观察到, 超 声的二次谐波 做出了显著贡献. 超声辐照增强各种药剂释放及其功效 的原因归结为超声的/ 声孔效应0.
自 然 杂 志 25 卷 6 期
专题综述
超声空化与超声治疗*
冯若
博士, 教授, 南京大学声学研究所, 近代声学国家实验室 , 南京 210093 * 国家自然科学基金的资助项目( No. 199343001) 关键词 超声空化 微泡 造影剂 超声治疗
本文首先扼要地介绍了超声空化的概念、研究历史和现状. 并全面系统地讨论了基于超声空化作用机制的最新 超声治疗技术的研究进展, 这些治疗技术包括高强聚焦超声( HIFU) 无创外科、超声增强药物传递、超声基因疗法、超 声血管成形术、肝癌的超声血管阻断疗法等等.
超声血管成形 术在国外已 广泛用于临床 治疗二尖 瓣、主 动脉瓣和颈动脉等血栓疾 病. 国内外已推出了多 种超声血管成形仪. 图 3 是美国菲尔兹德技术有限公司 生产 的超声血管成形仪. 在主机 的激励下, 超声换能器 发射出 40 kH z, 18 WPcm2 的超声波, 超声波沿着金属超 声传导线( 直径 0. 8 mm, 长 56 cm, 可直接导入血管内) 传 播, 其端部为直径 1. 6 mm 的球状体, 它可以发射出振幅 为 40~ 50 Lm 的超声波.
超声波是一种波, 可以作为信息载体用于探查人体 内的 病变信息, 这便是超声诊断; 超 声波又是一种能量 形式, 当超过一 定剂量 的超 声波作 用于 人体 的病 变组 织, 并 通过它对组织的作用达到 一定的治疗目的时, 这 便是超声治疗. 超声诊断和超声治疗共同组成了现代超 声医学的主要内容.
从超声医学的历史来说, 超声治疗早于超声诊断一 二十年, 它开始于 20 世纪 30 年代. 超声波与人体组织相 互作用的机制有如下三种[ 1] : ¹ 机械 ( 力学) 机制, 如超 声理疗中的微按摩( 基于振动位移) , 超声外科中的组织 切割( 基于振动加 速度) ; º 热 学机制, 如超声 治疗肿瘤 的温热疗 法和 HIFU 无 创 外科 对 肿瘤 的 瞬时 高 热/ 切 除0; » 空化机制, 即本文要讨论的内容.
5. 超声空化与肝癌的血管阻断疗法[17] 对于不宜切除的肝肿瘤的首选治疗方法是/ 肝动脉
栓塞疗法0, 但是对于 肝内大量的微 血管和毛细 血管的 栓塞问题, 现有技术尚难以解决. 最近, 我们课题组采用 超声联合微泡的办法, 对其诱导微血管栓塞的问题进行 了研究, 旨在 寻求一种新的高效微血管 栓塞方法, 为肿 瘤的血管栓塞疗法探索途径. 实验研究装置如图 4.
超声联合微泡导入基因的基本优点是: 可以明显增 强基 因的转染和表达, 提高基因 治疗的靶向性; 设备简 单, 操作方便, 易于 实现自动化; 成 本低. 有待进 一步解 决的 问题是: 使目的基因和微泡 进行高效结合; 使含有 治疗基因的微泡再 连接上能与 靶组织细胞受 体特异结 合的 配体, 以进一步提高基因转 移的靶向性; 治疗基因 转录后可获得稳定而可调控的表达; 最佳超声辐照剂量 和微泡浓度的选取等.
空化现象 的研究 始于 1894 年, 1917 年经典 声学大 师 Rayleigh 发表了有关声空化的第一篇 重要论文, 构成 了其 后研究声空化的理论基础. 从那时候起, 声空化便 成了百年经久不衰的研究课题.
声空化是许多功率超声应用的基础, 而声空化可能 会引发/ 核聚变0 的理论 预测则是 20 世 纪 90 年 代中期 提出的. 此问题一经提出, 其敏感性首先在西方军界得到
1997 年 Bao 发 现[ 4] , 中华田 鼠卵巢 细胞 的含微 泡 311
专题综述
Байду номын сангаас
Ziran Zazhi Vol. 25 No. 6
( 如造影剂) 悬浮液经超声( 声 压 2 MPa) 辐照后, 细胞膜 可以 对大分子暂时开放, 随后闭 合, 大分子可进入细胞 并被细胞俘 获, 称 此现象 为/ 声 孔效应0 ( sonoporation) . 2000 年 J. R. Wu 等研究淋巴细胞悬浮液时发现[ 5] , 当辐 照时间一定而引入 的微泡浓度 增高或者微泡 浓度不变 而超声辐照剂量增加, 都可以出现二种声孔效应, 即/ 可 修复性声孔效应0和/ 致死性声孔效应0. 并认为, 声孔效 应是由于声空化伴随发生的冲击波、射流对细胞作用的 结果; 声孔效应是/ 超声增 强药物传递0 和/ 超 声基因疗 法0的重要物理基础.
三、超声空化与超声治疗新技术的关系
1. HIFU 无创外科中的超声空化 众所周知, 癌症是危及人类生命的主要杀手! 寻求
对肿瘤的微创或无创疗法是当前人们关注的热点. 在这 种形势下, 高强聚焦超声( HIFU ) High intensity focused u-l trasound) 无创外科近 10 年来迅速形 成并被国际 上公认 为是/ 21 世纪治疗肿瘤 的新技术0 . 我国目前在 HIFU 无 创外科领域领先国际水准 3~ 5 年. 图 2 是重庆海扶( HIFU) 公司生产的 设备, 已于 2002 年初 出口英国, 进入国 际市场.
超声 联合微 泡基 因转移 技术 有两 个重 要问 题: 首 先, 超声辐照 剂量和微泡浓度必须予以 严格控制, 辐照 剂量和微 泡浓度 过低 影响转 移效 率, 过 高则 会带来 损
自 然 杂 志 25 卷 6 期
专题综述
伤. 其 次, 目的基因与微泡需要先行 粘合或包装再行导 入, 这样可以明显增强基因转化率. 如 Shohet 等人将 1 ml 腺病毒与 1 ml 微泡造影剂在 4 e 下混合 2 h 后, 再经分 离, 获得粘合基因微泡, 再将其注入鼠的血液循环系统, 并用 1. 3 MHz 超声波经胸壁辐照, 4 天后检测显示, 腺病 毒基因活性比无 超声和微泡 的对照组 大 10 倍, 比先注 入微泡, 再导入基因大 2 倍.
4. 超声空化与超声血管成形术[ 14- 16]
急性心机梗死源于血管栓塞, 早期多采用药物溶栓 或外科搭桥手术. 上个世纪 80 年代, 出现 了/ 经 皮腔内 冠脉成形术0、/ 红外激光血管成形术0及/ 准分子激光成 形术0 等介入性治 疗. 但它们存 在有术后复发 和安全性 差等缺点. 几乎与此同时, 超声血管成形术( 即超声消融 术) 亦开始形成.
图 1 声空化形成过程中微泡尺寸随时间的变化
反应, 北大西洋公约组织 于 1997 年及时召开了 有 50 多 人参加的高级研讨会. 2002 年 3 月出版的美国 Science 杂 志, 发表了美俄科学家联合发现/ 气泡核聚变0 实验的报 告, 令世人瞩目[ 3] . 他们采用氘化丙酮, 通过中子辐照使 丙酮液体 内产生微气核, 再用超声辐照 产生空化, 空化 释放的巨大能量持续了 10- 12s, 结果观测到/ 氘聚合成了 氚并且同时释放出 2. 5 @ 106eV 的中子能0. 从此, 声空化 的研究又成了国际上的研究热点.
大家知道, 有关人体组织和生物流体中是否自然存 在有空化 核的问题, 目前科学上尚知之 甚少. 但是由于 超声造影剂的商品化和广为应用, 为人工诱导和利用声 空化提供 了极大的方便. 正是在这样的 背景下, 近年来 有关将/ 超声联合微泡0 技术引入超 声治疗的研 究工作 进展十分活跃.
二、声孔效应 ) ) ) 声空化与组织细胞 作用的一种表现形式
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