过继性细胞免疫治疗优点有哪些

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CIK细胞疗法被纳入2022版CSCO指南，多项临床证实其疗效！

CIK细胞疗法被纳入2022版CSCO指南，多项临床证实其疗

效！

在2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）上，《CSCO原发性肝癌诊疗指南2022版》将“CIK细胞疗法”写进肝切除术后辅助治疗推荐方案（证据水平：2A类）。

这项推荐是基于一项大型的包含8 项随机对照研究的荟萃分析积极结果。

在这8项随机临床试验中共纳入了1038 名参与者。

结果显示：与对照组相比，CIK（细胞因子诱导的杀伤细胞）治疗组可降低肝细胞癌患者1年、3年复发率，提高1-5年总生存率，但是，未能影响 5 年复发率和 6 年总生存率。因此，细胞因子诱导的杀伤细胞辅助治疗在提高肝细胞癌患者的早期和长期疗效方面发挥了有利作用。

认识CIK细胞疗法

CIK细胞，全称是细胞因子诱导的杀伤细胞，是将人血液中的单核细胞提取出来，在体外用多种细胞因子共同培养一段时间后获得的一群异质细胞，也称为NK细胞样T淋巴细胞，由于这类细胞兼具T细胞强大的抗癌活性和NK细胞的广谱抗癌优势，具有攻击多种肿瘤靶点的能力，被认为是新一代抗肿瘤过继性细胞免疫治疗的更优方案。

该细胞对肿瘤细胞的识别能力很强，如同“细胞导弹”，能精确“ 点射”肿瘤细胞，但不会伤及“无辜”的正常细胞。尤其对手术后或放化疗后患者效果显著，能消除残留微小的转移病灶，防止癌细胞扩散和复发，提高机体免疫力。

CIK杀灭肿瘤细胞的作用原理

●直接杀伤肿瘤细胞：CIK细胞可以通过不同的机制识别肿瘤细胞，释放毒性颗粒，逐个击破肿瘤细胞；

●间接杀伤肿瘤细胞：CIK细胞通过释放多种细胞因子，从而诱导效应T细胞分泌更多的炎性因子，以起到抑制肿瘤细胞生长的作用，或者通过调节机体免疫反应间接杀伤肿瘤细胞；

自体CIK治疗肿瘤简介

细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）疗法

CIK细胞治疗是新一代过继性T细胞免疫治疗的一种，T淋巴细胞是人体攻击癌细胞的最主要的效应细胞。肿瘤特异性T淋巴细胞的数量和活性决定人体抗肿瘤免疫的效果。过继性T细胞免疫治疗是通过体外培养的方法来扩增、活化抗肿瘤T淋巴细胞，再回输体内杀伤肿瘤的治疗方法，包括以往的LAK、TIL 等治疗方法。而CIK细胞是将人的外周血单个核细胞在体外经过选用细胞因子和培养条件优化后的新一代免疫细胞治疗方法，被称为NK细胞样T淋巴细胞，兼具有T淋巴细胞强大的抗肿瘤活性和NK细胞的非MHC限制性杀瘤优点。经多种细胞因子共同培养能数千倍的扩增活化肿瘤特异性T淋巴细胞，有效攻击肿瘤，所以称之为细胞因子诱导的杀伤细胞（Cytokine-Induced Killer细胞，即CIK细胞。）

CIK细胞抗肿瘤治疗的优点：

1、CIK细胞增殖速度快，CIK细胞增殖能力大大优于LAK细胞，可以在短期内大量扩增，满足临床治疗的抗肿瘤效应细胞的数量需要。CIK细胞增殖能力和免疫活性比LAK细胞强数十倍，且持久地保持抗肿瘤的活性。

2、CIK细胞具有识别肿瘤的机制，选择性地杀伤肿瘤细胞，对未转化的细胞，凝集素诱导的淋巴母细胞以及正常细胞没有毒性。

3、CIK细胞杀瘤活性高，杀瘤谱广，对脑胶质瘤、前列腺癌、胃肠道癌、肺癌、子宫癌、乳腺癌、肝癌等有疗效，对多种耐药肿瘤细胞同样敏感；

4、CIK细胞是典型的个体化生物治疗模式。将这类细胞回输后，可提供对肿瘤细胞的杀伤活性，还能使机体免疫能力提高，从而对肿瘤治疗施以双重作用。

肿瘤生物免疫治疗报告

肿瘤的生物治疗是指通过调动机体的天然防御机制或人为地给予机体某些生物物质来取得抗肿瘤的效果，是继手术、放疗和化疗三大常规治疗后的第4种重要的治疗手段。它利用各种生物治疗制剂和手段来增强机体的免疫功能，以达到控制和杀灭肿瘤细胞的目的。目前，肿瘤的生物治疗技术主要包括细胞因子技术、过继性免疫细胞治疗技术、单克隆抗体及偶联物技术、肿瘤疫苗技术、基因治疗技术、抗新生血管生成治疗技术等。本文着重前3种技术的临床应用及其对肿瘤康复的影响进行阐述。

1 细胞因子治疗

细胞因子是一类机体内的各种细胞合成和分泌的小分子多肽．即可溶性蛋白、通过与效应细胞表面特异性受体结合影响自体细胞(自分泌)和其他细胞(旁分泌)生长和代谢。细胞因子可表现多效、重叠、协同及拮抗的活性，从而调节机体的生理功能，参与各种细胞的增殖、分化和凋亡。影响肿瘤的发生和发展。目前，已分离出50多种细胞因子，10余种重组细胞因子被FDA 批准用于治疗。此外，白细胞介素l2、自细胞介素10、转化生长因子β等正在进行临床试验。

1．1 干扰素a(1FN—a)

IFN—a具有直接的抗病毒活性；增强主要组织相溶性抗原和肿瘤相关抗原的表达；增强抗体依赖性细胞的细胞毒作用；并具有直接的抗细胞增生作用和抗血管形成的作用。IFN—a 是第一个进行临床实验的重组细胞因子，目前的适应应证包括黑色素瘤、毛细胞白血病、慢性粒细胞性白血病、Kaposi肉瘤、尖锐湿疣、慢性乙型、丙型病毒性肝炎。近几年的研究显示1FN—a治疗多毛细胞性白血病的有效率可达75％，缓解期达一两年，复发后第2次治疗依然有效。对于不能进行骨髓移植的慢性粒细胞性白血病患者，接受IFN—a治疗55%～75%可达到血象缓解，20%～70%获得遗传学改善，与化疗联合效果更佳，可减低化疗药物的剂量，加快患者的康复。目前主张将高剂量IFN—a应用临床作为转移性黑色素瘤标准的康复辅助治疗，尤其对具有高危因素的黑色素瘤，约有l0%～20%的有效率，部分患者避免手术截肢，减低致残率。Foon等使用1FN—a治疗24例滤泡性淋巴瘤患者，其中4例患者完全缓解，9例患者部分缓解。又有文献报道，5例滤泡性非霍奇金淋巴瘤患者使用重组IFN—a治疗，有58例获得缓解，占总数的50%。

CAR-T细胞的新靶点和新技术

前言

过继性免疫治疗是血液学的一种变革性治疗方法，它通过基因工程在T细胞表达合成嵌合抗原受体（CAR）。针对B细胞白血病和淋巴瘤中的CD19抗原的CAR-T细胞已得到临床认可，目前成为全球范围癌症中心实施的“常规”治疗手段。在血液学和肿瘤学的其他适应症中，识别和验证新的CAR靶抗原，提高疗效和降低与CAR-T细胞治疗相关的毒性，以及促进CAR-T细胞的生产以增加患者的适用性，在转化研究方面正在做着巨大的努力。这里介绍了一系列新的靶点和技术，这些新靶点和新技术说明了研究者正在努力使CAR-T细胞疗法成为癌症医学中普遍适用和有效的治疗方法。

CAR-T细胞的新靶点

血液恶性肿瘤：在血液学中，新靶点最丰富的管线是多发性骨髓瘤。信号转导淋巴细胞活化分子（SLAM）家族的一些成员正被作为潜在的靶点，包括SLAMF7（别名：CD319，CRACC，CS-1）和SLAMF3（别名：CD229，Ly9）。SLAMF7和SLAMF3在未治疗和耐化疗的多发性骨髓瘤患者的肿瘤细胞上均匀表达，靶向任一抗原的CAR-T细胞在体外和体内实验中都表现出高效的杀伤作用。因此，SLAMF7 CAR-T细胞目前正在进入临床试验。SLAMF7在一些正常淋巴细胞亚群的一小部分细胞上表达，其结果是在CAR-T细胞制造过程中SLAMF7高表达T细胞发生自噬，因此，可能会在SLAMF7 CAR-T细胞过继转移后发生SLAMF7高表达淋巴细胞的选择性缺失。令人鼓舞的是，抗SLAMF7抗体的临床经验表明，患者保留淋巴细胞总数而不增加感染率。相比之下，SLAMF3在T细胞、B细胞和NK细胞上的表达是一致的，这表明SLAMF3可能会导致淋巴细胞耗竭，但目前尚无针对SLAMF3的临床经验。下表提供了多发性骨髓瘤、B细胞和T细胞恶性肿瘤以及急性髓性白血病（AML）中CAR-T细胞的一些其他新靶向抗原。

细胞免疫疗法抗癌的研究进展

【摘要】癌症的治疗旨在克服肿瘤细胞生长的失控及其浸润转移。近年来，虽然在外科、化疗、放疗及其他辅助疗法方面都取得了一些进战，但疗效还远不能令人满意。细胞免疫疗法是继手术、放疗和化疗后的肿瘤治疗的第四模式，已广泛应用于多种癌症的治疗，并取得一定疗效。

【关键词】肿瘤;细胞免疫疗法;分子生物学

机体免疫系统能够识别和清除肿瘤细胞已被许多实验明确证实。细胞免疫疗法通过提取人体最有力攻破癌细胞的免疫细胞，对其进行诱导、扩增、激活，使其具有识别和杀死肿瘤细胞的能力后再回输到病人体内，通过增强机体对肿瘤细胞的免疫应答能力的方式来抑制或消除肿瘤的生物细胞免疫疗法。近年来的研究显示，以免疫治疗为主体的肿瘤生物治疗已被公认为继手术、放疗和化疗后的肿瘤治疗的第四模式，其疗效已在多种肿瘤的治疗中得到验证。本文就细胞免疫疗法在临床多种癌症治疗中的应用进行综述。

1过继性细胞免疫治疗白血病

细胞免疫治疗成为白血病治疗中一个迅速发展的领域。Armstrong等曾将白血病的细胞免疫治疗大致分为两类：一是输注可在体内刺激抗白血病活性的细胞，即疫苗治疗；二是输注有内在抗白血病活性的免疫效应细胞，即过继性细胞免疫治疗。有学者用肿瘤特异抗原（TSA）/肿瘤相关抗原（TAA）的某些肽段致敏肿瘤患者缓解期自身T淋巴细胞，诱导产生特异性CTL，在体外可有效杀伤患者自身肿瘤细胞，而对正常造血细胞无毒作用。Sprent等报道了DC来源的exosomes能在体外直接诱导CD8+T细胞扩增，因此认为其在体外扩增抗原特异性CTL方面具有重要的理论和临床应用价值。乔建辉等在国内首次报道DSI能促进异基因造血干细胞移植后供者嵌合体的增加，有利于供者细胞植入，而且具有并发症少，较好的GVL效应等优势。最近一项针对半相合移植后复发患者的DSI临床报道显示，20例复发患者中有8例达到完全缓解，平均生存1118d，治疗效果比较满意。

一、过继性细胞治疗的概念及分类

美国生物学家乔治戴利曾说：如果20世纪是药物治疗时代，那么21世纪就是细胞治疗的时代。无论是利用自身细胞抗癌的“肿瘤细胞免疫治疗”还是万能的“干细胞治疗”，都拥有数千亿美元的市场空间，都代表着未来医学发展的重要方向。我们的肿瘤免疫细胞治疗项目正是在这样的大背景下而启动。

伴随着肿瘤免疫细胞治疗项目的启动，从本期开始，我们将每期为大家带来关于肿瘤免疫细胞治疗的一个专题，包括相关背景知识的介绍、目前临床应用面临的问题、临床前基础研究的热点、业内的最新进展、业内潜在客户、我司相关技术与该行业的结合等等。目的是帮助大家深入了解肿瘤免疫细胞治疗的各方面，以帮助大家寻找、筛选潜在客户并最终成单，请大家持续关注。

当前最火热的肿瘤免疫细胞治疗技术要数CAR-T疗法，我们的项目也主要关注于CAR-T疗法，而CAR-T 疗法是宏观的肿瘤免疫疗法中的过继性细胞治疗手段的一个分支。因此，在详细了解CAR-T的相关内容之前，让我们先大致回顾一下整个肿瘤免疫疗法及其中的过继性细胞疗法的概念及分类。

什么是肿瘤免疫治疗

肿瘤免疫疗法被称为继手术、放疗、化疗后的第四种肿瘤疗法。与传统治疗方式不同，肿瘤免疫疗法是一种针对人体免疫系统而非直接针对肿瘤的疗法，通过激发或调动机体的免疫系统，增强肿瘤微环境的抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞。事实上，肿瘤免疫疗法已有近30年的历史，由于近几年在临床实验上取得的巨大成功，肿瘤免疫疗法被《科学》杂志评为2013年十大科学突破第一位。近两年，《细胞》、《科学》、《自然》等国际顶级期刊相继发表多项该领域的突破性研究成果，制药巨头也不断推出此类型的重磅疗法。因此，该疗法是当前肿瘤治疗领域最具前景的研究方向，受到了学术机构、医院及制药公司的广泛关注，这些似乎都预示着，免疫疗法的时代已经到来。

肿瘤的过继性细胞免疫治疗详解演示文稿

第十七页，共71页。
TIL的临床应用及展望
• TIL细胞的临床应用受到许多因素制约 • 发展方向：①增强TIL细胞增殖力以及特异
性杀伤肿瘤细胞活性；②与其它细胞因子联合治疗，提高疗效；③改变TIL细胞的输注途径，缩短距离，使TIL细胞能更有效地达到并聚集瘤体处；④提高T细胞分泌Th1型细胞因子的能力，抑制分泌Th2型细胞因子。
• T淋巴细胞通过TCR-CD3复合物、MHC分子、抗原肽及协同刺激分子共同刺激，增强 T淋巴细胞增殖及效应。
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CTL细胞的制备
• ①分离肿瘤细胞；②调变肿瘤细胞：用直接导入方法或逆转录病毒介导的转移方法向肿瘤细胞导入B7基因，并检测肿瘤细胞表达 B7分子的情况；③诱导CTL：用调变修饰后的肿瘤细胞与效应细胞共同培养，诱导高活性的CTL；④分离CTL用于临床治疗。
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CD3AK细胞的免疫学特征
• CD3AK细胞中含有高比例的CD3＋细胞和 CD56＋或CD57＋细胞。
• 通过自体辅佐细胞(单核或巨噬细胞)提呈处理过的抗原作用于TCR可激活T细胞。作用于TCR-CD3复合物的抗CD3 McAb可模拟这种效应。
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LAK细胞的制备
• LAK细胞的来源 : 患者自体外周血、6～7 个月龄的胎儿胸腺和脾脏细胞、同种异体外周血、脐带血。

肿瘤过继性细胞免疫治疗增效策略及研究进展_陶累累

基因工程修饰的t细胞11抗原特异性t细胞受体修饰的t细胞细胞受体tcellreceptortcr修饰的t胞是指通过克隆肿瘤特异性的tcr链和链基因片段构建含tcr的载体病毒或非病毒后运用不同的基因转导技术将含基因片段的载体转淋巴细胞中使其表达特异性的tcr通过改变t细胞内源性tcr识别抗原模式来制备特异性识别杀伤靶细胞的细胞毒性t淋巴细胞分离tcr后这种tcr修饰的t细胞通过相关技术被整合到基因载体中进而包装出相应的载体如慢病毒感染患者外周血t细胞然后大量扩增
*综
述*
《癌症进展》 2014 年 11 月第 12 卷 6 期 ONCOLOGY PROGRESS, Nov 2014, Vol. 12, No. 6
522
肿瘤过继性细胞免疫治疗增效策略及研究进展
陶累累黄桂春陈龙邦#
南京大学医学院附属金陵医院南京军区南京总医院肿瘤内科，南京 210002
1 基因工程修饰的 T 细胞
1.1 抗原特异性 T 细胞受体修饰的 T 细胞 T 细胞受体（T cell receptor，TCR）修饰的 T 细
胞是指通过克隆肿瘤特异性的 TCRα 链和 β 链基因片段，构建含 TCR 的载体（病毒或非病毒）后，
运用不同的基因转导技术将含基因片段的载体转导至 T 淋巴细胞中使其表达特异性的 TCR，通过改变 T 细胞内源性 TCR 识别抗原模式来制备特异性识别杀伤靶细胞的细胞毒性 T 淋巴细胞[3]。在分离 TCR 后，这种 TCR 修饰的 T 细胞通过相关技术被整合到基因载体中，进而包装出相应的载体（如慢病毒感染患者外周血 T 细胞），然后大量扩增；经基因修饰后的 T 细胞可更好地靶向肿瘤抗原，并分泌相关细胞因子（如 IFN-γ、IL-2、GM-CSF 和 TNF-α）以增强其抗肿瘤效应[4]。 1.1.1 TCR 的临床应用 Morgan 等 [5] 首次运用 Mart-1 基因 TCR 修饰的 T 细胞进行过继性免疫治疗转移性黑色素瘤的患者，2 例/15 例患者获得部分缓解。在治疗 1 年后，外周血中仍能检测出基因修饰的 TCR 的表达且仍保持其特异性反应。 Parkhusrt 等 [6] 利用含识别癌胚抗原（carcinoembryonic antigenca，CEA）的 TCR 基因转导的 T 细胞治疗 3 例转移性结直肠癌患者，发现受试者血清 CEA 水平明显下降，其中 1 例患者的病情明显缓解。但受试者也出现了明显的脱靶效应（即出现

肿瘤的过继性细胞免疫治疗

黑色素瘤
一项临床试验显示，过继性细胞免疫治疗对晚期黑色素瘤患者具有显著疗效，部分患者获得长期生存。
结直肠癌
一项研究报道，过继性细胞免疫治疗联合放疗对结直肠癌患者具有较好的疗效和安全性。
治疗效果与评估
生存期延长
过继性细胞免疫治疗可显著延长患者的生存期，提高生活质量。
免疫指标改善
治疗后，患者的免疫指标得到改善，如 CD4+/CD8+比例恢复正常。
02
过继性细胞免疫治疗有多种类型，包括细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）等。
03
这种治疗方法具有许多优点，包括特异性高、副作用小、可以克服肿瘤免疫逃逸等。
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THANKS
未来发展方向与前景
技术创新
随着基因编辑、合成生物学等技术的不断发展，肿瘤过继性细胞免疫治疗将有望实现更加精准、高效的治疗效果。未来的研究方向包括探索新型免疫细胞种类和基因改造方法，以提高治疗效果和安全性。
联合治疗
肿瘤过继性细胞免疫治疗可以与其他治疗方法如手术、放疗、化疗等联合应用，以提高治疗效果和降低副作用。未来的研究方向包括探索不同治疗方法之间的最佳组合和联合治疗策略，以实现个性化、综合性的治疗方案。
肿瘤微环境
肿瘤微环境对肿瘤的生长、转移和免疫应答具有重要影响，过继性细胞免疫治疗需考虑如何优化肿瘤微环境以利于免疫细胞的抗肿瘤效应。

用自身免疫细胞杀灭癌细胞终成现实！TILs疗法对抗肺癌、黑色素瘤、宫颈癌等实体瘤！

用自身免疫细胞杀灭癌细胞终成现实！TILs疗法对抗肺癌、黑

色素瘤、宫颈癌等实体瘤！

癌症目前的标准治疗方案为手术、放疗、化疗，对身体都有较大负担，并且在发生恶性转移后，无论是何种方式都难以治愈！旨在激活患者自身免疫系统攻击癌症的免疫疗法，被认为是“治愈”癌症的新希望！

随着肿瘤免疫学研究的不断发展，肿瘤免疫疗法已成为继手术、放疗、化疗之后的第四大肿瘤治疗方式。其实患者手术切除的肿瘤组织中深藏着杀癌能力最强的一群免疫细胞——肿瘤浸润淋巴细胞。

科学家研究发现，在癌症的早期阶段，免疫系统试图动员一些特殊的淋巴细胞来攻击肿瘤，这些淋巴细胞具有识别和攻击肿瘤的能力，并可以深入肿瘤组织。科学家将其命名为肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）。

TILs疗法，简单点讲就是将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化，挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞，扩增活化后回输。这类疗法拥有30多年的历史，最早用于恶性黑色素瘤，近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都给出了不俗的数据。

除了上述提到的黑色素瘤、宫颈癌外，TILs疗法还在肺癌、乳腺癌、胆管癌、头颈鳞状细胞癌等实体瘤方面取得了显著的疗效！虽然这款新型的免疫疗法暂未上市，但在全球范围内开展了多项针对各类实体肿瘤（非小细胞肺癌，结直肠癌，卵巢癌，黑色素瘤...)的临床试验。

（相关文章：有望年底上市！病灶完全消失！TILs疗法唤醒癌症患者数十亿免疫细胞，对抗多种实体瘤！）

其实，TILs疗法尤其独特之处，与一般的细胞免疫疗法有很大的差别，被认为是为患者“量身定制”。

免疫细胞来源不同

肿瘤靶向治疗技术现状

关键词肿瘤靶向治疗瘤苗

随着现代医学发展和分子生物学技术的提高，人们逐渐从分子、基因水平对肿瘤的发病机制有了，肿瘤的靶向治疗技术应运而生，成为近年肿瘤治疗领域研究的热点。肿瘤靶向治疗理论机制不断完善，多种治疗手段应用于肿瘤的治疗，并在临床实践中取得了的成就。就肿瘤靶向治疗技术的现状简明分类并阐述如下。

生物靶向治疗

上个世纪80年代Rosenberg发现IL-2活化的NK细胞(LAK)对多种细胞肿瘤细胞具有杀伤活性，将这一性质应用于肿瘤的治疗并取得了一定成效，开创了了肿瘤治疗的新时代-生物治疗。

细胞因子技术：最早被批准生产用于治疗肿瘤的细胞因子药物有IFN-α、白介素、及TNF、转化生长因子β、集落刺激因子、趋化因子以及胸腺素等10余种药物。近年来还发现了许多在抗肿瘤的免疫反应中起到不同程度作用的新的细

胞因子，如FGF、PDGF、EGF、肝细胞生长因子(HGF)等［1］。然而，

部分细胞因子在治疗过程中存在严重的不良反应，近年来人们试图通过突变或基因重组等方法，将细胞因子的基因转导至肿瘤细胞内，提高肿瘤局部药物浓度，达到直接杀伤肿瘤细胞、降低不良反应的目的。

过继性细胞免疫治疗技术：过继性细胞免疫治疗是将有肿瘤杀伤活性的自身或同种特异性或非特异性“免疫效应细胞”输注给肿瘤患者［2，3］，直接

杀伤肿瘤细胞达到肿瘤治疗的目的。目前临床应用的免疫效应细胞有细胞毒T 细胞、NK细胞、树突状细胞等。近年来该技术与分子靶向药物有机结合产生了一种新的治疗模式，即分子靶向-过继性细胞免疫治疗。其中分子靶向药物扮演

过继性细胞免疫治疗

过继性细胞免疫治疗通过体外激活和扩增肿瘤特异或非特异性杀伤细胞达到抗瘤效果,又可分为过继性NK细胞治疗和过继性T细胞治疗.该疗法优势在于起效快,体内因素影响相对较小.

过继性T细胞治疗是过继性细胞免疫治疗研究的重点,但对MHCⅠ类分子阴性的肿瘤细胞无效.而NK细胞由于表达MHCⅠ类分子的抑制性受体——杀伤细胞抑制性受体KIR,可以杀灭MHCⅠ类分子阴性的肿瘤.随着对NK调节分子机制研究的深入,目前NK细胞逐渐受到了关注.过继性细胞免疫治疗已经完成了一批随机对照临床研究表2,从中可以看出,既往的过继性细胞免疫治疗疗效并不乐观.不过新型过继性免疫细胞治疗的出现,如CIK、Xceleratedcell等,给肿瘤治疗带来了新的希望,目前正在对其进行随机对照研究.

目前过继性细胞免疫治疗最成功的例子是供者淋巴细胞输注DLI治疗异基因骨髓移植后复发的慢性髓性白血病CML、EB病毒EBV相关淋巴瘤.DLI介导抗肿瘤效应的机制目前尚不明确,可能有T细胞和或DC参与,其靶抗原是次要组织相容性抗原或白血病特异性抗原.其临床缓解有迟发性特点,通常发生在DLI后数周到数月间,符合T细胞介导的典型获得性免疫应答特点.Schmid等的研究表明,DLI治疗后,超过60%异基因造血干细胞移植后复发的CML患者可获得分子生物学完全缓解CR,急性髓性白血病AML患者2年存活率可提高约10%.DLI治疗的最严重副作用是诱发移植物抗宿主病GVHD,可通过调整淋巴细胞的输注次数和数量减轻该副作用.

病毒引起的淋巴瘤保留了病毒基因表达,是过继性细胞治疗的理想靶点,因为患者体内的T细胞受体库中具有病毒蛋白高亲和力受体.Haque等进行的Ⅱ期临床试验表明,采用异基因EBV特异性CTL,治疗传统治疗无效的EBV阳性的移植后淋巴增殖性疾病患者,治疗后6个月客观缓解率ORR为52%,CR为44%,提示该疗法具有很好的应用前景.

肿瘤生物治疗的新模式：分子靶向-过继性细胞免疫治疗

性。ＮＧＤｓ转录与表达可受多种因素影响，子靶向药物可以诱导肿瘤细胞高表达ＮＧＤｓＮ细胞对高表达Ｋ２Ｌ的分Ｋ２Ｌ，ＫＮＧＤｓ肿瘤细胞有较高杀伤活性，对正常组织无杀伤作用，有杀伤靶向性；Ｋ２Ｌ的高表达也增强了肿瘤细胞对Ｋ２Ｌ的而具ＮＧＤｓ
中国肿瘤生物治疗杂志
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ＣｉａｃｒＢｏｈｒｕ．２１ｈｎＪＣｎｅｉｔｅ，Ｊｎ００，Ｖｏ．１１７，Ｎｏ．３
２３－４
Ｄ：０３７／．ｓｎ１０－８Ｘ．０００．０ＯＩ１．８２ｊｉ．０７３５２１．３０１ｓ
瘤和血液肿瘤的医疗、研、学工作４多年，１９、９５１９、０５年分别到香港、国、科教０于９３１９、９８２０美日本的著
名血液病中心和骨髓移植中心学习和交流，长肿瘤过继性免疫治疗和血液病骨髓移植治疗。创建了：擅（）１遗传上半匹配造血干细胞移植；２（）过继性免疫化疗治疗自血病、巴瘤的新方法。发表学术论文淋１０多篇，０主编和参编学术专著５部，承担国家、省部（军队）级科研基金项目１２项，省部（获军队）级科

肿瘤免疫治疗的最新进展及临床应用

肿瘤免疫治疗的最新进展及临床应用在当今医学领域，肿瘤免疫治疗无疑是一颗璀璨的明星，为癌症患

者带来了新的希望。随着科学技术的不断进步，肿瘤免疫治疗的研究

取得了诸多令人瞩目的成果，其临床应用也日益广泛。

肿瘤免疫治疗的基本原理是通过激发和增强人体自身的免疫系统来

识别和攻击肿瘤细胞。免疫系统是人体的天然防御机制，能够识别和

清除外来病原体以及异常的自身细胞。然而，肿瘤细胞具有一些特殊

的机制，可以逃避免疫系统的监视和攻击。肿瘤免疫治疗的目的就是

打破这种免疫逃逸，让免疫系统重新发挥作用。

近年来，免疫检查点抑制剂是肿瘤免疫治疗中的一大重要突破。免

疫检查点是免疫系统中的一种调节机制，例如 PD-1/PDL1 和 CTLA-4

通路。肿瘤细胞常常利用这些免疫检查点来抑制免疫系统的活性。免

疫检查点抑制剂能够阻断这些通路，使免疫系统恢复对肿瘤细胞的攻

击能力。例如，PD-1 抑制剂帕博利珠单抗和纳武利尤单抗在多种恶性

肿瘤，如黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌等的治疗中都显示出了显著

的疗效。

除了免疫检查点抑制剂，过继性细胞免疫治疗也是肿瘤免疫治疗的

一个重要方向。其中，嵌合抗原受体 T 细胞（CART）疗法备受关注。CART 细胞疗法是通过基因工程技术，将患者自身的T 细胞进行改造，使其表面表达能够特异性识别肿瘤细胞抗原的嵌合抗原受体，然后将

这些改造后的 T 细胞回输到患者体内，发挥抗肿瘤作用。目前，CART

细胞疗法在血液系统恶性肿瘤，如白血病和淋巴瘤的治疗中取得了令

人振奋的成果。

另外，肿瘤疫苗也是肿瘤免疫治疗的研究热点之一。肿瘤疫苗可以

CAR-T细胞免疫治疗的关键因素

去年10月，FDA第一次批准了使用CAR-T细胞免疫疗法的产品——tisagenlecleucel (Kymriah)。它用于治疗25岁以下顽固性或复发性的B细胞前体急性淋巴细胞白血病（ALL）。

紧随其后，Yescarta也被批准为第二个CAR-T细胞免疫疗法产品，用于某些特定类型的非霍奇金淋巴瘤（NHL）的治疗。

用患者自身免疫细胞治疗肿瘤

肿瘤细胞疗法是一个令人振奋的领域，该疗法被引入临床实验后取得了可喜的成果。大多数的细胞疗法使用过继性细胞治疗（ACT），该技术收集并利用患者自身的免疫细胞来治疗患者的肿瘤。

不同类型的ACT可以通过肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），T细胞受体（TCRs）和嵌合抗原受体（CARs）进行区分，择优进入临床实验。

嵌合抗原受体T细胞疗法——针对多个临床前代进行优化

CAR-T细胞免疫疗法由一系列可以在细胞膜上表达细胞抗原受体的工程化T细胞组成。嵌合抗原受体融合了一种细胞外抗体的特异性肿瘤抗原识别区域，该区域具有内部T细胞抗原受体激活域。

第一代CAR-T只包含一个激活域，因此只能模拟TCR激活。第二代（有一个额外的激活域）和第三代（有两个或更多的激活域）CAR-T有额外的共刺激区域，这将进一步增强CAR-T细胞的增殖、扩张和在体内持续存在的能力。最常见的激活域有CD28或4-1BB （CD137）。

最常见的CAR-T治疗方法包括从患者体内提取T细胞，然后在体外进行基因修饰和扩增。最后，在患者接受化疗，淋巴细胞衰竭2-14天后重新注入患者体内，以备对抗肿瘤。据报道，CAR-T细胞的作用时间可长达3年。

CIK细胞的作用机制和研究现状

CIK细胞治疗肿瘤的作用机制和发展现状

姓名：吴建军

摘要：CIK细胞是细胞因子诱导的杀伤细胞，它能够同时表达CD3 和CD56 两种膜蛋白分子,[1]既具有T 淋巴细胞强大的杀伤活性，也具有自然杀伤细胞杀伤时的非MHC限制性。与其他过继性免疫治疗细胞相比,CIK细胞具有增殖速度快、杀瘤活性高、杀瘤谱广、副作用小、对正常骨髓造血的影响轻微等优点，被认为是新一代肿瘤过继免疫治疗的首选方案。

关键词：CIK细胞自然杀伤细胞外周血单个核细胞（PBMC）多重耐药肿瘤细胞非MHC限制性过继细胞免疫治疗

恶性肿瘤是危害人类健康的最严重的疾病之一,其死亡率居各种疾病的第2 位, 并且在

我国仍呈现出上升趋势。

随着肿瘤对人类生存健康的威胁日益严重,应对肿瘤的治疗模式也发生着日新月异的变化,各种肿瘤治疗的新药物、新技术、新方法层出不穷,其中细胞生物治疗已经初露锋芒,成为肿瘤生物治疗中重要的发展方向。继淋巴因子激活杀伤细胞(LA K) 、浸润肿瘤淋巴细胞( TIL) 及CD3 单抗激活的杀伤细胞后,细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine induced killer ,CIK) 的杀瘤作用日益受到重视。

CIK 细胞最早是1991 年由美国斯坦福大学Schmidt Wolf 等[2] 首次报道，他们发现在多种细胞因子(INF-γ、CD3 单抗、IL-1α和IL-2)的作用下,外周血淋巴细胞可以被定向诱导并大量增殖成为肿瘤杀伤细胞。由于该种细胞同时表达CD3 和CD56 两种膜蛋白分子,因此具有T 淋巴细胞强大的抗瘤活性和自然杀伤细胞的非MHC限制性杀瘤的优点。