治疗细菌感染性疾病的药物

细菌耐药机制示意图
细菌耐药的主要机制 抗生素靶位点改变
孔蛋白改变，细胞壁/膜通透性改 变
灭活酶产生
-内酰胺酶：最主要的灭活酶
目前已发现300多种 新的种类不断出现 对-内酰胺抗生素造成威胁
临床关注的主要-内酰胺酶
Ø超广谱-内酰胺酶 (ESBLs) Ø高产头孢菌素酶 (AmpC酶) Ø碳青霉烯类酶 (金属酶及2f组 -内酰胺酶)
耐青霉素肺炎链球菌 耐甲氧西林葡萄球菌 耐万古霉素肠球菌 耐万古霉素金葡菌
多重耐药G-杆菌
第三代头孢耐药G-杆菌 耐碳青酶烯类部分G-杆菌 耐喹诺酮类的大肠杆菌
抗生素
抗 菌 药 物
常用的抗菌药物
ß内酰胺类
大环内酯类 氨基糖苷类 四环素类 林克霉素类 糖肽类
青霉素类 头孢菌素类 头霉素类 碳青霉烯类 单环菌素类 ß内酰胺酶抑制剂
碳青霉烯类缺点
①亚胺培南可被肾去氢肽酶-Ⅰ所水解灭活，故应与等量西司他丁合用，同时也影响其肾毒性。美洛 培南可单独应用于临床。
②中枢毒性反应 可发生头痛、惊厥等。 ③有一定的肾毒性 ④较易引起二重感染。
碳青霉烯类药物比较
肾脱氢肽酶 联合用药
抗G+菌 抗肠杆菌科 抗铜绿假单胞菌
抗厌氧菌 肾毒、神经毒 酶诱导
常用的酶抑制剂复合剂
氨苄西林 舒巴坦
阿莫西林 克拉维酸
替卡西林 头孢哌酮 克拉维酸 舒巴坦
哌拉西林 三唑巴坦
优力新
肠杆菌科 ++
绿脓、沙雷
不动杆菌
肠球菌
++
嗜麦芽窄食
单胞菌
中枢感染 +
力百汀 特美汀 舒普深
++
++～+++
++～ +++
++
++～ +++
特治星 +++ +++
++～+++ ++～+++
1．青霉素类
天然青霉素—青霉素的特点： ①窄谱：G+球、杆菌,G-球菌、螺旋体 ②不耐酸、不耐β-内酰胺酶，金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌对其普遍耐药； ③变态反应反生率高，用药前必须作过敏原皮试； ④ 青霉素可肌注或静脉给药
耐酶青霉素类 甲氧西林，苯唑西林，氯唑西林，双氯西林等
➢ 耐酶，对耐药金葡菌有效 ➢ 耐酸（除甲氧西林外），可口服，胃肠吸收好 ➢ 抗菌谱与青霉素G相似，抗菌活性低。 ➢ 主要用于耐青霉素G的金葡菌所致严重感染。
非发酵菌 不动杆菌属 假单胞菌属 嗜麦芽窄食 单胞菌
黄杆菌属 嗜血杆菌属 军团菌属
厌氧菌g+c
消化球菌、消化链球菌
g+b 破伤风梭菌、产气荚膜梭菌、炭疽杆菌、难辨梭菌等(有芽胞) 双歧杆菌、丙酸杆菌、真杆菌等(无芽胞)
g-b
脆弱拟杆菌、产黑色素拟杆菌、其他拟杆菌、梭杆菌
其他
支原体、衣原体、立克次体、卡氏肺孢菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆 菌(鸟、龟分枝杆菌)
0
非ESBL
ESBL
AmpC 酶 特点
➢ 往往在抗生素（特别是三代头孢菌素）治疗过程中诱导产生，并有可能选择出持续高产AmpC 酶的突变株
➢ 能水解青霉素、一、二、三代头孢菌素及头霉素类。碳青霉烯对AmpC酶高度稳定，但是潜在的 AmpC酶诱导剂，故没有选择去阻遏突变株的作用
➢ 所有β-内酰胺酶抑制剂均不能抑制AmpC酶，相反，克拉维酸是强诱导剂 ➢ 目前大约30%~50%肠杆菌属、弗劳地枸橼酸菌、沙雷菌等高产AmpC酶
三要素:细菌、机体和药物
细菌的分类 需氧G+c
金葡、表葡、其他凝固酶 阴性葡球、溶链、草绿链 肺炎链球菌、肠球菌属
需氧G+b
白喉杆菌 其他棒状杆菌 李斯德菌 需氧g--c
卡他莫拉菌、淋球菌 脑膜炎奈瑟球菌
需氧g--b 肠杆菌科 大肠埃希菌 克雷伯菌属 变形杆菌属 沙门、志贺
阴沟、产气 聚团肠杆菌 枸橼酸菌属 沙雷菌属
耐药性（抗药性）产生机制： 1.产生灭活酶：水解酶；钝化酶（合成酶） 2.抗菌药物靶酶/位改变 3.改变胞浆膜通透性:外膜孔道蛋白缺失；主动外排系统 ➢ ATP结合盒转运蛋白类（ATP-binding cassette transporter,ABC) ➢ 主要易化子超家族（major facilitator superfamily,MFS) ➢ 药物与代谢物转运体家族（drug/metabolite transporter,DMT) ➢ 多重药物与毒物外排家族（multidrug and toxic compound extrusion family ,MATE) ➢ 耐受细胞结节分化家族（resistance nodulation cell division,RND) 4.细菌代谢途径的改变
有协同作用，但不能混合静脉注射
2．头孢菌素类
头孢菌素类（Cephalisporins）与青霉素类相比，具有抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反 应较少（与青霉素约有10%的交叉过敏反应）等特点，在临床得到了广泛的应用。随着年 代发展，至目前开发的头孢菌素分一、二、三、四代，针对不同细菌其抗菌活性均有差异 。
抗铜绿假单胞菌的广谱青霉素类
羧苄西林(carbenicillin)，哌拉西林(piperacillin) 阿洛西林(azlocillin)、芙布西林(furbenicillin) 特点： 广谱，对铜绿假单胞菌有效 不耐酸，不能口服。 不耐酶 用于铜绿假单胞菌全身感染，变形杆菌，大肠杆菌、沙雷菌属、肠杆菌属感染，与庆大霉素配伍，
（除外孟多、
第三代 头孢磺啶、头孢咪唑
+
+++
替安、哌酮）
头孢匹罗、头孢吡肟、头孢克定 第四代
++
++++ AMPc酶+部分ESBLs
各代头孢菌素作用比较
1、对革兰氏阳性菌:第一代﹥第二代﹥第四代﹥第三代 2、对革兰氏阴性菌：第四代﹥第三代﹥第二代﹥第一代 3、厌氧菌：第四代﹥第三代﹥第二代 4、铜绿假单胞菌：第四代﹥第三代 5、对β-内酰胺酶的稳定性：
亚胺培南
不稳定 加抑酶剂西司他丁
++ +++ ++～+++
+++ ++ 强
美洛培南
稳定 无须用
+～++ ++++ +++
+++ + 弱
帕尼培南
稳定 为减轻肾小管毒性配合使用倍 他米隆（betamipron）
++～+++ +++ ++
+++ +
4、头霉素类
有头孢美唑（cefmetazole）、头孢西丁（cefoxitin）和头孢替坦（cefotetan）等。 抗菌谱:二代头孢＋抗厌氧菌
97
18
18
23
组织浓度较高者
体液(除外腹水、痰、 胸水、骨、关节、
胎盘)
胎盘、乳汁
均衡
骨、关节、胎盘
广谱青霉素类
氨苄西林（ampicillin，氨苄青霉素） 阿莫西林（amoxycillin，羟氨苄青霉素） 特点
1.广谱，对G+和G-菌均有杀菌作用;但对铜绿 假单胞菌无效。
2.耐酸，可口服 3.不耐酶，对耐药金黄色葡萄球菌无效
该类药本身没有或仅有较弱的抗菌活性，但能抑制‐内酰胺酶，从而保护‐内酰胺类抗生素的 活性。
β－内酰胺酶抑制剂
舒巴坦
抑酶作用 ＋＋
入CSF
√
国产
√
他唑巴坦 克拉维酸
＋＋＋
＋＋～＋＋＋
√
×
×
酶抑制剂复合剂要求
1.青霉素或头孢菌素对酶不稳定 2.酶抑制剂与配对青霉素或头孢菌素的药代参数相近 3.配对比例最适
产 ESBL 与 AmpC 的差别
ESBL
AmpC
耐药谱 多重 多重
对三代头孢
多耐药 耐药
头孢吡肟
多敏感 敏感
哌酮/舒巴坦
大多敏感 耐药
头霉菌素
敏感 耐药
碳青霉烯类
敏感 敏感
碳青霉烯类酶 (金属-内酰胺酶) v能够水解包括碳青霉烯类的几乎所有-内酰胺类抗生素 v主要见于拟杆菌、假单胞菌属、黄杆菌、军团菌等， v是目前抗菌化疗中尚未突破的难点。
第四代﹥第三代﹥第二代﹥第一代 6、肾毒性：第一代﹥第二代﹥第三代﹥第四代
3、碳青霉烯类
亚胺培南（Imipenem） 美洛培南（Meropenem） 帕尼培南（Panipenem）
➢ 广谱、强效、耐酶、抑酶。包括产ESBLs和AmpC酶菌株有抗菌作用。 ➢ 对产金属酶的细菌如嗜麦芽窄食假单胞菌、屎肠球菌和黄杆菌无效 ➢ 适用于严重的革兰阴性菌感染、混合感染。
对产生不同 -内酰胺酶的菌株感染 治疗药物不一样
❖ 产 ESBLs： ➢ 碳青霉烯类、复合制剂、头霉素类等首选 ➢ 头孢吡肟相当部分稳定
❖ 高产 AmpC 酶： ➢ 首选头孢吡肟、碳青霉烯类
❖ 产碳青霉烯类酶 (主要是金属酶）： ➢ 一般避开 -内酰胺类抗生素
90年代后面临的耐药菌
PRSP MRSA（E） VRE VRSA ESBLs (超广谱-内酰胺酶) AmpC 酶 (高产头孢菌素酶) 金属酶 QREC
细菌耐药性
细菌的耐药性是细菌进化选择的结果.抗菌药物与细菌耐药是自然界中长期存在的生物现象。 研究表明细菌、细菌产生抗菌药物以及细菌耐药的历史甚至早于人类的出现。抗生素的滥用加 剧了细菌耐药性的产生。
分为： 1.固有耐药性 2.获得耐药性
细菌多次与药物接触后， 对药物的敏感性减小甚至消失。
多重耐药（multi-drug resistance,MDR) 病原体对多种化疗药物的敏感性降低。
合成抗菌药
氟喹诺酮类 硝基类 磺胺类
国内临床各类抗感染药物应用比例
抗菌药物
比例(%)
-内酰胺类
50.9
头孢菌素类
31.9
青霉素类
19.0
喹诺酮类
19.6
氨基糖苷类
8.4
大环内脂类
4.0
其他
17.1
一、β内酰胺类抗生素
β内酰胺类抗生素系指化学结构式中具有β内酰胺环的一大类抗生素，这一大类抗生素 具有抗菌活性强、毒副反应少、临床疗效好的共同特点。目前在临床上已广泛的应用。近 年来，这一类抗生素中新药不少，但细菌的耐药性的问题也日益严重。
超广谱-内酰胺酶 extended-spectrum -lactamases, ESBLs
➢ 由质粒介导的-内酰胺酶 ➢ 水解青霉素类，一、二、三代头孢菌素 ➢ 被-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸(CA)所抑制 ➢ 产ESBLs细菌是院内感染的主要
致病菌之一（大肠埃希菌和 肺炎克雷白杆菌
病死率
0.4
0.2
对多数β-内酰胺酶非常稳定；对ESBLs也较稳定，对AmpC酶不稳定，适用于需氧菌与厌氧 菌的混合感染。也可作为产ESBLs菌株感染的选用药。
5、氧头孢烯类
拉氧头孢（latamoxef） 氟氧头孢（flomoxef） 抗菌谱:三代头孢＋抗厌氧菌 对β-内酰胺酶稳定； 血药浓度高而持久，可透入脑脊液。 可引起凝血酶原缺少和出血，严重者可造成患者死亡，经控制剂量和加用vitk后，此反应 可减少。
+++
+++
+++
+
酶抑制剂复合剂适应证
1.革兰阴性杆菌产酶株、耐药株包括部分产ESBLS菌株、非发酵菌所致各种感染，主要为严重感 染、院内感染、免疫缺陷者感染。
耐酶青霉素类药物间比较
苯唑 (Oxacillin, P12)
抗菌活性 半衰期(hr) 蛋白结合率(%) 血浓度(mg/l)
1 1 93 16.7
氯唑 (Cloxacillin)
氟氯 (Flucloxacilli
n)
双氯唑 (Dicloxacillin)
1:1.5
1:1.8
1:2
1.5
1.8
2
94
95
头孢菌素的分代及其抗菌活性比较
分代
临床常用品种
抗菌活性
G+菌
G—菌
对β-内酰胺酶的稳定 性
头孢噻吩、头孢噻啶、头孢唑林、头孢拉定、
第一代 头孢硫脒
+++
+
耐青霉素酶
头孢呋辛Hale Waihona Puke Baidu头孢孟多、头孢替安、头孢尼西、
第二代 头孢雷特
++
++
耐青霉素酶+
头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢地嗪、
头孢菌素酶
头孢他啶、头孢哌酮、头孢匹胺、头孢甲肟、
治疗细菌感染性疾病的药物 drugs for treatment of bacterial infectious diseases
抗菌药物的治疗地位及存在问题
抗菌药物是临床应用最为广泛的一类药物，在感染性疾病的治疗中发挥了重大作用 磺胺药（1935年）、青霉素（1941年） 种类多（200+），临床应用面广
6、单环菌素类（单环β-内酰胺类）
氨曲南（Aztreonan, Azactam）
➢ 对肠杆菌科和铜绿假单胞菌有很强的抗菌活性； ➢ 对多种β-内酰胺酶稳定； ➢ 由于化学结构不同与其他β-内酰胺类抗生素无交叉过敏反应。
β-内酰胺酶抑制剂与 含酶抑制剂的复合抗生素
β-内酰胺酶抑制剂： 克拉维酸（clavulanic acid）、 舒巴坦（sulbactam）和 他（三）唑巴坦（tazobactam）。
抗菌药物在临床应用中存在较多不合理情况 严重药源性疾病 医疗资源浪费 抗菌药物滥用所造成细菌耐药已成为严重问题
抗菌药物的临床合理应用 有效、安全、经济、耐药性不易形成。
合理应用抗菌药物的三个要素
机体状态（免疫器官功能） 感染部位、病情程度
流行情况 病原菌 耐药性 产酶
机体
细菌
药物
抗菌谱 药动学 药效学 副作用