大鼠腹主动脉血栓模型建立及组织型纤溶酶原激活物抗血栓作用的实验研究

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血栓动物模型的建立

血栓动物模型的建立首都医科大学病理解剖学教研室　刘　瑜3　董小黎正常情况下,血液之所以能在血循环内呈液体状态,是由于机体存在着相互拮抗的凝血和抗凝血系统。

由于物理、化学、创伤、感染、免疫和代谢等因素造成凝血和抗凝血系统的功能紊乱,可导致血栓形成。

血栓形成涉及心血管内皮、血流状态和凝血反应3方面的改变[1]。

首先,血管内皮受损是血栓形成最重要的因素,内皮细胞损伤后,内皮下胶原纤维暴露,与血小板膜相互作用使得血小板活化。

各种不同的黏附蛋白分子如血管性血友病因子(vWF)和纤黏蛋白(FN)可富集在损伤区域。

其中vWF主要由血管内皮细胞合成,是血小板在基质或血管基底膜的主要黏附蛋白。

vWF可与血小板膜糖蛋白G p Ib/Ⅸ复合物结合,也可与活化血小板膜上的整和素αⅡbβ3结合。

它也含有与胶原和内膜下基质内糖胺聚糖的结构域,因此它通过架桥作用,促进血小板黏附,启动凝血过程,导致血栓形成。

其次,血流缓慢或有涡流时,血小板进入边流,黏附于内膜的可能性大为增加,同时凝血因子也容易在局部堆积和活化而启动凝血过程。

涡流产生的离心力和血流缓慢,都会损伤内皮细胞,使其产生的内皮细胞合成前列腺环素(P GI2)和组织型血浆素原活化因子(t PA)等物质减少,从而抗血小板凝集、抗凝血和降解纤维蛋白的能力降低,也是导致血栓形成的原因。

另外,血液的高凝状态如DIC、手术、创伤、妊娠等引起的血液凝固性增高是血栓形成的又一原因。

这3种条件往往合并存在,但常以某一条件为主。

由于血栓性疾病的巨大危害性,对于血栓形成机制、血栓的诊断和抗血栓药的研究便显得尤为重要,因此建立简单、快速、价格低廉而实用的动物血栓模型对于血栓性疾病的研究是十分必要的。

本文对近年来较为常用的一些血栓动物模型加以介绍。

1　物理损伤法1.1　机械损伤法[2]原理:刮匙搔刮损伤血管内膜,使内皮下细胞外基质(ECM)裸露,促使血小板与ECM(主要是胶原纤维)接触而被激活和黏附。

大鼠深静脉血栓模型(DVT)

大鼠深静脉血栓模型深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）是一种严重威胁人类健康的常见周围血管疾病，因其与日益增高的发病率及诸多的并发症引起了全球的广泛关注。

DVT常形成于下肢或骨盆部位深处的静脉，若形成的血栓不稳定脱落后可引起肺栓塞（pulmonaryembolism，PE），死亡率较高。

DVT和PE二者合称静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)，全球每年发病率约为0.1%。

据统计，90%以上的 PE 患者来源于深静脉血栓，全世界每年死于PE者超过 500 万。

1.实验动物SPF级Wistar大鼠，健康，雄性，体重为180g~200gWistar Rats(SPF class), healthy, male, body weight 180g~200g2.实验分组实验分六组：正常对照组、模型组、阳性药组、受试药组三个剂量组，每组15只动物。

3.实验周期14d4.建模方法1.术前一晚禁食，自由饮水。

2.称量大鼠，腹腔注射水合氯醛（15%）350mg/kg麻醉，腹部正中剃毛后用碘酒及酒精擦拭手术区域。

3. 沿腹白线切开腹腔，钝性分离下腔静脉，用 5- 0 缝线线在肾静脉下方结扎下腔静脉和其主要分支，再用 5-0 缝线缝合内层，3-0缝线缝合外层，将大鼠置于加热垫维持肛温在37±0.5℃。

4. 待大鼠苏醒后自由饮水，正常饲养。

5.模型的评价1. 下肢肿胀观察：于造模处理1d时，肉眼观察大鼠下肢是否发生肿胀。

2. 术后7d时，肺部进行Micro CT检测，观察肺栓塞发生情况及严重程度。

3. 细胞因子的检测：血清中vWF、ICAM-1等细胞因子的表达显著升高，可以用ELISA 法检测。

图1 造模后下腔静脉形成的血栓图2 肺部Micro CT检测结果图。

左图是正常对照组大鼠，右图是模型组大鼠，显示DVT模型后的大鼠肺部的密度显著高于对照组，这表明DVT大鼠的肺部存在显著水肿、血栓。

组织型纤溶酶原激活剂（TPA）

组织型纤溶酶原激活剂（TPA）
张震元
【期刊名称】《生物工程进展》
【年(卷),期】1991(011)005
【摘要】一、产品概述 TPA是由人的血管内皮细胞产生的527个氨基酸序列组成的糖蛋白,其分子量为3万多至7万。

它具有称之为索眼的结构,对构成血栓的纤维蛋白有亲和性。

血栓是血管内产生的血块,血栓一旦产生,身体末端的微细血管堵塞,导致手脚麻痹、脑梗塞、心肌梗塞等病症。

血栓的主要成分被称为纤维蛋白的硬蛋白,纤维蛋白可被血纤维蛋白溶酶(简称纤溶酶)所分解,但纤溶酶通常以前体血纤维蛋白溶酶原(简称纤溶酶原)
【总页数】2页(P54-55)
【作者】张震元
【作者单位】无
【正文语种】中文
【中图分类】Q81
【相关文献】
1.大负荷跑台运动对大鼠心肌细胞膜Na+-K+-ATPase、Ca2+-ATPase与肌浆网Ca2+-ATPase活性的影响 [J], 燕鹏;赵少波
2.急性脑梗死超早期重组组织型纤溶酶原激活剂(r-tpA)溶栓治疗40例急性脑梗死临床分析 [J], 罗东辉;张小宁;吐尔逊
3.小剂量重组组织型纤溶酶原激活剂（r-tPA）治疗急性脑梗死的临床观察 [J], 娄
志军
4.抗组织型纤溶酶原激活剂（tPA）单克隆抗体的制备的鉴定 [J], 丁皓;王结义
5.小鼠输精管内转染法建立人组织型纤溶酶原激活剂（tPA）乳腺定位？… [J], 黄伟民;赖良学
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《2024年大鼠门静脉血栓模型构建和血栓动态观察》范文

《大鼠门静脉血栓模型构建和血栓动态观察》篇一一、引言门静脉血栓（Portal Vein Thrombosis，PVT）是一种常见的血管疾病，其发病机制和治疗方法一直是医学研究的热点。

为了更好地研究PVT的发病机制和治疗方法，建立可靠的动物模型是必要的。

本文旨在介绍大鼠门静脉血栓模型的构建方法和血栓动态观察，以期为PVT的研究提供可靠的实验依据。

二、材料与方法1. 实验材料实验所需材料包括：健康SD大鼠、手术器械、肝素、凝血酶、生理盐水等。

2. 模型构建（1）大鼠麻醉及准备：采用腹腔注射麻醉法，将大鼠麻醉后固定于手术台上。

（2）手术操作：在无菌条件下进行手术，暴露门静脉并注入凝血酶，以诱导血栓形成。

（3）术后护理：术后给予大鼠适当的护理，包括饮食、活动等方面的管理。

3. 血栓动态观察采用超声技术对大鼠门静脉血栓进行动态观察，记录血栓形成、发展及消退的过程。

三、实验结果1. 模型构建成功通过上述方法，成功构建了大鼠门静脉血栓模型。

术后大鼠生命体征稳定，无死亡病例。

2. 血栓动态观察结果超声结果显示，门静脉血栓形成过程中，血栓逐渐增大，并逐渐向肝内延伸。

随着时间推移，部分血栓逐渐溶解，门静脉再通。

整个过程中，超声技术可清晰显示血栓的形态、大小及位置。

四、讨论1. 模型构建的意义大鼠门静脉血栓模型的构建为PVT的研究提供了可靠的实验依据。

通过该模型，可以研究PVT的发病机制、治疗方法及预防措施等，为临床治疗提供理论支持。

2. 血栓动态观察的优点超声技术具有无创、无痛、可重复检查等优点，可以实时观察门静脉血栓的形成、发展及消退过程。

通过动态观察，可以更好地了解PVT的病程及治疗效果，为临床治疗提供更有价值的参考信息。

五、结论本文成功构建了大鼠门静脉血栓模型，并采用超声技术对血栓进行了动态观察。

实验结果表明，该模型稳定可靠，可为PVT 的研究提供有价值的实验依据。

同时，超声技术可实时观察门静脉血栓的形成、发展及消退过程，为临床治疗提供更有价值的参考信息。

纳豆素对大鼠腹主动脉血栓形成的抑制作用

! ! 吴胜英等= 纳豆素对大鼠腹主动脉血栓形成的抑制作用
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［文章编号］ ! "##$ % &$’( （ )##* ） #" % ##+ % #(
纳豆素对大鼠腹主动脉血栓形成的抑制作用
吴胜英" ， ! 钟光珍) ， ! 董献红* ， ! 任永生" ， பைடு நூலகம் 梁学军( ， ! 唐朝枢)
（郧阳医学院病生理教研室，湖北十堰! (()### ；) 北京大学第一医院心血管研究所
* "
河南省新乡医学院生理学教研室；( 北京大学医学部公共卫生系）
! 目的：在复制大鼠血栓模型上，通过动态观察血压的变化、比较血栓的大小以及检测纤溶酶原激活物［摘! 要］抑制物（ ,-.）、组织型纤溶酶原激活物（ /,-）活性等指标，观察纳豆素的溶栓效应。方法：0 % 1 大鼠随机分五组（! 2 (# ），用不同浓度的纳豆素灌胃，同等剂量的蚓激酶设为阳性对照，用 ,3456789 : (; 生理多导仪描记股动脉血压，血栓干重用考马斯亮蓝法蛋白定量，采用酶联免疫法测定血浆中 ,-. 及 /,- 活性。结果：纳豆素组与对照组、单纯血栓组相比，复制血栓前血压无显著性差异（ " < #= #+ ），血栓复制后 (# >?@，纳豆素组、蚓激酶组血压下降幅度（ % ""= $) A ’= *$B 、 % C= *’ A "#= )&B 、 % ’= )C A (= +(B ）与单纯血栓组血压下降幅度（ % +&= &’ A ")= )&B ）相比具；纳豆素处理的动物与单纯血栓组动物比较，其血栓的湿重、干重、蛋白含量显著性降低有显著性差异（ " D #= #" ）（ " D #= #" ）；纳豆素组、蚓激酶组血浆中 /,- 活性升高， ,-. : /,- 比值与对照组相比显著降低（ " D #= #" ）。结论：纳豆素抑制动脉血栓的形成，提高纤维蛋白溶解活性。［关键词］ ! 纳豆；血栓形成；溶栓；主动脉，腹；大鼠［中图法分类号］ ! E*’C= &&! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ［文献标识码］ ! !"# #$$#%& ’$ ()&&’*+,)-# ’, &"# &".’/0’-+- $’./)&+’, ’$ )01’/+,)2 )’.&) +, .)& ! ! FG 0H5@I % J?@I" ，KLMNO OP8@I % KH5@) ， 1MNO Q?8@ % L3@I* ， #$ %&= ! （ " ’#(%)$*#!$ +, "%$-+(-./0+&+1.， 23!.%!1 4#506%& 7+&&#1#， 8-0.%!， 93:#0 ")+;0!6#， (()### ；) ’#(%)$*#!$ +, "-./0+&+1.，"#<0!1 =!0;#)/0$. 9#%&$- 860#!6# 7#!$#)，>#0?0!1 "###C* ） 30-&.)%&：!"#$%&’($ R3 ;/PST /H5 5UU5V/ 3U N8//3W?@8;5 3@ /H5 /H63>9P; U36>8/?3@ ?@ /H5 /H63>9P; >3S57，/H5 VH8@I5 3U 9733S X65;;P65， /H5 ;?Y5 3U /H63>9P; 8@S /H5 8V/?Z?/T 3U X78;>?@3I5@ 8V/?Z8/36 ?@H?9?/36 （ ,-.）36 /?;;P5 X78;>?@3I5@ 8V/?Z8/36 （ /,-）4565 >58;P65S= )$&*+,- [5U365 >8W?@I /H63>9P; >3S57 9T V38/?@I /H5 89S3>?87 836/8 4?/H U?7/56 X8X56 ;38W5S ?@ *#B \5]7*，0 % 1 68/; 4565 S?Z?S5S ?@/3 U?Z5 I63PX; 68@S3>7T， U5S 4?/H N8//3W?@8;5 36 ^P>96PW?@8;536 @36>87 VH34 65;X5V_ /?Z57T U36 /43 S8T;= RH5 U5>3687 86/56T X65;;P65; 4565 /68V5S 9T ,3456789 : (; = RH5 X63/5?@ V3@/5@/; 3U /H5 /H63>9P; 4565 S5_ /56>?@5S 9T [68SU36S >5/H3S= RH5 ,-. 8@S /,- 8V/?Z?/T 4565 S5/5V/5S 9T ‘^.0-= .$-/0&- RH5 S5V658;5S 75Z57 3U U5>3687 86/56T X65;;P65 3U /H5 68/; U5S 4?/H N8//3W?@8;5 36 ^P>96PW?@8;5 4565 73456（ % ""= $) A ’= *$B 、 % C= *’ A "#= )&B 、 % ’= )C A (= +(B ） /H8@ /H8/ 3U /H5 68/; U5S 4?/H @36>87 VH34（ % +&= &’ A ")= )&B ，" D #= #" ） = RH5 45/ 45?IH/，S6T 45?IH/ 36 /H5 X63/5?@ V3@/5@/ 3U /H5 /H63>9P; 4565 ;?I@?U?V8@/7T 73456 3@ /H5 68/; U5S 4?/H N8//3 /H8@ /H8/ 3@ /H5 68/; U5S 4?/H @36>87 VH34（ " D #= #" ） = RH5 /,- 8V/?Z?/T ?@V658;5S 4H?75 /H5 ,-. : /,- 68/?3 S5V658;5S ;?I@?U?V8@/7T ?@ X78;>8 3U /H5 68/; U5S 4?/H N8//3W?@8;5 36 ^P>96PW?@8;5， V3>X865S 4?/H /H8/ ?@ X78;>8 3U /H5 68/; U5S 4?/H @36>87 VH34 （ " D #= #" ） = 1+2%0/-’+2 N8/_ /3W?@8;5 V8@ ?@H?9?/ /H5 U36>8/?3@ 3U /H63>9P; 8@S X63>3/5 /H5 U?96?@37T;?; 8V?/?Z?/T ?@ X78;>8= 4#5 6’.1-： @8//3，/H63>93;?; ， /H63>937T;?;；836/8，89S3>?@87；68/;

动物血栓建模实验报告

动物血栓建模实验报告实验背景和目的血栓是血液凝固的结果，是一种常见的疾病。

动物模型在研究血栓形成的机制和治疗方法上具有重要的作用。

本实验旨在通过建立动物血栓建模模型，探索血栓形成的过程和监测治疗效果。

实验设计和方法实验材料- 实验动物：40只健康雄性SD大鼠- 实验药物：溶栓药物A、B、C- 实验设备：乙醚麻醉器、注射器、手术刀、心电图机、超声波血流仪实验步骤1. 操作前准备：将大鼠随机分为4组，每组10只，分别标记为A组、B组、C 组和对照组。

对照组不给予任何药物干预。

2. 麻醉大鼠：使用乙醚麻醉器对大鼠进行麻醉，确保大鼠完全失去知觉。

3. 手术操作：在大鼠左侧颈动脉旁边进行切口，找到颈动脉，将导管插入颈动脉中。

4. 血流监测：使用超声波血流仪对导管位置进行监测，记录血流速度和血压变化。

5. 血栓模型建立：将溶栓药物A注射入导管，等待血栓形成。

记录时间和血流变化。

6. 治疗效果监测：分别给B组和C组注射溶栓药物B和C，观察血流变化。

实验结果和分析血栓形成过程监测结果通过实验我们观察到，注射溶栓药物A后，颈动脉内形成了血栓。

在注射溶栓药物A前，血流速度平稳在XX cm/s，血压稳定在XX mmHg。

注射溶栓药物A后，血流速度逐渐降低到XX cm/s，血压也下降到XX mmHg。

这说明注射溶栓药物A能够有效促进血栓形成。

治疗效果监测结果在注射溶栓药物B和C后，我们观察到血流速度开始逐渐恢复正常。

溶栓药物B 的治疗效果相对较好，血流速度恢复较快，血压也逐渐回升至正常水平。

溶栓药物C的治疗效果较差，血流速度恢复较慢，血压回升不明显。

结论和讨论通过动物血栓建模实验，我们成功地建立了动物血栓建模模型，并探索了血栓形成的过程以及溶栓药物的治疗效果。

实验结果表明，溶栓药物A能够促进血栓形成，溶栓药物B对血栓具有较好的治疗效果，而溶栓药物C的治疗效果较差。

本实验有一定的局限性，例如动物模型与人体血栓形成机制的差异，可能导致实验结果的一定偏差。

大鼠心肌梗死模型建立方法选择及心电图表现

檵檵檵檵殝
526
中国实验动物学报 2011 年 12 月第 19 卷第 6 期
Acta Lab Anim Sci Sin ， December ， 2011 ， Vol． 19. No． 6
spectively． There was no myocardial infarction and the survival rate was 100% in the sham operation group． ECG ： QRS-T wave displayed an intersection “M ” shape in the sham group and before left coronary artery ligation． The R wave and T wave fused into one large tent-like single wave after the left coronary artery ligation ，and without visible ST segment． Histopathological changes of myocardial infarction were seen at 4 weeks after operation． Conclusions tip ，and all ECG showed no visible ST segment in the rats．【Key words 】 Rat ； Model ，myocardial infarction ； Electrocardiogram It is a novel method to establish myocardial infarct model that the suture is placed about 2 mm distal to the horizontal line of left atrial appendage

用于溶栓治疗研究的大鼠脑梗死模型

ｓｕｙｍａｙｐｌｍｓｄｒｇｔｒｍｂｌｔｃｔｅａｙ．ｔｄｎ￣ｅｕｉｈｏｏｙｉｈｒｐｎＫｅｗｏｄ：ｉｌｍｏｅ；Ｃｒｂａｆｒｔｏ；ＴｒｍｂｌｔｃｔｅｙｙｒｓＡｎｍａｄｌｅｅｒｌｉａｃｎｈｏｏｙｉｈｍｐｎｉ
成血栓，时夹毕ＣＡ，导管内血栓连同３０暂Ｃ将０～８Ｕ凝血酶注人ＩＡ制成此模型。２０年张兆岩等ｎ。ＥＡ离断下拉，Ｃ０１。将Ｃ使
导管更易插人预定位置，并将翼腭动脉（ｔｙｏａｔｅａｔｙｐｒｐｌｉｒｒ，ｅｇａｎｅ
ｒｒｔｙｏｃｓｎＭＡ）型，ｅａａｅｃｌｉ，ＣＯ模ｂｌｒｒｕｏ在显微手术镜下用钻头打
一
ＰＡ结扎，Ｐ）提高了成功率。此模型由凝血酶诱导血栓形成，更接近临床脑梗死病理生理；直接插管至ＭＣＡ起始部使梗死
注射器，导管缓慢插人颈外动脉（ｘｒｌａｔｒｒ，Ｃ将ｅｔｎｒｉａｅｙＥＡ）ｅａｃｏｄｔ
１ｍ５ｍ至颈内动脉（ｘｒａｃｒｉａｔｙＩＡ内，ｅｔｎｌａｏｄｒｒ，）此时导管远端ｅｔｅＣ距ＭＣＡ起始处为２～３ｍ，ｍ抽取１ｇ０Ｌ血进人导管，０ｉ１ｒｎ后形ａ
变浅的时间记作血栓开始溶解时间，
关键词：动物模型；脑梗死；溶栓治疗
ＣｒｅＩ￣ｒＭｎｄｍａｆｒｔｄｆ１．ＲｔｏＳｕｙｏ１ｍｍ呐ｍｃｈｒｐＳＮＴｅｏｙＵ，Ｉｈｗｎ．ＤｐｒＬＺｉｅ（ｅａ— －ｔｅｔｆＮｕｏｇ，ｉｔｍｎｏｅｒｏｙＦｒｌｓＨｓｉｌＦｆｎＭｅｋ／Ｕｉｒｙ，ｕｈｕ３００，／）ｏｔ，ｕａ＆ａｎｅ￣Ｆｚｏ５０４Ｏｒａｐａｉｖｓｈ

大鼠主动脉支架术模型的建立及光学相干断层扫描评估

局解手术学杂志http ://2023,32（10）J REG ANAT OPER SURG 大鼠主动脉支架术模型的建立及光学相干断层扫描评估邓梦杨1,张靖宇2,周登禄1,王贵学3,严文华4,赵晓辉1　（1.陆军军医大学新桥医院心内科，重庆 400037；2.陆军军医大学学员基础医学院三大队，重庆 400038；3.重庆大学生物工程学院，重庆 400044；4.重庆医科大学附属第二医院血管疝腹壁外科，重庆 400010）［摘要］　目的　建立大鼠主动脉支架术动物模型，为冠状动脉支架再狭窄等研究提供实用的小动物平台。

方法 SD 雄性大鼠18只(500~700 g)，麻醉消毒后，经左髂动脉切口于肾动脉分叉处上方10 mm 的腹主动脉处行2.5 mm×16.0 mm 支架植入，缝合左髂动脉切口。

术前及术后即刻、1个月、2个月、6个月对支架段血管进行光学相干断层扫描(OCT)检测分析。

结果　通过切开髂动脉于大鼠腹主动脉行支架植入术均获成功，无大鼠死亡及跛行。

OCT 检查结果显示：术前大鼠主动脉内膜显示清晰，直径约2 mm ；术后即刻支架钢梁突出内膜、贴壁良好；术后1个月可见内皮细胞覆盖；术后2个月见少量内膜增生；术后6个月可见较明显的内膜增生，未见血栓形成。

结论　大鼠经髂动脉切开主动脉支架植入可行性强，可通过OCT 进行精准评估。

［关键词］大鼠；主动脉；支架；光学相干断层扫描［中图分类号］ R -33 ［文献标识码］ A ［收稿日期］ 2023-05-10Establishment of rat aortic stenting model and evaluation by optical coherence tomographyDENG Meng -yang 1，ZHANG Jing -yu 2，ZHOU Deng -lu 1，WANG Gui -xue 3，YAN Wen -hua 4，ZHAO Xiao -hui 1　（1. Cardio⁃vascualr Department ， Xinqiao Hospital ， Army Medical University ， Chongqing 400037，China ；2. Third Brigade of Students ，Basic Medical School ，Army Medical University ，Chongqing 400038，China ；3. College of Bioengineering ， Chongqing University ，Chongqing 400044，China ；4. Department of Vascular Hernia Abdominal Wall Surgery ， the Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University ， Chongqing400010，China ）Abstract: Objective An animal model of aortic stenting in rats was established to provide a practical small animal platform for thestudy of in -stent restenosis.Methods SD male rats （n =18，500~700 g ） were anesthetized and disinfected. Drug -eluting stents （2.5 mm×16 mm ） were implanted into the abdominal aorta 10 mm above the bifurcation of the renal artery via left iliac artery incision ，and the left iliac artery incision was sutured. The vessel is evaluated by optical coherence tomography （OCT ） before operation ， immediately after operation ，1 month ，2 months and 6 months after operation.Results Stents were successfully implanted into the aorta of all rats via iliac artery incision ， without death or lameness. The results of OCT showed that the intima of the aorta was clear before operation ， with a diameter of about 2 mm ； Immediately after operation ， the stent steel beam had prominent intima and good adhesion ； Endothelial cell covered the stent 1 month after operation ； A small amount of intimal hyperplasia was observed 2 months after operation ； There was obvious intimal hyperplasia 6 months after operation ，and no thrombosis was found.Conclusion The stent implantation through iliac artery incision in aorta of rats is highly feasible and can be accurately evaluated by OCT.Keywords: rat ；aorta ；stenting ；optical coherence tomography冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）的病理基础是粥样斑块形成，可引起冠状动脉狭窄甚至闭塞，最终导致心肌梗死及猝死等严重后果，致死、致残率高，是威胁人类健康的重大疾病[1]。

抗血栓药物的研究进展

3、噻唑类：噻唑类药物为格列奈类的一种，主要通过刺激胰岛素分泌、降低血糖水平发挥疗效。代表性药物有瑞格列奈、那格列奈等。
4、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物：GLP-1类似物为新型抗糖尿病药物，可通过激动GLP-1受体发挥降低血糖、抑制食欲等作用。代表性药物有利拉鲁肽、度拉鲁肽等。
5、钠-葡萄糖转运蛋白抑制剂（SGLT2抑制剂）：SGLT2抑制剂通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收、促进尿糖排泄来降低血糖。代表性药物有卡格列净、达格列净等。
定量分析方法在抗疟疾药物研究中具有重要应用价值，如药代动力学分析、药物疗效评估等。定量分析可以客观地评价药物的吸收、分布、代谢和排泄等过程，为优化给药方案和减少不良反应提供科学依据。
定性分析方法在抗疟疾药物研究中也有应用，主要涉及对药物作用机制和不良反应的主观描述和分析。例如，通过病理学检查观察药物对肝、肾等器官的损伤情况，利用免疫组化技术分析药物对机体免疫应答的影响。
2、药物不良反应研究
抗疟疾药物在临床应用中不可避免地会出现不良反应。研究主要集中在药物的肝毒性、肾毒性、神经毒性等方面。例如，传统抗疟疾药物如氯喹等可能导致视网膜病变、听力损害等。然而，一些新型抗疟疾药物如青蒿素及其衍生物等具有较低的毒副作用，为临床治疗提供了新的选择。
3、抗疟疾疫苗研究
研究方法
抗血栓药物的研究方法主要包括动物实验、临床试验和统计分析等。动物实验可通过建立动物模型，探讨药物的抗血栓作用及其作用机制；临床试验则通过招募大量患者，评价药物的安全性和有效性，为药物上市提供依据；统计分析则对试验数据进行处理和分析，得出科学结论。
研究成果
近年来，抗血栓药物的研究成果主要包括新药的发现、现有药物的优化和新给药方式的探索等。在发现新药方面，研究发现了许多新型抗血栓药物，如直接凝血酶抑制剂、组织型纤溶酶原激活物等；在优化现有药物方面，通过改进给药方案、减少剂量等方法，提高了现有抗血栓药物的疗效和安全性；在新给药方式方面，研究发现了一些新型的给药方式，如经皮给药、经肺给药等，为抗血栓药物治疗提供了新的途径。

深静脉血栓形成动物模型的建立方法及其进展

深静脉血栓形成动物模型的建立方法及其进展深静脉血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）是一种常见的血栓性疾病，可能导致肺栓塞等严重的并发症。

为了研究DVT的发病机制，提高其临床诊治水平，动物模型的建立成为了必要的手段。

本文将对深静脉血栓形成动物模型的建立方法及其进展进行综述。

模型建立方法大鼠模型大鼠是最常用的DVT动物模型，其建模方法通常包括以下步骤：1.大鼠麻醉后，暴露出下肢深静脉（多为股骨静脉）。

2.在股骨静脉中央部位使用一根细针，轻划切口，插入静脉腔内造成内皮损伤。

3.通过注射细胞因子、肝素、凝血因子等物质，引导凝血过程并形成深静脉血栓。

该模型制备简单，使用的试剂和器材也较为常见，可供广大实验室复制。

但也存在一些问题，如血栓形成的不均匀性、多次操作对静脉内皮损伤程度的不确定性等等。

小鼠模型小鼠模型建立方法主要有以下两种：1.利用机械压迫法模拟人体DVT的形成。

在小鼠尾部施加连续压迫，造成小鼠尾部深静脉血栓形成。

2.利用基因工程技术产生易感DVT的小鼠模型。

通过人工合成某些特定基因、敲除某些抗凝因子等手段，造成小鼠体内血液高度凝聚，致使深静脉血栓形成。

这两种方法都存在着一定的局限，例如前者的操作难度较大，后者的技术门槛要求也较高。

但它们都可以为深入研究DVT的病理生理特点提供便利。

其他模型除了大、小鼠模型外，其他动物模型也在一定程度上被应用于DVT研究中。

例如：•狗模型：狗在体型、血流、血液成分等方面与人类比较接近，利用狗模型建立DVT人类模拟体系被认为具有一定的参考价值。

•兔模型：可通过抽取大腿骨骨髓，在骨髓中孔内送入栓子，建立深静脉血栓模型，被认为适用于栓子的溶解机制研究等方面的应用。

•猪模型：猪在解剖结构和生理特点上与人类接近，易于通过影像技术检测血栓形成情况。

模型进展近年来，随着分子生物学、组织学、生理学等学科的不断发展，DVT动物模型研究也取得了新的进展。

以下是几个有代表性的例子：非侵入性实时成像技术传统的DVT动物模型需要后续的解剖和显微镜观察才能确定血栓形成情况，操作过程繁琐且有一定的损伤。

大鼠腹主动脉-腔静脉分流手术建立心衰模型的研究

后称质量。
１３统计学方法．
采用ｓＳ１．件进行统计分ＰＳ００软
１１材料．
健康Байду номын сангаас性ｓＤ大鼠２只（１山东大学医
学院动物实验中心提供）体质量２０～５，，３２０ｇ随机平均分成假手术组、规组和实验组三组。乐泰瞬常
目前建立大鼠腹主动脉一腔静脉瘘（Ｃ）ＡＦ心力衰竭（Ｈ）型的方法较多Ｊ但多需显微外科ｃＦ模】，技术，手术难度较大，时较长。２Ｏ耗Ｏ７年ｌ１月～２００８年３月，们对ｃｒｉ建的方法进行了改我ａｃａ创
进，取得了良好效果。现报告如下。
１材料与方法
用４号丝线分别连续缝合腹膜、肌层和皮肤。③ 假手术组大鼠单纯做开关腹手术。８周后称体质量，打开腹腔，观察各脏器情况和下腔静脉粗细、色。颜打开胸腔，取下心脏，去残留血，滤纸吸干水分洗用
创缝合线，丝线。４号１２方法．大鼠称体质量，戊巴比妥钠（０ｍ／经４ｇｋ）ｇ腹腔注射麻醉。① 实验组取腹部正中切口，显露腹主动脉及下腔静脉，小动脉夹于左肾动脉起用始部下方将腹主动脉夹闭。以腹主动脉的左肾动脉起始部至其末端段的下２３处之左侧壁为穿刺点，／用１Ｇ针头以４。８５角水平穿刺腹主动脉壁，整个针尖部进入相邻的下腔静脉内。固定针头，９（线用＿）

tPA_溶栓引起的出血性转化机制及小分子化合物干预作用研究进展

㊀基金项目:江苏省自然科学基金(Ｎｏ.ＳＢＫ２０２１０４３２)作者简介:黄娟ꎬ女ꎬ硕士ꎬ研究方向:中药活性成分作用机理ꎬＥ－ｍａｉｌ:５７２４２８７４０＠ｑｑ.ｃｏｍ通信作者:寇俊萍ꎬ女ꎬ博士ꎬ教授ꎬ博士生导师ꎬ研究方向:中药复方药效物质基础与作用机理ꎬＴｅｌ:０２５－８６１８５１５８ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｊｕｎｐｉｎｇｋｏｕ＠ｃｐｕ.ｅｄｕ.ｃｎｔＰＡ溶栓引起的出血性转化机制及小分子化合物干预作用研究进展黄娟ꎬ张米玲ꎬ余俊河ꎬ宫帅帅ꎬ寇俊萍(中国药科大学中药学院中药药理与中医药系ꎬ江苏南京２１１１９８)摘要:组织型纤溶酶原激活剂(ｔｉｓｓｕｅｔｙｐｅｐｌａｓｍｉｎａｃｔｉｖａｔｏｒꎬｔＰＡ)是美国食品药品监督管理局唯一批准的用于急性缺血性卒中治疗的药物ꎬ但由于治疗时间窗狭窄以及会导致严重的出血性转化(ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎꎬＨＴ)ꎬ其临床应用受到限制ꎮ本文拟从血脑屏障破坏㊁神经炎症㊁氧化应激以及亚硝酸应激等方面对ＨＴ发展的机制及近７年来发表在国内外期刊上的小分子化合物对ＨＴ保护的研究进展予以综述ꎬ为缺血性中风的新药开发和药物联用提供一定参考ꎮ关键词:组织型纤溶酶原激活剂ꎻ出血性转化ꎻ小分子化合物ꎻ研究进展中图分类号:Ｒ７４３.３㊀文献标志码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２４)０４－０３８４－０８ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２４.０４.０１３ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｃａｕｓｅｄｂｙｔＰＡｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓａｎｄｔｈｅｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｅｆｆｅｃｔｏｆｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｃｏｍｐｏｕｎｄｓＨＵＡＮＧＪｕａｎꎬＺＨＡＮＧＭｉｌｉｎｇꎬＹＵＪｕｎｈｅꎬＧＯＮＧＳｈｕａｉｓｈｕａｉꎬＫＯＵＪｕｎｐｉｎｇ(ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｃａꎬＳｃｈｏｏｌｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｙꎬＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＮａｎｊｉｎｇ２１１１９８ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｔｉｓｓｕｅｔｙｐｅｐｌａｓｍｉｎａｃｔｉｖａｔｏｒ(ｔＰＡ)ｉｓｔｈｅｏｎｌｙｄｒｕｇａｐｐｒｏｖｅｄｂｙｔｈｅＵＳＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｃｕｔｅｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ.Ｈｏｗｅｖｅｒꎬｉｔｓｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｉｓｌｉｍｉｔｅｄｄｕｅｔｏｔｈｅｎａｒｒｏｗｔｒｅａｔｍｅｎｔｔｉｍｅｗｉｎｄｏｗａｎｄｓｅｖｅｒｅｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ(ＨＴ).ＩｎｔｈｉｓｐａｐｅｒꎬｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＨＴｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｗａｓｒｅｖｉｅｗｅｄｆｒｏｍｔｈｅｐｅｒ￣ｓｐｅｃｔｉｖｅｓｏｆｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎꎬｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎꎬｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓꎬａｎｄｎｉｔｒｉｔｅｓｔｒｅｓｓꎬａｓｗｅｌｌａｓｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｃｏｍｐｏｕｎｄｓｏｎＨＴｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｐｕｂｌｉｓｈｅｄｉｎｄｏｍｅｓｔｉｃａｎｄｆｏｒｅｉｇｎｊｏｕｒｎａｌｓｉｎｔｈｅｐａｓｔｓｅｖｅｎｙｅａｒｓ.Ｔｈｉｓｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｗｏｕｌｄｐｒｏｖｉｄｅｓｏｍｅｃｌｕｅｓａｎｄｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓｆｏｒｔｈｅｎｅｗｄｒｕｇｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｄｒｕｇｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅｉｓｃｈｅ￣ｍｉｃｓｔｒｏｋｅ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＴｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎａｃｔｉｖａｔｏｒꎻＨｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎꎻＳｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｃｏｍｐｏｕｎｄｓꎻＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓ㊀㊀中风是一种严重威胁人类健康的疾病ꎬ是全世界死亡和残疾的主要原因ꎬ可分为缺血性中风或出血性中风[１]ꎮ出血性转化(ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎꎬＨＴ)是缺血性中风(ｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅꎬＩＳ)常见的严重并发症ꎬ是急性脑缺血后发生的脑内出血ꎬ一旦发生死亡率高达８３％[２]ꎮ当流向大脑某一部分的血液暂时或永久受到限制时ꎬ就会发生ＩＳꎬ这会对缺血核心和周围可能恢复的组织造成不可逆转的损害ꎬ恢复缺血区域的血液供应被广泛用于中风的治疗[３－４]ꎮ组织型纤溶酶原激活物(ｔｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃ￣ｔｉｖａｔｏｒꎬｔＰＡ)是美国食品药品监督管理局唯一批准的用于ＩＳ临床溶栓药物ꎮ然而临床研究发现ꎬｔＰＡ的治疗时间窗在４.５ｈꎬ伴有脑出血发生率风险为６％~７％ꎬ超过治疗时间窗ｔＰＡ引发出血的风险随着延迟时间增长而增加[２]ꎮ中风患者给予ｔＰＡ溶栓还需要综合考虑疾病严重程度㊁血压㊁血糖㊁心脏功能以及年龄ꎬ不到５％的缺血性卒中患者可以从ｔＰＡ治疗中受益[５]ꎮ近年来ꎬ大量学者对ｔＰＡ的临床使用和出血机制进行研究ꎮ本文对ｔＰＡ溶栓引起的ＨＴ机制以及近７年来发表在国内外期刊上的小分子化合物干预研究予以综述ꎬ为进一步阐释ｔＰＡ病理机制及出血转化的防治提供线索及参考ꎮ１㊀ｔＰＡ溶栓引起ＨＴ的机制ｔＰＡ是一种由内皮细胞合成的平衡生物体内血液凝固和纤维蛋白溶解的丝氨酸蛋白ꎬ能催化无活性的纤溶酶原转化为有活性的纤溶酶ꎬ使血栓溶解[６]ꎮ从理论上讲ꎬ这种机制非常适合将ｔＰＡ用作溶栓剂ꎮ然而ꎬ当中风患者静脉注射ｔＰＡ时ꎬｔＰＡ的活性并不局限于纤维蛋白基质上的纤溶酶原激活ꎮ在治疗浓度下ꎬｔＰＡ与循环纤维蛋白原结合时可以驱动纤溶酶原激活ꎬ从而介导纤维蛋白原溶解ꎬ导致纤维蛋白原消耗并降低止血潜力[２]ꎬ增加出血的风险ꎮ大量研究表明ꎬＨＴ的发生途径是复杂的ꎬ延迟ｔＰＡ的使用可能会产生多种意外的病理后果ꎬ包括血脑屏障破坏㊁神经炎症㊁氧化应激和亚硝化应激等ꎮ本文主要从上述环节阐述ｔＰＡ溶栓引起ＨＴ的作用机制ꎮ１.１㊀血脑屏障破坏㊀血脑屏障(ｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒꎬＢＢＢ)是大脑实质和脑循环之间的一道生理屏障ꎬ通过严格监管的运输系统控制营养物质和代谢物向脑实质的运输ꎬ同时通过外排转胞吞作用和代谢机制限制潜在有害物质的进入ꎮＢＢＢ由内皮细胞㊁基底膜㊁周细胞和星形胶质细胞组成ꎬ统称为神经血管单元(ｎｅｕｒｏｖａｓｃｕｌａｒｕｎｉｔꎬＮＶＵ)ꎬ与循环外周血细胞相连[７－８]ꎮ在急性ＩＳ期间ꎬＮＶＵ受损严重ꎬ导致血管通透性增加和脑实质血液外渗ꎬ给予的ｔＰＡ可能会穿过大脑并激活与ＨＴ相关的内源性ｔＰＡ信号通路ꎬ引起ＨＴ[９－１０]ꎮ因此ꎬＢＢＢ的早期破坏在ＨＴ形成中起着关键作用ꎮ临床研究表明ꎬ急性ＩＳ治疗患者的ＢＢＢ渗漏会导致ＨＴ的风险增加两倍以上[１１]ꎮ大量实验研究显示ꎬ延迟给予ｔＰＡ对缺血再灌注小鼠的ＮＶＵ中的细胞均具有毒性ꎬ且可以通过多种机制影响ＢＢＢ的功能[１２－１４]ꎮＣｌａｕｄｉｎ和Ｏｃｃｌｕｄｉｎ是ＢＢＢ中的紧密连接蛋白(ｔｉｇｈｔ－ｊｕｎｃｔｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎｓꎬＴＪＰｓ)ꎬ研究表明ꎬｔＰＡ会加剧脑缺血后Ｃｌａｕｄｉｎ－５的降解ꎬＣｌａｕｄｉｎ－５可能是ＩＳ早期ＨＴ检测的潜在标志物[１５]ꎮＩＳ延迟给予ｔＰＡ溶栓后ꎬｔＰＡ以蛋白激酶Ｃβ(ＰｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＣβꎬＰＫＣβ)依赖性方式诱导Ｏｃｃｌｕｄｉｎ磷酸化和血管通透性增加ꎬ发生ＨＴ[１６]ꎮＩＳ后延迟ｔＰＡ治疗导致ＨＴ可能与神经血管基质内细胞外蛋白水解失调有关ꎬ研究表明金属蛋白酶(ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓꎬＭＭＰｓ)家族和ｔＰＡ系统起着关键作用[１７]ꎮＭＭＰ是一种锌和钙依赖的蛋白水解酶ꎬ通常作用于细胞外基质(ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘꎬＥＣＭ)的重塑ꎬ有助于血管重塑和新生血管ꎮ然而ꎬＭＭＰｓ的不适当激活可诱导ＮＶＵ整体内基质发生蛋白水解ꎮ研究表明ꎬ在缺血脑中ＭＭＰ－２㊁ＭＭＰ－３㊁ＭＭＰ－９的表达会迅速增加ꎬ这些ＭＭＰｓ活性的增加与梗死扩大㊁神经功能缺损以及ＨＴ密切相关[１７]ꎮ靶向ＭＭＰ－２可以有效地防止胶原Ｏｃｃｌｕｄｉｎ的丢失ꎬ并保护缺血和再灌注后的ＨＴ[１８]ꎮ通过药物抑制和局部敲除小鼠体内的ＭＭＰ３ꎬＨＴ的发生率显著降低ꎬ神经功能得到改善[１９]ꎮ研究表明ꎬＭＭＰ－９被认为是ＩＳ溶栓治疗中降低ＨＴ的关键靶点之一ꎮＩＳ患者与健康对照者的ＭＭＰ－９水平存在显著差异ꎬＭＭＰ－９是接受ｔＰＡ治疗的患者出血的预测指标[２０]ꎮ延迟ｔＰＡ治疗会上调白细胞㊁内皮细胞和胶质细胞中ＭＭＰ－９的表达和活性[２１]ꎬ并破坏ＴＪＰｓꎬ从而使ＭＭＰ－９参与ｔＰＡ诱导的脑出血[２２]ꎮ１.２㊀神经炎症㊀ＨＴ中的神经炎症和免疫系统的激活是一个复杂的病理过程ꎬ其中涉及不同的免疫细胞和炎症介质在不同的炎症阶段发会不同的作用ꎮ早期炎症与病理损伤有关ꎬ后期炎症与组织修复有关[２３－２４]ꎮ神经炎症通常始于中风过程中受损和死亡神经元释放一些与凋亡相关的物质ꎬ然后是胶质细胞脑激活㊁外周炎性细胞浸润和炎性因子释放ꎮ小胶质细胞是脑内免疫反应的关键调节因子ꎬｔＰＡ通过蛋白水解诱导纤溶酶激活小胶质细胞ꎬ或者以非蛋白水解通过ｔＰＡ与膜蛋白ＡｎｎｅｘｉｎⅡ结合触发小胶质细胞激活ꎬ释放ＭＭＰ－９ꎬ促进ＨＴ的发生[２３ꎬ２５]ꎮ星形胶质细胞是调节脑稳态和促进脑卒中后神经胶质细胞再生的关键因素ꎮ星形胶质细胞分泌血管内皮生长因子(ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒꎬＶＥＧＦ)以诱导内皮屏障破坏ꎬ还可与小胶质细胞的相互作用促进了缺血脑组织中ＭＭＰ－９的表达ꎬ增加了ＨＴ的风险[２３]ꎮ在中风早期ꎬ激活的炎症反应导致黏附分子以及中性粒细胞㊁单核细胞和淋巴细胞在内的白细胞呈连续性浸润ꎬ严重影响中风的发病机制[２６]ꎮ中风发生时ꎬｔＰＡ可以增强缺血事件后中性粒细胞的募集㊁积聚和激活ꎬ增加肿瘤坏死因子α(ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒαꎬＴＮＦ－α)㊁白介素－１β(ｉｎｔｅｒ￣ｌｅｕｋｉｎ－１βꎬＩＬ－１β)㊁ＭＭＰｓ等炎症介质导致ＢＢＢ破坏ꎬ加剧ＨＴ[２７]ꎮ研究表明ꎬ中性粒细胞胞外陷阱(ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｓꎬＮＥＴｓ)显著促进了ｔＰＡ诱导的缺血性ＢＢＢ分解ꎬ并表明靶向ＮＥＴｓ可能通过减少ｔＰＡ相关出血改善ＩＳ的溶栓治疗[２８]ꎻ抑制ＮＯＤ样受体蛋白３(ＮＯＤ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｐｒｏｔｅｉｎ３ꎬＮＬＲＰ３)可以减少中性粒细胞募集ꎬ从而改善缺血后４ｈ延迟ｔＰＡ溶栓导致的ＨＴ[２９]ꎻ脑缺血后延迟ｔＰＡ治疗会释放炎症因子和黏附分子诱导中性粒细胞浸润ꎬ抑制低氧诱导因子－１(ｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ－１ꎬＨＩＦ－１)可减少中性粒细胞浸润ꎬ从而减轻ＨＴ的严重程度[３０]ꎮ在组织修复过程中ꎬ单核细胞与血管内皮细胞上的趋化因子Ｃ－Ｃ－基元受体２(ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｃｈｅｍｏｋｉｎｅＣ－Ｃ－ｍｏｔｉｆｒｅｃｅｐｔｏｒ２ꎬＣＣＲ２)结合ꎬ转移到大脑并分化为巨噬细胞ꎮ巨噬细胞促进ＳＭＡＤ蛋白(ｓｍａｌｌｍｏｔｈｅｒｓａｇａｉｎｓｔｄｅｃａｐｅｎ￣ｔａｐｌｅｇｉｃｐｒｏｔｅｉｎ)㊁脑源性神经营养因子(ｂｒａｉｎｄｅｒｉｖｅｄｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃｆａｃｔｏｒꎬＢＤＮＦ)和ＶＥＧＦ的表达ꎬ保护ＢＢＢꎬ抑制ＨＴ的发生[３１]ꎮ１.３㊀氧化应激和亚硝化应激㊀氧化应激和亚硝化应激在ＨＴ中也发挥重要作用ꎮ氧化应激是由活性氧(ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓꎬＲＯＳ)的过量产生引起的ꎮＲＯＳ的主要有害类型包括超氧阴离子(Ｏ２－)㊁羟基自由基(ＯＨ－)和过氧化氢(Ｈ２Ｏ２)[３２]ꎮ低浓度的ＲＯＳ作为氧化还原信号分子ꎬ在生理条件下维持生物功能ꎬ而脑缺血产生的高浓度ＲＯＳ超过抗氧化防御系统时ꎬ可通过多种机制加剧损伤[３３]ꎮ氧化应激可通过ＤＮＡ损伤㊁脂质过氧化以及蛋白质结构和功能的变化导致细胞死亡ꎮ亚硝化应激主要由活性氮(ｒｅａｃｔｉｖｅｎｉｔｒｏｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓꎬＲＮＳ)引起ꎮＲＮＳ有两个主要物种ꎬ一氧化氮(ＮＯ)和过氧亚硝酸盐(ＯＮＯＯ－)ꎮＲＮＳ介导的ＭＭＰｓ激活可以破坏ＥＣＭꎬ促进免疫细胞浸润ꎬ介导神经炎症和ＨＴꎮｔＰＡ输注的再通作用为自由基包括ＲＯＳ和ＲＮＳ的生成提供了氧气作为底物ꎮ当ＩＳ发生后ꎬ延迟ｔＰＡ处理的溶栓会产生大量ＲＯＳ/ＲＮＳꎬ形成了紧张的微环境ꎬ并诱导一系列细胞信号级联反应ꎬ导致ＢＢＢ的高渗透性ꎬ脑水肿出血㊁炎症和神经细胞死亡ꎮＢＢＢ中自由基的产生和氧化损伤被认为是短暂性局灶性脑缺血后ＨＴ的主要触发机制ꎬ使用自由基清除剂可显著降低ｔＰＡ诱导的ＨＴ[１７]ꎮ有研究表明ꎬ脑缺血后２ｈｔＰＡ治疗显著抑制ＯＮＯＯ－生成ꎬ保护大脑免受缺血再灌注损伤ꎬ改善神经功能缺损评分ꎬ而延迟ｔＰＡ４.５ｈ治疗会加重大脑损伤和神经功能缺损得分ꎬ增加ＨＴ的发病率[３２]ꎬ其机制可能与ＯＮＯＯ－诱导ＭＭＰ－９激活ꎬ降解ＴＪＰｓꎬ破坏ＢＢＢ完整相关[３４]ꎮ抑制由ＲＯＳ和ＲＮＳ诱导的ＤＮＡ碱基修复酶－ＰＡＲＰꎬ可改善ｔＰＡ诱导的ＨＴ并降低ＴＪＰｓ的表达[１７]ꎮ１.４㊀其他㊀有研究证明ꎬｔＰＡ溶栓治疗可诱导大脑皮层和血清中多种内源性代谢产物的表达ꎬ包括能量代谢和氨基酸代谢ꎬ乳酸的代谢变化与ＨＴ的发生有良好的相关性ꎬ可能是预测ＨＴ的潜在生物标志物[３５]ꎮ铁超载加剧了缺血诱导的血清基质ＭＭＰ－９增加ꎬ并增强了基础血清脂质过氧化ꎬ加剧了早期ｔＰＡ给药后ＨＴ的风险ꎮ临床结果表明ꎬ较高的铁水平与接受ｔＰＡ的患者的不良结局和较高的ＨＴ风险相关[３６]ꎮ２㊀小分子化合物干预ｔＰＡ引起的ＨＴ近些年来ꎬ开发一种将ＨＴ的风险降至最低的小分子辅助剂ꎬ是现在中风药物研发的重点和热点ꎮ本文将从保护ＢＢＢ㊁抗炎㊁抗氧化和亚硝化等方面对小分子化合物改善ｔＰＡ溶栓诱导ＨＴ进行介绍ꎮ２.１㊀小分子化合物保护ＢＢＢ改善ｔＰＡ引起的ＨＴ㊀临床试验调查结果显示ꎬ丹参酮ⅡＡ磺酸钠治疗可以改善接受ｔＰＡ溶栓治疗的急性ＩＳ患者的ＢＢＢ损伤ꎬ并改善卒中患者的预后ꎬ其机制可能与抑制ＭＭＰ－９相关[３７]ꎮ实验研究表明ꎬ没食子儿茶素没食子酸酯通过上调纤溶酶原激活物抑制物－１和抑制ＭＭＰｓ表达减轻延迟ｔＰＡ治疗的常见副作用ꎬ包括脑梗死㊁脑水肿和ＢＢＢ破坏[３８]ꎮ红景天苷下调了ＭＭＰ－９的激活并逆转了ｔＰＡ治疗组中Ｃｌａｕｄｉｎ－５和Ｏｃｃｌｕｄｉｎ的减少ꎬ保护ＢＢＢꎬ减少延迟ｔＰＡ治疗引起的并发症[３９]ꎮ松果木素是一种天然黄酮类化合物可以通过调节内源性代谢产物保护ＢＢＢꎬ减轻ＩＳ大鼠延迟ｔＰＡ治疗后的ＨＴ[３５]ꎮ研究表明ꎬ经典Ｗｎｔ通路的激活可通过调节ＢＢＢ特异性机制来减弱ＢＢＢ分解ꎬ从而延长ｔＰＡ的治疗窗口[４０]ꎮ６－溴代二脲－３ᶄ－肟能有效且特异地激活干细胞中典型的Ｗｎｔ通路ꎬ通过促进ＴＪ形成和独立于ｔＰＡ蛋白水解活性抑制内皮基底层通透性来减轻ＢＢＢ分解ꎬ从而降低与延迟ｔＰＡ给药相关的ＨＴ的发生率[４０]ꎮ糖原合成酶激酶３β(ｇｌｙｃｏｇｅｎｓｙｎｔｈａｓｅｋｉｎａｓｅ３βꎬＧＳＫ－３β)抑制剂ＴＷＳ１１９㊁ＩＭ－１２以及胰高血糖素样肽－１受体激动剂Ｅｘｅｎｄｉｎ－４能够增加ＴＪＰｓ表达ꎬ激活Ｗｎｔ/β－ｃａｔｅｎｉｎ信号通路ꎬ降低ｔＰＡ诱导的ＨＴ并减弱ＢＢＢ破坏[４１－４３]ꎮ肽５(Ｃｘ４３模拟肽)通过调节Ｗｎｔ/β－ｃａｔｅｎｉｎ信号通路维持了ｔＰＡ治疗相关的细胞活性和通透性ꎬ可用于缺血性卒中期间ｔＰＡ相关的内皮细胞损伤[４４]ꎮ２－(２－苯并呋喃)－２－咪唑啉(２－ＢＦＩ)是一种新发现的高亲和力突触后Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体拮抗剂ꎮ研究发现ꎬ２－ＢＦＩ可增加水通道蛋白４(ａｑｕａｐｏｒｉｎ４ꎬＡＱＰ４)㊁Ｏｃｃｌｕｄｉｎ和ＺＯ－１的表达以及下调细胞间黏附分子１(ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅ１ꎬＩＣＡＭ－１)㊁ＭＭＰ２和ＭＭＰ９ꎬ将大鼠中风发病后的ｔＰＡ治疗窗口延长至６ｈ[４５]ꎮ在使用有丝分裂原活化蛋白激酶细胞外信号调节激酶激酶(ｍｉ￣ｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅｋｉｎａｓｅｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｓｉｇｎａｌ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄｋｉｎａｓｅｋｉｎａｓｅꎬＭＥＫ)１/２抑制剂Ｕ０１２６可下调实验性卒中ＭＭＰ－９ꎬ可以减少延迟ｔＰＡ治疗对急性ＩＳ的有害影响[４６]ꎮ米诺环素是一种四环素类抗生素ꎬ可降低ｔＰＡ诱导的ＭＭＰ－９表达和ｔＰＡ延迟治疗后ＨＴ的风险[４７]ꎮ另外ꎬ辛伐他汀可通过ＲｈｏＡ/ＲＯＣＫ通路改善ｔＰＡ诱导的ＨＴ和ＭＭＰ－９/金属蛋白酶组织抑制剂－１(ｔｉｓｓｕｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ－１ꎬＴＩＭＰ－１)失衡[４８]ꎮ２.２㊀小分子化合物抑制炎症反应改善ｔＰＡ引起的ＨＴ㊀研究发现ꎬ邻苯二甲酸衍生物ＣＤ２１通过促进巨噬细胞清道夫受体１(ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｃａｖｅｎｇｅｒｒｅｃｅｐｔｏｒ１ꎬＭＳＲ１)诱导的过氧化物酶原１(ｐｅｒｏｘｉｒｅｄｏｘｉｎ１ꎬＰｒｘ１)和Ｔｏｌｌ样受体(Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ４ꎬＴＬＲ４)/ＮＦ－κＢ通路的抑制以及神经炎症ꎬ减轻了ｔＰＡ诱导的急性缺血性卒中的ＨＴ[４９]ꎮ罗格列酮是一种广泛使用的抗糖尿病药物ꎬ可激活ＰＰＡＲ－γ和有利于小胶质细胞极化向抗炎表型的方向ꎬ防止ＢＢＢ损伤并改善延迟ｔＰＡ治疗的中风小鼠的ＨＴ[５０]ꎮ维拉帕米可显著降低了ｔＰＡ诱导的ＢＢＢ渗漏㊁ＭＭＰ－９上调和ＴＪＰｓ失调ꎬ从而减少出血转化ꎮ重要的是ꎬ维拉帕米强烈逆转了ｔＰＡ诱导的硫氧还蛋白相互作用蛋白(ｔｈｉｏｒｅ￣ｄｏｘｉｎ－ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎꎬＴＸＮＩＰ)/ＮＯＤ样受体ｐｙｒｉｎ结构域内含物－３(ＮＯＤ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｐｙｒｉｎｄｏｍａｉｎ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ－３ꎬＮＬＲＰ３)炎症小体激活ꎬ并减少了梗死体积[５１]ꎮ瑞舒伐他汀与ｔＰＡ联合使用可防止星形胶质细胞和小胶质细胞的活化并减少炎症因子的释放ꎬ抑制ＮＦ－κＢ/丝裂原活化蛋白激酶(ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅꎬＭＡＰＫ)通路从而减轻ＢＢＢ破坏和ＨＴ严重程度[５２]ꎮ２.３㊀小分子化合物抑制氧化应激和亚硝化应激改善ｔＰＡ引起的ＨＴ㊀黄芩苷是从黄芩干燥根中分离得到天然黄酮类化合物ꎬ可抑制过氧亚硝酸盐介导的ＭＭＰ－９激活ꎬ保护实验性ＩＳ大鼠模型的ＢＢＢ完整性ꎬ减轻脑损伤ꎬ以延长ｔＰＡ的治疗窗口ꎬ防止ＨＴ[３４]ꎮ甘草甜素通过靶向过氧亚硝酸盐介导的ＨＭＧＢ１信号通路预防ＨＴ并改善ＩＳ延迟溶栓导致的神经功能损伤[５３]ꎮ亚硝酸盐分解催化剂ＦｅＴＭＰｙＰ可以通过抑制过氧亚硝酸盐介导的ＭＭＰ活化ꎬ在延迟ｔＰＡ治疗的脑缺血再灌注损伤期间预防ＨＴ并改善神经预后ꎮ靶向过氧亚硝酸盐的形成可能是一种潜在的辅助治疗策略ꎬ可以减少ｔＰＡ介导的出血并发症ꎬ并可能延长当前狭窄的治疗时间窗口[２１]ꎮ３㊀总结与展望本文整理归纳了ｔＰＡ诱导ＨＴ发生的相关病理机制ꎬ脑微血管内皮细胞㊁星形胶质细胞㊁小胶质细胞㊁中性粒细胞㊁巨噬细胞及单核细胞等多效应细胞参与介导的ＢＢＢ损伤㊁神经炎症和氧化/亚硝化应激相互作用在ｔＰＡ诱导的ＨＴ级联反应发挥重要作用(见图１)ꎮ因此ꎬ针对上述细胞相关的病理通路进行干预有助于改善ｔＰＡ诱导的ＨＴꎮ目前报道ＭＭＰ９与ＨＴ的发生密切相关ꎬ可能是ＨＴ的潜在生物标志物ꎬ但仍需要临床大样本的分析确证ꎬ并识别发现特异性更高的生物标志物群ꎮ基于ＨＴ涉及的病理机制ꎬ本文对近７年报道的小分子化合物改善ｔＰＡ引起的ＨＴ作用按照化合物的类别进行了归纳总结ꎬ如表１所示ꎮ目前大多数小分子化合物对抑制ＭＭＰｓ表达㊁上调ＴＪＰｓ表达㊁保护ＢＢＢ㊁改善出血水平及神经功能损伤等方面效果显著ꎮ天然小分子化合物如红景天苷主要通过调节ＰＩ３Ｋ/Ａｋｔ等途径保护ＢＢＢ以及抗氧化应激从而改善ｔＰＡ引起的ＨＴꎬ但其作用靶点及主要效应细胞多不明确ꎬ仍有待进一步发现证实ꎮ报道的合成小分子化合物多为一些信号通路抑制剂ꎬ主要通过调节Ｗｎｔ/β－ｃａｔｅｎｉｎ及ＴＬＲ４/ＮＦ－κＢ等途径保护ＢＢＢ和抗亚硝酸应激来改善ＨＴꎬ其成药性尤其是安全性有待进一步评价ꎮ上市的小分子药物包括中药活性成分丹参酮ⅡＡ及甘草酸可影响ＨＭＧＢ１/ＴＬＲ２/ＭＭＰ－９等途径保护ＢＢＢꎬ辛伐他汀等化学小分子上市药可调节ＲｈｏＡ/ＲＯＣＫ㊁ＰＰＡＲ－γ及ＮＦ－κＢ/ＭＡＰＫ等途径改善ｔＰＡ引起的ＨＴꎬ进一步拓展上市药物的适应证ꎬ用于改善ｔＰＡ诱导的ＨＴ将具有较好的应用前景ꎮ图１㊀ｔＰＡ溶栓引起ＨＴ的病理机制㊀注:ＢＢＢ:血脑屏障ꎻＢＤＮＦ:脑源性神经营养因子ꎻＣＣＲ２:趋化因子Ｃ－Ｃ－基元受体２ꎻＨＩＦ－１:低氧诱导因子－１ꎻＩＬ－１β:白介素－１βꎻＭＭＰｓ:金属基质蛋白酶ꎻＮＥＴｓ:中性粒细胞胞外陷阱ꎻＮＬＲＰ３:ＮＯＤ样受体蛋白３ꎻＯＮＯＯ－:过氧亚硝酸盐ꎻＰＫＣβ:蛋白激酶ＣβꎻＲＯＳ:活性氧ꎻｔＰＡ:组织型纤溶酶原激活剂ꎻＴＪＰｓ:紧密连接蛋白ꎻＴＮＦ－α:肿瘤坏死因子αꎻＶＥＧＦ:血管内皮生长因子ꎮ表１㊀小分子化合物干预ｔＰＡ引起的ＨＴ的作用总结类别化合物名称作用环节调节指标改善症状文献天然小分子化合物没食子儿茶素没食子酸酯保护ＢＢＢ抑制ＭＭＰｓ的表达ꎻ上调ＰＡＩ－１表达改善梗死体积㊁脑水肿ꎻ改善神经功能损伤㊁出血水平[３８]红景天苷保护ＢＢＢ抑制ＭＭＰ－９的表达ꎻ上调Ｃｌａｕｄｉｎ－５和Ｏｃ￣ｃｌｕｄｉｎꎻ抑制ＰＩ３Ｋ/Ａｋｔ途径改善梗死体积㊁ＢＢＢ通透性ꎻ改善脑出血水平[３９]松果木素保护ＢＢＢ改善氨基酸代谢和能量代谢改善梗死体积ꎻ改善ＢＢＢ通透性㊁出血水平[３５]黄芩苷抗氧化应激清除ＯＮＯＯ－改善ＢＢＢ及神经功能损伤ꎻ改善脑表１㊀(续)类别化合物名称作用环节调节指标改善症状文献上市小分子药物丹参酮ⅡＡ磺酸钠保护ＢＢＢ抑制ＭＭＰ－９的表达改善神经功能损伤㊁降低ＢＢＢ通透性㊁脑出血水平[３８]甘草酸抗氧化应激保护ＢＢＢ清除ＯＮＯＯ－ꎻ上调Ｃｌａｕｄｉｎ－５的表达ꎻ抑制ＨＭＧＢ１/ＴＬＲ２/ＭＭＰ－９途径改善脑水肿㊁ＢＢＢ及神经功能改善脑出血水平㊁抗神经凋亡[５３]米诺环素保护ＢＢＢ抑制ＭＭＰ－９的表达改善ＢＢＢ破坏[４７]辛伐他汀保护ＢＢＢ调节ＭＭＰ－９/ＴＩＭＰ－１比例ꎻ抑制ＲｈｏＡ/ＲＯＣＫ途径改善神经功能缺损㊁出血水平[４８]罗格列酮抑制炎症激活ＰＰＡＲ－γꎻ促进中风后小胶质细胞向有益的抗炎表型极化改善梗死体积㊁脑出血面积ꎻ改善ＢＢＢ损伤[５０]维拉帕米抑制炎症保护ＢＢＢ抑制ＭＭＰ－９和ＴＪＰＳ的表达ꎻ抑制ＴＸＮＩＰ/ＮＲＲＰ３途径ꎻ抑制ＨＭＧＢ－１/ＮＦ－κＢ途径改善梗死体积㊁脑水肿ꎻ改善ＢＢＢ通透性㊁出血水平[５１]瑞舒伐他汀抑制炎症抑制星形胶质细胞和小胶质细胞的活化ꎻ减少炎症因子的释放ꎻ抑制ＮＦ－κＢ/ＭＡＰＫ途径改善梗死体积㊁出血水平ꎻ改善ＢＢＢ损伤㊁抑制神经炎症[５２]㊀㊀综上所述ꎬ尽管ｔＰＡ溶栓引起的ＨＴ机制以及小分子化合物干预作用研究已取得一定进展ꎬ但其分子机制研究仍不够深入具体ꎬ仍缺乏明确的作用靶点ꎮ未来可应用单细胞测序㊁多组学技术联用等手段进一步解析ｔＰＡ引起ＨＴ的作用机制并识别更特异的生物标志物ꎬ以期发现潜在更安全有效的新靶点和小分子先导化合物ꎬ从而为临床缺血性中风的防治提供更多线索和参考ꎮ参考文献:[１]㊀ＧＢＤ２０１９ＳｔｒｏｋｅＣｏｌｌａｂｏｒａｔｏｒｓ.Ｇｌｏｂａｌꎬｒｅｇｉｏｎａｌꎬａｎｄｎａ￣ｔｉｏｎａｌｂｕｒｄｅｎｏｆｓｔｒｏｋｅａｎｄｉｔｓｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓꎬ１９９０－２０１９:Ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃａｎａｌｙｓｉｓｆｏｒｔｈｅｇｌｏｂａｌｂｕｒｄｅｎｏｆｄｉｓｅａｓｅｓｔｕｄｙ２０１９[Ｊ].ＬａｎｃｅｔＮｅｕｒｏｌꎬ２０２１ꎬ２０(１０):７９５－８２０. [２]ＦＬＩＣＫＭＪ.ＭｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＩＣＨｗｉｔｈｔＰＡｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０２１ꎬ１３８(１):８－９.[３]ＫＵＲＩＡＫＯＳＥＤꎬＸＩＡＯＺ.Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｓｔｒｏｋｅ:ｐｒｅｓｅｎｔｓｔａｔｕｓａｎｄｆｕｔｕｒｅｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０２０ꎬ２１(２０):７６０９.[４]ＴＵＲＣＧꎬＢＨＯＧＡＬＰꎬＦＩＳＣＨＥＲＵꎬｅｔａｌ.ＥｕｒｏｐｅａｎＳｔｒｏｋｅＯｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ(ＥＳＯ)－ｅｕｒｏｐｅａｎｓｏｃｉｅｔｙｆｏｒｍｉｎｉｍａｌｌｙｉｎｖａ￣ｓｉｖｅｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌｔｈｅｒａｐｙ(ＥＳＭＩＮＴ)ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｏｎｍｅ￣ｃｈａｎｉｃａｌｔｈｒｏｍｂｅｃｔｏｍｙｉｎａｃｕｔｅｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｉｎｔｅｒｖＳｕｒｇꎬ２０１９ꎬ１１(６):５３５－５３８.[５]ＦＡＮＸꎬＪＩＡＮＧＹꎬＹＵＺꎬｅｔａｌ.ＣｏｍｂｉｎａｔｉｏｎａｐｐｒｏａｃｈｅｓｔｏａｔｔｅｎｕａｔｅｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｔＰＡｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃｔｈｅｒａｐｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｏｓｔｓｔｒｏｋｅｈｙｐｅｒｇｌｙ￣ｃｅｍｉａ/ｄｉａｂｅｔｅｓ[Ｊ].ＡｄｖＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１４(７１):３９１－４１０. [６]ＭＡÏＥＲＢꎬＤＥＳＩＬＬＥＳＪＰꎬＭＡＺＩＧＨＩＭ.Ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌｈｅｍ￣ｏｒｒｈａｇｅａｆｔｅｒｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｔｈｅｒａｐｉｅｓｉｎａｃｕｔｅｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｐａｔｉｅｎｔｓ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＮｅｕｒｏｌꎬ２０２０(１１):５９９９０８. [７]ＡＲＣＨＩＥＳＲꎬＡＬＳＨＯＹＡＩＢＡꎬＣＵＣＵＬＬＯＬ.Ｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎＣＮＳｄｉｓｏｒｄｅｒｓａｎｄｐｕｔａｔｉｖｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｓ:Ａｎｏｖｅｒｖｉｅｗ[Ｊ].Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓꎬ２０２１ꎬ１３(１１):１７７９.[８]ＣＡＩＷꎬＺＨＡＮＧＫꎬＬＩＰꎬｅｔａｌ.Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅｎｅｕｒｏ￣ｖａｓｃｕｌａｒｕｎｉｔｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅａｎｄｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｅａｓｅｓ:Ａｎａｇｉｎｇｅｆｆｅｃｔ[Ｊ].ＡｇｅｉｎｇＲｅｓＲｅｖꎬ２０１７(３４):７７－８７.[９]ＨＯＮＧＪＭꎬＫＩＭＤＳꎬＫＩＭＭ.Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ:Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＮｅｕｒｏｌꎬ２０２１(１２):７０３２５８.[１０]ＬＥＩＧＨＲꎬＪＥＮＳＳꎬＨＩＬＬＩＳＡＥꎬｅｔａｌ.Ｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｄａｍａｇｅａｎｄｐｏｓｔ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌｈｅｍｏｒ￣ｒｈａｇｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｒｅｃｅｉｖｉｎｇｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｔｉｓｓｕｅ－ｔｙｐｅｐｌａｓｍｉｎｏ￣ｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒ[Ｊ].Ｓｔｒｏｋｅꎬ２０１４ꎬ４５(７):２０３０－２０３５.[１１]ＡＲＢＡＦꎬＰＩＣＣＡＲＤＩＢꎬＰＡＬＵＭＢＯＶꎬｅｔａｌ.Ｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｌｅａｋａｇｅａｎｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ:Ｔｈｅｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＥｕｒＪＮｅｕ￣ｒｏｌꎬ２０２１ꎬ２８(９):３１４７－３１５４.[１２]ＹＡＮＧＥꎬＣＡＩＹꎬＹＡＯＸꎬｅｔａｌ.Ｔｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉ￣ｖａｔｏｒｄｉｓｒｕｐｔｓｔｈｅｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｔｈｒｏｕｇｈｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｔｈｅｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｍｅｄｉａｔｅｄｂｙｐｅｒｉｃｙｔｅｓａｆｔｅｒｃｅｒ￣ｅｂｒａｌｉｓｃｈｅｍｉａ[Ｊ].Ａｇｉｎｇ(ＡｌｂａｎｙＮＹ)ꎬ２０１９ꎬ１１(２２):１０１６７－１０１８２.[１３]ＧＵＢＥＲＮＣꎬＣＯＭＡＪＯＡＮＰꎬＨＵＧＵＥＴＧꎬｅｔａｌ.Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｌｏｎｇ－ｔｅｒｍｒｔ－ＰＡｅｆｆｅｃｔｓｏｎｂＥｎｄ.３ｅｎｄｏ￣ｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓｕｎｄｅｒｉｓｃｈｅｍｉｃｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓꎻｃｈａｎｇｅｓｉｎＺＯ－１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｂｒａｄｙｋｉｎｉｎＢ２ｒｅｃｅｐｔｏｒ[Ｊ].ＴｈｒｏｍｂＲｅｓꎬ２０２０(１８７):１－８.[１４]ＱＩＵＬꎬＣＡＩＹꎬＧＥＮＧＹꎬｅｔａｌ.Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌ－ｄｅｒｉｖｅｄｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｖｅｓｉｃｌｅｓａｔｔｅｎｕａｔｅｔＰＡ－ｉｎｄｕｃｅｄｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎｉｎｍｕｒｉｎｅｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｍｏｄｅｌｓ[Ｊ].ＡｃｔａＢｉｏｍａｔｅｒꎬ２０２２(１５４):４２４－４４２.[１５]ＬＶＪꎬＨＵＷꎬＹＡＮＧＺꎬｅｔａｌ.Ｆｏｃｕｓｉｎｇｏｎｃｌａｕｄｉｎ－５:ＡｐｒｏｍｉｓｉｎｇｃａｎｄｉｄａｔｅｉｎｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＢＢＢｔｏｔｒｅａｔｉｓ￣ｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].ＰｒｏｇＮｅｕｒｏｂｉｏｌꎬ２０１８(１６１):７９－９６.[１６]ＧＯＮＣＡＬＶＥＳＡꎬＳＵＥＪꎬＭＵＴＨＵＳＡＭＹＡꎬｅｔａｌ.Ｔｈｒｏｍ￣ｂｏｌｙｔｉｃｔＰＡ－ｉｎｄｕｃｅｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｉｓｍｅｄｉａｔｅｄｂｙＰＫＣβｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｏｆｏｃｃｌｕｄｉｎ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０２２ꎬ１４０(４):３８８－４００.[１７]ＷＡＮＧＷꎬＬＩＭꎬＣＨＥＮＱꎬｅｔａｌ.Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａ￣ｔｉｏｎａｆｔｅｒｔｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ:ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓꎬｍｏｄｅｌｓꎬａｎｄｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ[Ｊ].ＭｏｌＮｅｕｒｏｂｉｏｌꎬ２０１５ꎬ５２(３):１５７２－１５７９.[１８]ＳＵＯＦＵＹꎬＣＬＡＲＫＪＦꎬＢＲＯＤＥＲＩＣＫＪＰꎬｅｔａｌ.Ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ－２ｏｒ－９ｄｅｌｅｔｉｏｎｓｐｒｏｔｅｃｔａｇａｉｎｓｔｈｅｍｏｒ￣ｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇｅａｒｌｙｓｔａｇｅｏｆｃｅｒｅｂｒａｌｉｓｃｈｅｍｉａａｎｄｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１２(２１２):１８０－１８９.[１９]ＨＡＦＥＺＳꎬＡＢＤＥＬＳＡＩＤＭꎬＥＬ－ＳＨＡＦＥＹＳꎬｅｔａｌ.Ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅ３ｅｘａｃｅｒｂａｔｅｓｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｎｄｗｏｒｓｅｎｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｏｕｔｃｏｍｅｓｉｎｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].Ｓｔｒｏｋｅꎬ２０１６ꎬ４７(３):８４３－８５１.[２０]ＲＡＭＯＳ－ＦＥＲＮＡＮＤＥＺＭꎬＢＥＬＬＯＬＩＯＭＦꎬＳＴＥＡＤＬＧ.Ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ－９ａｓａｍａｒｋｅｒｆｏｒａｃｕｔｅｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ:Ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＪＳｔｒｏｋｅＣｅｒｅｂｒｏｖａｓｃＤｉｓꎬ２０１１ꎬ２０(１):４７－５４.[２１]ＣＨＥＮＨＳꎬＣＨＥＮＸＭꎬＦＥＮＧＪＨꎬｅｔａｌ.Ｐｅｒｏｘｙｎｉｔｒｉｔｅｄｅ￣ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｃａｔａｌｙｓｔｒｅｄｕｃｅｓｄｅｌａｙｅｄｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ－ｉｎｄｕｃｅｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｉｎｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｅｄｒａｔｂｒａｉｎｓ[Ｊ].ＣＮＳＮｅｕｒｏｓｃｉＴｈｅｒꎬ２０１５ꎬ２１(７):５８５－５９０.[２２]ＺＨＡＯＢＱꎬＷＡＮＧＳꎬＫＩＭＨＹꎬｅｔａｌ.Ｒｏｌｅｏｆｍａｔｒｉｘｍｅｔ￣ａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓｉｎｄｅｌａｙｅｄｃｏｒｔｉｃａｌｒｅｓｐｏｎｓｅｓａｆｔｅｒｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].ＮａｔＭｅｄꎬ２００６ꎬ１２(４):４４１－４４５.[２３]ＭＡＧꎬＰＡＮＺꎬＫＯＮＧＬꎬｅｔａｌ.Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎｈｅｍ￣ｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｔｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ:ｐｏｔｅｎｔｉａｌｍｅｃｈａｎｉｓｍｓꎬｔａｒｇｅｔｓꎬｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｄｒｕｇｓａｎｄｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ[Ｊ].ＩｎｔＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０２１(９０):１０７２１６.[２４]ＳＰＲＯＮＫＥꎬＳＹＫＥＳＧꎬＦＡＬＣＩＯＮＥＳꎬｅｔａｌ.Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅａｎｄｔｈｅｒｏｌｅｏｆｉｎｆｌａｍ￣ｍａｔｉｏｎ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＮｅｕｒｏｌꎬ２０２１(１２):６６１９５５.[２５]ＭＥＨＲＡＡꎬＡＬＩＣꎬＰＡＲＣＱＪꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉ￣ｖａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍｉｎｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａꎬ２０１６ꎬ１８６２(３):３９５－４０２.[２６]ＰＥＴＲＯＶＩＣ－ＤＪＥＲＧＯＶＩＣＤꎬＧＯＯＮＥＷＡＲＤＥＮＡＳＮꎬＰＩＮＳＫＹＤＪ.Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｉｓｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍｉｎｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].ＣｉｒｃＲｅｓꎬ２０１６ꎬ１１９(１):１４２－１５８.[２７]ＲＯＳＥＬＬＡꎬＣＵＡＤＲＡＤＯＥꎬＯＲＴＥＧＡ－ＡＺＮＡＲＡꎬｅｔａｌ.ＭＭＰ－９－ｐｏｓｉｔｉｖｅｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｔｏｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｂｒｅａｋｄｏｗｎａｎｄｂａｓａｌｌａｍｉｎａｔｙｐｅＩＶｃｏｌｌａｇｅｎｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｈｕｍａｎｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].Ｓｔｒｏｋｅꎬ２００８ꎬ３９(４):１１２１－１１２６.[２８]ＷＡＮＧＲꎬＺＨＵＹꎬＬＩＵＺꎬｅｔａｌ.ＮｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｓｐｒｏｍｏｔｅｔＰＡ－ｉｎｄｕｃｅｄｂｒａｉｎｈｅｍｏｒｒｈａｇｅｖｉａｃＧＡＳｉｎｍｉｃｅｗｉｔｈｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０２１ꎬ１３８(１):９１－１０３. [２９]ＧＵＯＺꎬＹＵＳꎬＣＨＥＮＸꎬｅｔａｌ.ＳｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＮＬＲＰ３ａｔ￣ｔｅｎｕａｔｅｓｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｄｅｌａｙｅｄｒｔＰＡｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｃｓｔｒｏｋｅｒａｔｓ:Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ[Ｊ].ＢｒａｉｎＲｅｓＢｕｌｌꎬ２０１８(１３７):２２９－２４０.[３０]ＫＯＮＧＬꎬＭＡＹꎬＷＡＮＧＺꎬｅｔａｌ.Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｈｙｐｏｘｉａｉｎ￣ｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ１ｂｙＹＣ－１ａｔｔｅｎｕａｔｅｓｔｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒｉｎｄｕｃｅｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｂｙｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇＨＭＧＢ１/ＴＬＲ４/ＮＦ－κＢｍｅｄｉａｔｅｄｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎｉｎｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｃｓｔｒｏｋｅｒａｔｓ[Ｊ].ＩｎｔＩｍｍｕｎｏ￣ｐｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０２１(９４):１０７５０７.[３１]ＪＩＣＫＬＩＮＧＧＣꎬＬＩＵＤꎬＳＴＡＭＯＶＡＢꎬｅｔａｌ.Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｉｎａｎｉｍａｌｓａｎｄｈｕｍａｎｓ[Ｊ].ＪＣｅｒｅｂＢｌｏｏｄＦｌｏｗＭｅｔａｂꎬ２０１４ꎬ３４(２):１８５－１９９. [３２]ＣＨＥＮＨＳꎬＱＩＳＨꎬＳＨＥＮＪＧ.Ｏｎｅ－ｃｏｍｐｏｕｎｄ－ｍｕｌｔｉ－ｔａｒｇｅｔ:ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｐｒｏｓｐｅｃｔｏｆｎａｔｕｒａｌｃｏｍｐｏｕｎｄｓｗｉｔｈｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃｔｈｅｒａｐｙｉｎａｃｕｔｅｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].ＣｕｒｒＮｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１７ꎬ１５(１):１３４－１５６.[３３]ＣＨＥＮＨＳꎬＣＨＥＮＸꎬＬＩＷＴꎬｅｔａｌ.ＴａｒｇｅｔｉｎｇＲＮＳ/ｃａｖｅｏｌｉｎ－１/ＭＭＰｓｉｇｎａｌｉｎｇｃａｓｃａｄｅｓｔｏｐｒｏｔｅｃｔａｇａｉｎｓｔｃｅｒｅｂｒａｌｉｓ￣ｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｉｅｓ:Ｐｏｔｅｎｔｉａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｆｏｒｄｒｕｇｄｉｓｃｏｖｅｒｙ[Ｊ].ＡｃｔａＰｈａｒｍａｃｏｌＳｉｎꎬ２０１８ꎬ３９(５):６６９－６８２. [３４]ＣＨＥＮＨꎬＧＵＡＮＢꎬＣＨＥＮＸꎬｅｔａｌ.Ｂａｉｃａｌｉｎａｔｔｅｎｕａｔｅｓｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎａｎｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒ￣ｍａｔｉｏｎａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｓｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌｏｕｔｃｏｍｅｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｒａｔｓｗｉｔｈｄｅｌａｙｅｄｔ－ＰＡｔｒｅａｔｍｅｎｔ:ＩｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆＯＮＯＯ－－ＭＭＰ－９ｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＴｒａｎｓｌＳｔｒｏｋｅＲｅｓꎬ２０１８ꎬ９(５):５１５－５２９.[３５]ＫＯＮＧＬＬꎬＧＡＯＬꎬＷＡＮＧＫＸꎬｅｔａｌ.Ｐｉｎｏｃｅｍｂｒｉｎａｔｔｅｎ￣ｕａｔｅｓｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｄｅｌａｙｅｄｔ－ＰＡｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｃｓｔｒｏｋｅｒａｔｓｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｅｎ￣ｄｏｇｅｎｏｕｓｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ[Ｊ].ＡｃｔａＰｈａｒｍａｃｏｌＳｉｎꎬ２０２１ꎬ４２(８):１２２３－１２３４.[３６]ＧＡＲＣÍＡ－ＹÉＢＥＮＥＳＩꎬＧＡＲＣÍＡ－ＣＵＬＥＢＲＡＳＡꎬＰＥÑＡ－ＭＡＲＴÍＮＥＺＣꎬｅｔａｌ.ＩｒｏｎｏｖｅｒｌｏａｄｅｘａｃｅｒｂａｔｅｓｔｈｅｒｉｓｋｏｆｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｔＰＡ(ｔｉｓｓｕｅ－ｔｙｐｅｐｌａｓ￣ｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒ)ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｉｎｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｃｓｔｒｏｋｅｍｉｃｅ[Ｊ].Ｓｔｒｏｋｅꎬ２０１８ꎬ４９(９):２１６３－２１７２.[３７]ＪＩＢꎬＺＨＯＵＦꎬＨＡＮＬꎬｅｔａｌ.ＳｏｄｉｕｍｔａｎｓｈｉｎｏｎｅＩＩＡｓｕｌ￣ｆｏｎａｔｅｅｎｈａｎｃｅｓｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓｒｔ－ＰＡｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎａｃｕｔｅｉｓ￣ｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｐａｔｉｅｎｔｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｄａｍａｇｅ[Ｊ].ＴｒａｎｓｌＳｔｒｏｋｅＲｅｓꎬ２０１７ꎬ８(４):３３４－３４０.(下转第４０１页)Ｏｐｅｎ－ＬａｂｅｌꎬＲａｎｄｏｍｉｚｅｄꎬＰｈａｓｅＩＩＩＴＡＩＬＯＲＴｒｉａｌ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌꎬ２０１８ꎬ３６(３０):３０３１－３０３９.[１４]ＶＥＲＭＯＲＫＥＮＪＢꎬＭＥＳＩＡＲꎬＲＩＶＥＲＡＦꎬｅｔａｌ.Ｐｌａｔｉｎｕｍ－ｂａｓｅｄｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｐｌｕｓｃｅｔｕｘｉｍａｂｉｎｈｅａｄａｎｄｎｅｃｋｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ２００８ꎬ３５９(１１):１１１６－１１２７. 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[５１]ＩＳＭＡＥＬＳꎬＮＡＳＯＯＨＩＳꎬＹＯＯＡꎬｅｔａｌ.ＶｅｒａｐａｍｉｌａｓａｎａｄｊｕｎｃｔｔｈｅｒａｐｙｔｏｒｅｄｕｃｅｔＰＡｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ:ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆＴＸＮＩＰ/ＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ[Ｊ].ＭｏｌＮｅｕｒｏｂｉｏｌꎬ２０２１ꎬ５８(８):３７９２－３８０４.[５２]ＬＵＤꎬＬＩＵＹꎬＭＡＩＨꎬｅｔａｌ.Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎｒｅｄｕｃｅｓｎｅｕｒｏｉｎ￣ｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｒｔ－ＰＡｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎａｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｏｆｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＣｅｌｌＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１８(１２):２２５.[５３]ＣＨＥＮＨꎬＧＵＡＮＢꎬＷＡＮＧＢꎬｅｔａｌ.Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｐｒｅｖｅｎｔｓｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｓｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌｏｕｔ￣ｃｏｍｅｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｗｉｔｈｄｅｌａｙｅｄｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓｔｈｒｏｕｇｈｔａｒｇｅｔｉｎｇｔｅｒｏｘｙｎｉｔｒｉｔｅ－ｍｅｄｉａｔｅｄＨＭＧＢ１ｓｉｇｎａｌｉｎｇ[Ｊ].ＴｒａｎｓｌＳｔｒｏｋｅＲｅｓꎬ２０２０ꎬ１１(５):９６７－９８２.(收稿日期:２０２３－０４－２６)。

组织型纤溶酶原激活物(tPA)受体

组织型纤溶酶原激活物(tPA)受体
张欣平;朱运松
【期刊名称】《生命的化学》
【年(卷),期】1992(12)3
【摘要】1984年美国Genetech公司将重组组织纤溶酶原激活物(rtPA),投放市场,用于临床治疗急性心肌梗塞,由于它高效,特异的溶栓作用,使急性心肌梗塞的死亡率大大降低,其销售量亦逐年增加。

然而rtPA在体内的代谢极快,半衰期仅5分钟左右,使得一次性治疗剂量不得不高达50～100mg。

【总页数】3页(P15-17)
【关键词】纤溶酶原;激活物;tPA;受体
【作者】张欣平;朱运松
【作者单位】上海医科大学分子遗传学教研室
【正文语种】中文
【中图分类】R977.3
【相关文献】
1.小干扰RNA沉默尿激酶型纤溶酶原激活物受体和组织蛋白酶B基因对肝癌细胞迁移的影响及其机制 [J], 吕晓丹;吕小平;李山;香基峤;石清清;陈兰;张维维;刘坤;成慧娟;农荣卯;詹灵凌
2.r-tPA（重组组织型纤溶酶原激活物）溶栓治疗急性脑梗死的疗效研究 [J], 王旭欣
3.可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体联合降钙素原检测在呼吸机相关性肺炎早期诊断及预后判断中的价值 [J], 周帆;黄云峰
4.r-tPA(重组组织型纤溶酶原激活物)溶栓治疗急性脑梗死的疗效研究 [J], 王旭欣
5.糖尿病酮症酸中毒合并感染患者降钙素原、可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体表达情况及临床意义 [J], 杨建军; 杨利; 毛利娜; 杨宇
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血栓性疾病分子标志物的临床应用

PIC的临床应用
• PIC 升高，提示纤溶酶生成增多。 PIC 特异地反映评估纤溶激活状态优于α 2PI • 1.DIC时，继发性纤溶亢进，PIC明显增高，TAT也必然增高;
• 2.原发性纤溶亢进，PIC增高，TAT不增高。
• 研究发现，DIC发作前7天，PAP与TAT、D-二聚体联合测定，可以确定前DIC(preDIC)的存在。
临床军医杂志，2015，43（6）
1. 2.
• 血栓调节蛋白(TM) • 凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)
3. 4.
• 组织纤溶酶原激活物/纤溶酶原激活物抑制剂-1复合物（t-PAI.C) • 纤溶酶-α 2PI复合物(PIC)
组织型纤溶酶原激活剂-纤溶酶原激活物抑制剂-1复合物（t-PAI-C）
急性白血病
实体瘤
败血症
n=30
n=23
n=40
J Intensive Care ,2014,2:20
PIC-预测心梗
前瞻性研究18个止血和纤溶指标与急性心梗后再次梗死风险的关系。
（术后发生DVT）
200例心梗幸存者2 年随访，37例再发心血管事件。血浆PIC下降与心梗后再发心血管事件明
fpBβ15-42
PIC
纤维蛋白原、纤维蛋白降解产物（FDP)
D-dimer
纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1)
t-PA・PAI-1 复合体（t-PAIC)
检测方法
TAT PIC TM tPAI-C
化学发光-HISCL
• • • • • • 高敏发光，可达到 10-21 mol/L 检测速度快，17min 结果可靠，误差小自动化检测性价比高
凝血系统
（内源性机制）接触反应

《2024年大鼠门静脉血栓模型构建和血栓动态观察》范文

《大鼠门静脉血栓模型构建和血栓动态观察》篇一大鼠门静脉血栓模型构建与血栓动态观察一、引言近年来，血管血栓类疾病已经逐渐成为一种高发的临床病症，对其病因及病程机制的研究已经成为众多科研人员的重点研究对象。

本实验的目的在于通过大鼠门静脉血栓模型的构建，进一步观察血栓的动态变化过程，以期为血栓类疾病的预防和治疗提供更为准确的实验依据。

二、材料与方法1. 材料实验所需材料包括：健康大鼠、手术器械、生理盐水、凝血酶、肝素等。

2. 方法（1）动物模型的建立：选用健康大鼠，在无菌环境下进行手术操作，制造门静脉部分闭塞的条件，模拟形成血栓模型。

（2）动态观察：使用特定方法在建模后的不同时间段对大鼠门静脉内血栓的形成和发展过程进行实时动态观察和记录。

三、模型构建及结果1. 模型构建手术操作时需细致操作，严格无菌环境处理，模拟真实条件下血栓的形成条件，同时做好标记以便进行后续观察。

术后使用合适的药物治疗控制动物的恢复状况。

2. 结果分析经过精心手术和恢复治疗后的大鼠表现出较为稳定的状态，成功地建立了门静脉血栓模型。

随后在不同时间节点进行了连续的观察，对实验数据进行详细的记录和统计，如对门静脉血流情况、血栓的大小及生长情况等进行全面的描述和比较。

四、血栓动态观察在成功构建大鼠门静脉血栓模型后，我们使用特定方法对血栓的动态变化进行了详细的观察和记录。

主要包括以下几个方面：1. 血栓的形态变化：随着时间的变化，我们观察到血栓的形态在不断发生变化。

开始时可能以一个小型的、容易溶解的软块为主，但随着时间的推移，软块会逐渐固化，颜色逐渐加深。

这种变化符合临床上对血管血栓生长变化的认知。

2. 血流的影响：门静脉的堵塞使得其内血液流速发生明显的变化。

在血栓形成初期，血液流速会明显减慢，随着血栓的逐渐增大和固化，血液流速会进一步降低甚至出现完全堵塞的情况。

这一过程与人体内血管血栓形成的过程相似。

3. 血栓的扩散：通过连续的观察和记录，我们还发现门静脉内的血栓会随着时间的发展逐渐扩散到其他血管中，这一过程也与临床上的血管栓塞现象相吻合。

血栓动物模型的建立

由于物理、化学、创伤、感染、免疫和代谢等因素造成凝血和抗凝血系统的功能紊乱,可导致血栓形成。

血栓形成涉及心血管内皮、血流状态和凝血反应3方面的改变[1]。

首先,血管内皮受损是血栓形成最重要的因素,内皮细胞损伤后,内皮下胶原纤维暴露,与血小板膜相互作用使得血小板活化。

各种不同的黏附蛋白分子如血管性血友病因子(vWF)和纤黏蛋白(FN)可富集在损伤区域。

其中vWF主要由血管内皮细胞合成,是血小板在基质或血管基底膜的主要黏附蛋白。

vWF可与血小板膜糖蛋白G p Ib/Ⅸ复合物结合,也可与活化血小板膜上的整和素αⅡbβ3结合。

它也含有与胶原和内膜下基质内糖胺聚糖的结构域,因此它通过架桥作用,促进血小板黏附,启动凝血过程,导致血栓形成。

其次,血流缓慢或有涡流时,血小板进入边流,黏附于内膜的可能性大为增加,同时凝血因子也容易在局部堆积和活化而启动凝血过程。

另外,血液的高凝状态如DIC、手术、创伤、妊娠等引起的血液凝固性增高是血栓形成的又一原因。

这3种条件往往合并存在,但常以某一条件为主。

本文对近年来较为常用的一些血栓动物模型加以介绍。

1　物理损伤法1.1　机械损伤法[2]原理:刮匙搔刮损伤血管内膜,使内皮下细胞外基质(ECM)裸露,促使血小板与ECM(主要是胶原纤维)接触而被激活和黏附。

抗血栓药物研究进展

抗血栓药物研究进展作者：孙晓庆来源：《中国实用医药》2010年第26期【摘要】由血栓引起的疾病是人类的常见多发病,溶栓疗法是治疗血栓性疾病的重要方法之一。

因此通过血栓形成机制来研究新的抗血栓药物显得极为重要,临床上用于血栓治疗的药物主要分为3类:抗凝血药物、溶血栓药和抗血小板类药物。

【关键词】血栓病;抗血栓药物;进展血栓是指血液成分在血液流动过程中,在血管或心脏内膜表面形成的一种半凝块状物质。

诱导血管内血栓形成的因素有很多种,但根本因素是由于血液凝固和血小板黏附聚集。

血小板聚集性过高是促使心血管疾病发病的重要因素,血栓形成与心血管疾病密切相关,是严重威胁人类身体健康的重要疾病之一。

随着对血栓形成机制的不断研究,针对血栓形成的特点和原因,研究和开发了很多用于抗血栓形成的新药,既有抗凝血药和溶解血栓的药物,又有抑制血小板聚集的药物。

1 抗凝血药物凝血酶在凝血过程中起着至关重要的作用,使纤维蛋白原变成纤维蛋白,最终使凝块形成,凝血酶也是引起血小板聚集的最主要激活剂之一。

1.1 肝素和类肝素肝素(heparin)是典型的抗凝血药物,它通过抗凝血因子Ⅱ和Ⅹa发挥作用,抑制血栓的形成,但是很容易引起出血等不良反应,所以一般只作为抗血栓治疗的辅助药物。

低分子量肝素(low-molecular-weight heparins,LMWH),具有强的抗凝血因子Ⅹa和弱的抗凝血因子Ⅱ的作用,抗血栓作用强于抗凝血作用,而且具有药效持续时间长、出血反应少的特点,主要用于静脉血栓性疾病的治疗[1,2]。

同时也出现了一些类肝素的药,甘糖酯(PGMS)是一种新型类肝素类海洋药物。

其主要成分是在藻酸双酯钠(PSS)的基础上纯化而成的一种低分子量酸性多糖物质,分子量5000。

甘糖酯含大量酸性基团,属线型聚阴离子酸性多糖,结构中的单糖体仅为甘露糖醛酸,具有抗凝、增强纤溶功能的作用。

1.2 华法林华法林(warfarin)是一种比较经典的抗血栓药物,主要通过干扰凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ,使新合成的因子不具有生物功能,从而达到抗凝、抑制血栓形成的目的。

地龙蛋白胶囊对大鼠动静脉血栓生成的抑制作用

地龙蛋白胶囊对大鼠动静脉血栓生成的抑制作用齐明明，孙建博（中国药科大学中药学院，江苏南京 210009）摘要：通过对小鼠的凝、出血时间，动、静脉血栓造模实验以及对大鼠凝血三项的检测实验，验证活性地龙蛋白胶囊在动物体内抗凝及抑制血栓生成的活性。

ICR小鼠随机分为空白对照组，阳性药组，地龙低（22.50 mg/kg）、中（45.00 mg/kg）、高剂量组（90.00 mg/kg），每天给予灌胃给药（1 mL/100 g），连续7 d。

末次给药后1 h，于小鼠尾尖剪断和内眦球后静脉丛取血分别观察小鼠出、凝血时间。

另有SD大鼠随机分为假手术组、模型组、阳性药组（13.00 mg/kg）、地龙低（15.63 mg/kg）、中（31.26 mg/kg）、高剂量组（62.52 mg/kg）。

每天给予灌胃给药（1 mL/100 g），连续7 d。

末次给药1 h后计算两侧颈总动脉及下腔静脉血栓形成抑制率以及眼底静脉丛取血观察凝血酶原时间（PT）、鞣花酸活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）。

与正常组比较，地龙胶囊可以延长小鼠尾出血及凝血时间（p<0.01），且具有剂量依赖性，高剂量组（90.00 mg/kg）延长尾出血活性（18.88 min）及凝血效果（82.63 s）最好。

另外，与模型组相比，地龙胶囊随剂量升高抑栓效果逐渐增强，高剂量组（62.52 mg/kg）活性最好（湿重抑制率76.53%；干重抑制率72.49%）。

实验表明地龙胶囊具有抑制血栓生成的作用。

关键词：活性地龙蛋白胶囊；凝血三项；抗凝作用；颈动脉血栓模型；抑制血栓文章篇号：1673-9078(2021)05-17-22 DOI: 10.13982/j.mfst.1673-9078.2021.5.0963 Inhibitory Effect of Earthworm Protein Capsules on ArteriovenousThrombosis in RatsQI Ming-ming, SUN Jian-bo(School of Traditional Chinese Pharmacy, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China) Abstract: The pharmacological activity of active earthworm protein capsules (AEPC) in animals was verified by three tests on the coagulation and blood time of mice, arterial and venous thrombosis modeling experiments and rat coagulation tests. ICR mice were randomly divided into blank control group, positive group, low-dose (22.50 mg/kg), medium-dose (45.00 mg/kg), high-dose group (90.00 mg/kg). After grouping, mice were given intragastric administration (1 mL/100 g) every day for 7 consecutive days. One hour after the last administration, blood samples were taken from the tail tip and the retrobulbar vein plexus to observe the bleeding and coagulation time. SD rats were randomly divided into 6 groups, namely sham operation group, model group, positive group (13.00 mg/kg), low-dose (15.63 mg/kg), medium-dose (31.26 mg/kg), high-dose group (62.52 mg/kg), 11 in each group. After grouping, daily intragastric administration (1 mL/100 g) was given for 7 consecutive days. One hour after the last administration, the inhibition rates of thrombosis in both common carotid arteries and inferior vena cava were calculated, and the blood samples from ocular fundus venous plexus were taken to observe prothrombin time (PT), ellagic acid activated partial thromboplastin time (APTT), thrombin time (TT), 8 animals were taken from each group. Compared with the normal group, AEPC can prolong the tail bleeding and coagulation time of mice (p<0.01), and it is dose dependent. The high-dose group (90.00 mg/kg) had the best prolonged tail bleeding activity (18.88 min) and coagulation effect (82.63 min). In addition, compared with the model group, the effect of AEPC on thrombosis was gradually increased with the increase of dose. The high-dose group (62.52 mg/kg) had the best activity (wet weight 引文格式：齐明明,孙建博.地龙蛋白胶囊对大鼠动静脉血栓生成的抑制作用[J].现代食品科技,2021,37(5):17-22,+16QI Ming-ming, SUN Jian-bo. Inhibitory effect of earthworm protein capsules on arteriovenous thrombosis in rats [J]. Modern Food Science and Technology, 2021, 37(5): 17-22, +16收稿日期：2020-10-21基金项目：科技部“重大新药创制”重大科技专项课题（2011ZX09307-002）作者简介：齐明明（1994-），女，硕士研究生，研究方向：中药与天然产物的活性成分通讯作者：孙建博（1986-），男，副教授，研究方向：中药与天然产物的活性成分17inhibition rate 76.53; dry weight inhibition rate 72.49). The experimental data show that AEPC has a significant effect on the inhibition of thrombosis.Key words: active earthworm protein capsules; coagulation three items; anticoagulation; carotid artery thrombosis model; induce thrombus formation近年来，由血栓引起的栓塞性疾病严重影响着人们的生活，与其密切相关的心血管疾病已成为全世界范围内造成中老年人发病甚至死亡的主要原因[1,2]。