受体酪氨酸蛋白激酶的研究
受体酪氨酸激酶
3 RTKs的功能 RTKs的功能
RTKs在没有同信号分子结合时是以单体存在的，
没有活性；当信号分子与受体的细胞外结构域结 合，两个单体受体分子在膜上形成二聚体，两个 受体的细胞内结构域的尾部接触，激活它们的蛋 白激酶的功能，使尾部的酪氨酸残基磷酸化。磷 酸化导致受体细胞内结构域的尾部装配成一个信 号复合物。 磷酸化的酪氨酸部位成为细胞内信号蛋白的结合 位点，可能有10～20种不同的细胞内信号蛋白被 位点，可能有10～20种不同的细胞内信号蛋白被 激活。信号复合物通过几种不同的信号转导途径， 扩大信息，激活细胞内一系列的生化反应；或者 将不同的信息综合起来引起细胞的综合性应答。
5.5 达沙替尼( da sa tin ib, Sprycel) 达沙替尼(
达沙替尼是由美国百时美施贵宝公司研发的多靶 点受体酪氨酸激酶受体抑制剂。2006年 点受体酪氨酸激酶受体抑制剂。2006年6月由美国 FDA批准上市。 FDA批准上市。 作用机制是通过抑制激酶家族，抑制骨髓中白血 病细胞的增殖。 本品主要不良反应包括发热、胸膜积液、发热性 中性粒细胞减少、胃肠道出血、肺炎、血小板减 少、呼吸困难、贫血、腹泻和心脏衰竭等。
5.6 拉帕替尼( lapa tin ib, Tykerb, 拉帕替尼( GW572016)
拉帕替尼是葛兰素史克公司研制的新型受体酪氨 酸激酶抑制剂，属于喹唑啉类小分子化合物，临 床用于治疗晚期乳癌。2007年 月由美国FDA批准 床用于治疗晚期乳癌。2007年3月由美国FDA批准 上市。 作用机制为抑制细胞内的EGFR和 作用机制为抑制细胞内的EGFR和HER2 的ATP位 ATP位 点阻止肿瘤细胞磷酸化和激活。 常见毒副反应为恶心、腹泻和皮肤红斑。
受体酪氨酸激酶
受体酪氨酸激酶
受体酪氨酸激酶，简称RTKs（receptor tyrosine kinase）是最大的一类酶联受体；Ras是原癌基因c-ras表达的产物，RTKs/Ras是目前研究得比较清楚的一条主要的信号转导途径。
■ 受体的结构特点及类型
● 结构特点所有的RTKs都是由三个部分组成的：含有配体结合位点的细胞外结构域、单次跨膜的疏水α螺旋区、含有酪氨酸蛋白激酶（RTK）活性的细胞内结构域（图5-47）。
● 已发现50多种不同的RTKs，主要的几种类型包括：表皮生长因子受体、血小板生长因子受体、胰岛素和胰岛素样生长因子-1 受体等。
图5-47 几种主要的酪氨酸激酶受体
■ 受体酪氨酸激酶的激活
受体酪氨酸激酶的激活是一个相当复杂的过程，大多数受体都要先由两个单体形成一个二聚体，并在细胞内结构域的尾部磷酸化，然后在二聚体的细胞内结构域装配成一个信号转导复合物（图5-48）。
图5-48 受体酪氨酸激酶的激活及细胞内信号转导复合物的形成
受体酪氨酸激酶是如何被激活的？
■ 胰岛素受体信号转导途径
● 受体结构
胰岛素受体（insulin receptor）是一个四聚体，由两个α亚基和两个β亚基通过二硫键连接。
● 激活当胰岛素与受体的α亚基结合并改变了β亚基的构型后，酪氨酸蛋白激酶才被激活，激活后可催化两个反应∶①使四聚体复合物中β亚基的特异位点酪氨酸残基磷酸化，这种过程称为自我磷酸化（autophosphorylation）；②使胰岛素受体底物（insulin receptor substrate，IRSs）上具有重要作用的十几个酪氨酸残基磷酸化（图5-49），磷酸化的IRSs能够与那些具有SH2结构域的蛋白结合，引起进一步的反应。
酪氨酸蛋白激酶受体c-Met及靶点药物研究进展
２１ ０ ０年 ５月
浙 江海 洋学 院 学报 （ 自然科 学版）
Ｖｏ１ Ｎｏ３ ． ２９ ． Ｍ ａ ，０１ ｙ． ２ ０
Ｊｕｎｌ ｆ ｈｊ ｎ ｃａ ｎｖｒｉ （ａ ｒｌ ｃｅｃ） ｏｒａ ｏ ｅａｇＯ ｅｎＵ ｉｅｓｙＮ ｔ ａ Ｓｉｎｅ Ｚ ｉ ｔ ｕ
药 物 已经 成 为 肿 瘤 研 究 中 十 分 活 跃 的领 域 ， 抗 肿 瘤 治 疗 提 供 了新 方 法 。 为 关 键 词 ： 体 酪 氨 酸 激 酶 ；ｃ Ｍｅ； 点 药 物 受 — ｔ靶 中图 分 类 号 ： ５ Ｓ３ ６ 文献标识码 ： Ａ
Ｒｅ ｅ ｒ ｈ Ｐｒ ｇ ｅ ｓｏ ｈｅ Ｒｅ ｅ ｏ ｒ ｓｎ ｏｔ ｉ ｓ ａ ｃ ｏ ｒ ｓ ｎ ｔ ｃ源自文库ｐｔ ｒ Ｔｙ ｏ ｉ ｅ Ｐｒ ｅｎ Ｋｉ ａ ｅ ａ ｒ ｅ ｅ ｕｇ ｎ ｓ ｎｄ Ｔａ ｇ ｔ ｄ Ｄｒ ｓ
２ Ｍｅ ｉ ｎ ｏｌ ｅ Ｊａ ｓ Ｕ ｉｅｓ ｙ Ｊ ｍ ｓ １４ ０ ， ｈｎ ） ． ｄｃ ｅＣ ｌ ｇ ， ｉ ｉ ｅ ｍｕｉ ｎｖｒｉ ， ｉ ｕｉ ０ ７ Ｃ ｉａ ｔ ａ ５
Ａｂ ｔ ａ ｔ ｓ ｒ ｃ ：Ｔｈ Ｍｅ ｎ ｏ ｅ ｅｅ ｃ ｄｉ ｇ ｔ ｅ ｅ ｔ ｒ ｔｒ ｓｎ ｎ ｓ ，ｐｌｙ ｎ ｉ ｏ ｔｎｔｒ ｌ ｎ ｔ ｒ — ｅ ｃ— ｔｏ ｃ ｇ ｎ ，ｎ ｏ ｎ ｈｅ ｒ ｃ ｐ ｏ ｙ ｏ ｉ ｅ ｋｉ ａ ｅ ａ ｓ ａ ｍｐ ｒａ ｏ ｅ ｉ ｈｅ ｐ ｏ
蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制剂的研究进展
TypeⅡ抑制剂
TypeⅡ抑制剂的药效团模型一
般为 通过 1 个“linker ”连接 “铰链 ” 结合区和变构位点结 合区， 且这个“linker ”一般 含芳基酰胺基团或芳基脲基团。 其中的酰胺或脲基团分别与激酶 α 螺旋上的谷氨酸羰基氧和 DFG 序列上的天冬氨酸氨基氢形成氢 键，且 TypeⅡ 均有 1 个疏水基 团通过范德华力与变构位点的疏 水口袋相互作用 。
TypeⅠ抑制剂当DFG序列中的Asp 和 Phe 朝向ATP 结合位点时, 即 “DFG-in”, 为激酶的活化构象. 目前所开发的大部分酪氨酸激酶抑 制剂均是深入到激酶ATP结合位点激 酶处于活化构象, 称为Type I 抑 制剂。 主要是模拟ATP的腺嘌呤环，竞争结 合激酶铰链区的 ATP 结合位点，形 成 1 ～ 3 个氢键来对激酶的DFGin 构象进行识别。如达沙替尼， 吉非替尼、 厄洛替尼和舒尼替尼。
蛋白酪氨酸激酶抑制剂研究进展
酪氨酸激酶抑制剂可作为三磷酸腺苷（ATP）与酪氨 酸激酶结合的竞争性抑制剂，也可作为酪氨酸的类似 物，阻断酪氨酸激酶的活性，抑制细胞增殖，已经开 发为数种抗肿瘤药物。 正常细胞的信号转导系统是复杂而又有序的，而对于 肿瘤细胞而言，由于一些理化因素的影响，导致信号 的转导发生混乱。因此，选择性地阻断肿瘤细胞自分 泌或旁分泌的信号转导通路显得尤为重要,而PTR就是 信号转导通路中的一类关键酶，抑制该酶的异常表达 可以作为治疗肿瘤的一种策略。
蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制剂的研究进展
• TypeⅠ抑制剂当DFG序列中的Asp 和 Phe 朝向ATP 结合位点时, 即 “DFG-in”, 为激酶的活化构象. 目前所开发的大部分酪氨酸激酶抑 制剂均是深入到激酶ATP结合位点激 酶处于活化构象, 称为Type I 抑 制剂。
• 主要是模拟ATP的腺嘌呤环，竞争结 合激酶铰链区的 ATP 结合位点，形 成 1 ～ 3 个氢键来对激酶的DFGin 构象进行识别。如达沙替尼， 吉非替尼、 厄洛替尼和舒尼替尼。
使 EGFR 和 HER2 自 身 磷酸化显著 减弱 ,
凡德他尼
抑制 V EGFR-2 和 EGFR 两种酪氨酸 激酶,
拉帕替尼
苯胺基喹啉类PTK抑制剂
• 在4-苯胺基喹唑啉类化合物构效关系研究的基础上,化 学家们设计研发出含苯胺基喹啉结构的小分子 PTK抑 制剂。将喹唑啉 3位上的氮原子替换为碳原子并再连 接上吸电子基 (如氰基 )后 , 化合物的整体构型和电 荷分布基本没有太大改变, 且这类化合物在临床研究 中也都表现出很好的抑制活性。
• 目前研究表明，对PTK有抑 制作用的天然抗肿瘤药物 主要有黄酮类的染料木黄 酮、槲皮素和苏木精。前 两者为EGFR小分子抑制剂 且均为非竞争性的抑制剂。
• 染料木黄酮（Genistein， Gen）是大豆生长过程中形 成的一类次生代谢产物，
• 研究发现Gen可通过抑制 PTK活性阻断VEGF诱导的内 皮细胞活化，从而发挥抗 肿瘤血管生成作用。
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展
一、本文概述
表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是一类针对EGFR信号通路的关键药物，广泛应用于非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈癌等多种癌症的治疗。本文旨在综述近年来EGFR TKIs的研究进展，包括其作用机制、药物研发、临床应用以及面临的挑战等方面。通过深入了解EGFR TKIs的研究现状和发展趋势，有望为癌症治疗提供新的思路和方法，进一步改善患者的生活质量和预后。
本文将从EGFR TKIs的作用机制出发，阐述其如何通过抑制EGFR 的酪氨酸激酶活性来阻断癌细胞的增殖和转移。接着，我们将回顾EGFR TKIs的药物研发历程，介绍目前市场上主流的EGFR TKIs药物及其特点。在此基础上，我们将重点关注EGFR TKIs在临床试验中的应用情况，包括其疗效、安全性以及耐药性等问题。我们将探讨EGFR TKIs面临的挑战和未来发展方向，包括如何克服耐药性、提高治疗效果以及拓展新的适应症等。
通过本文的综述，我们希望能够为相关领域的研究者和临床医生提供有价值的参考信息，推动EGFR TKIs在癌症治疗中的进一步应用和发展。
二、EGFR-TK抑制剂的分类与机制
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TK抑制剂）是近年来癌症治疗领域的重要突破，其通过抑制表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶活性，从而阻断细胞的生长、增殖和转移过程。根据药物的作用机制和化学结构，EGFR-TK抑制剂主要分为两大类：可逆性抑制剂和不可逆性抑制剂。
可逆性抑制剂，如吉非替尼和厄洛替尼，能够与EGFR的ATP结合位点形成可逆性结合，从而竞争性地抑制酪氨酸激酶的活性。这类药物对于EGFR敏感突变的非小细胞肺癌具有较好的疗效，但在长期治疗过程中，患者往往会出现耐药现象。
酪氨酸激酶相关受体途径(两类)
酪氨酸激酶相关受体 途径（两类）
Hale Waihona Puke Baidu
• 酪氨酸蛋白激酶（protein tyrosine kinase,PTK）是一类催 化ATP上γ-磷酸转移到蛋白酪氨 酸残基上的激酶，能催化多种
底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化，
在细胞生长、增殖、分化中具 有重要作用。
酪氨酸激酶分为受体型和 非受体型两种
• 受体酪氨酸激酶
从而激活下游的信号转导通路。
• 受体酪氨酸蛋白激酶 +
相应配体
受体二聚化或多聚化，表现活性 受体自身和底物Tyr磷酸化
而非受体酪氨酸激酶是一种胞 浆蛋白，现已经确认的有约30 种， 分为10 大家族。
蛋白酪氨酸激酶在细胞信号转 导通路中占据了十分重要的地调节 细胞生长、分化、死亡等一系列生 理生化过程。
蛋白酪氨酸激酶功能失调则引 发生物体内一系列疾病。
• 非受体酪氨酸蛋白激酶途径: 受体本身不具有TPK活性，配体
主要是激素和细胞因子 。
当受体与配体结合后，可偶联 并激活下游不同的非受体型TPK，传 递调节信号。
• 非受体酪氨酸蛋白激酶 + 配体 偶联 ，激活下游不同的非受体型TPK 传递调节信号
一种单次跨膜蛋白，目前至少 已有近六十种分属20 个家族的受体 酪氨酸激酶被识别。
它们在信号由胞外转导至胞内 的过程中发挥重要的作用。
受体型蛋白酪氨酸激酶
Lyn(p53/56lyn): 与Igab和CD19等相关，活化后酪氨
酸磷酸化PI-PLCg2、PI-3K、HS-1、Vav等信号传递分 子。
Blk(p55blk): 与Igab相关，能传递细胞活化信号。
Fgr：不直接接触受体，活化较迟。
Syk/ZAP-70家族：
ZAP-70在T、NK细胞表达，可与CD3z链 ITAM的磷酸酪氨酸结合并活化，进而磷酸 化下游信号分子。
非受体型蛋白酪氨酸激酶：
SH1：催化活性结构域 SH2、SH3、PH：分子间相互作用
Src家族蛋白酪氨酸激酶
Lck(p56lck): 与CD4/CD8相关，受体交联后，Lck活
化并磷酸化CD3z链ITAM的酪氨酸，使ZAP-70能结合 该处，ZAP-70进一步传递信号。
Fyn(p59fyn): 与CD3z链相关，Fyn活化后，细胞内
TRIM(T-cell receptor-interacting molecule) 可被Src家族PTK激活，能结合Grb2、PI3-K 的p85亚基或p43和p95而传递信号。
SIT(SHP2-interacting
transmembrane
adaptor protein) 被Src家族激酶或Syk激酶酪
锚定蛋白:
特殊的接头蛋白，通过分子的一段将某一 信号途径中密切相关的信号分子定位于近膜 区，也称支架蛋白（scaffold protein）。如 Shc、IRS-1等.
受体酪氨酸激酶
5.4 凡德他尼( vandetan ib, Zactima, ZD6474)
凡德他尼是由AstraZeneca公司研制开发的口服小 分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，属于一种合成的 苯胺喹唑啉化合物，临床用于治疗甲状腺癌， 2006年2月由美国FDA批准上市。 凡德他尼既可通过阻断VEGF介导的信号通路，抑 制血管内皮细胞的过度增殖，也可通过阻断EGFR 自分泌信号通路抑制肿瘤细胞生长以达到抗肿瘤 目的。 研究显示不论单独使用或与多西他赛联合用药， 凡德他尼在非小细胞肺癌患者的二线/三线治疗中 均有效。
5.1 索拉非尼( sorafen ib, Nexavar)
来自百度文库
索拉非尼是首个口服激酶抑制剂，是一种多靶点抗 肿瘤药，主要用于肾细胞癌的治疗。由Bayer和 Onyx公司开发，2005年12月获美国FDA批准上市。 索拉非尼具有双重的抗肿瘤作用，一方面通过抑制 RAF /MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长， 另一方面通过抑制血管内皮生长因子和血小板衍生 生长因子受体而阻断肿瘤新生血管的形成，切断肿 瘤细胞的营养供应而达到抑制肿瘤生长的目的。 索拉非尼治疗的耐受性良好，最常见的不良反应包 括手足综合征、疲乏、腹泻、皮疹、高血压、脱发、 瘙痒和恶心、食欲不振。
胰岛素样生长因子受体在胃癌发生、发展过程， 寻找新的胃癌早期诊断标志物，并为胃癌的病因 研究提供了理论依据。 它在临床治疗生长激素获得性抵抗、不敏感综合 征等生长障碍、糖尿病、极度胰岛素抵抗、骨质 疏松和肾脏疾 方面有很大的应用。
激活受体本身的酪氨酸蛋白激酶活性
第二信使
由 G 蛋白耦联受体 所介导的细胞信号通路 主要包括：cAMP 信号 通路和磷脂酰肌醇信号 通路。
(1) cAMP 信号通路
在 cAMP 信号途径中，细胞外信号与相应受体结合，通 过 G 蛋白的耦联作用，调节腺苷酸环化酶活性，通过第二 信使cAMP水平的变化，将细胞外信号转变为细胞内信号。 1、cAMP信号的组分 ① 激活型激素受体(Rs)或抑制型激素受体(Ri);
乙酰胆碱→血管 内皮→Ca2+ 浓度 升高→一氧化氮 合酶→NO→平滑 肌细胞→鸟苷酸 环化酶→ cGMP→血管平滑 肌细胞的Ca2+离 子浓度下降→平 滑肌舒张→血管 扩张、血流通畅。
(2) 磷脂酰肌醇途径
在磷脂酰肌醇信号通路中胞外信号分子与细胞表面 G 蛋白耦联型受 体结合，激活质膜上的磷脂酶C（PLC-β），使质膜上 4，5-二磷酸磷脂酰肌 醇（PIP2）水解成 1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DG）两个第 二信使，胞外信号转换为胞内信号，这一信号系统又称为“双信使系统” （double messenger system）。
2. NO
1. 甾类激素
• 细胞内受体是激素激活的基因调控蛋白。 • 受体与配体（如皮质醇）结合，使抑制性蛋
白（如Hsp90）与受体分离，暴露与DNA的
结合位点。 • 受体结合的序列是受体依赖的转录增强子。
G蛋白及受体酪氨酸激酶介导的五条途径(共21张PPT)
P128
双信号通路
胞外信号分子→G-蛋白偶联受体→G-蛋白→磷脂酶C(PLC)
→IP3→胞内Ca2+浓度升高→Ca2+结合蛋白(CaM)→细胞反应
→PIP2
→DG→激活PKC→细胞质引起级联反应和细胞核基因表达调控 (细胞分泌、肌肉收 缩、细胞增殖、分化)
胞外信号分子→受体→一氧化氮和酶→NO→鸟甘酸环化酶→生成cGMP→调节细胞活动 酶联受体又称为催化性受体，为质膜受体，当胞外信号与受体结合时，胞内段酶活性激活，具有催化功能 抑制型的cAMP途径是由抑制型的第一信使作用抑制型受体(Ri)，经抑制型的G蛋白(Gi)去抑制腺苷酸环化酶的活性. 30%的人类恶性肿瘤与ras基因突变有关，突变的Ras蛋白与GTP永久结合，导致细胞持续增殖。 激活型cAMP途径是由激活型的第一信使作用激活型受体(Rs)，经激活型的G蛋白(Gs)去激活腺苷酸环化酶，提高cAMP的水平引起细胞反应 调节视网膜环化鸟甘酸磷酸二脂酶的活性 MEK是一种双重特异的蛋白激酶又称（MAPKK）可使MAPK Ser和Tyr残基磷酸化 活化RTKs可以结合胞质中但有SH2和SH3结构域的结合蛋白质，这些蛋白质中包含有构成信号传导复合物的接头蛋白和信号通路中的相关酶 如PLCγ 即将讲的PLCγ-PKC途径 小分子G蛋白：只有一条肽链与一般G蛋白α亚基具有高度的同源性由于与Ras蛋白有高度同源性，又称为P21Ras超家族。 G蛋白及受体酪氨酸激酶介导的五条途径 RTKs胞外配体为可溶性或膜结合的多肽或蛋白类激素，主要功能为控制细胞的生长、分化，因此十分重要。 光信号→视紫红质→G蛋白→磷酸二脂酶→cGMP分解→Na-Ca通道关闭→光信号传递 光信号→视紫红质→G蛋白→磷酸二脂酶→cGMP分解→Na-Ca通道关闭→光信号传递 受体酪氨酸激酶（RTKs）介导的2条途径 G蛋白：又称鸟甘酸结合蛋白，由αβγ亚基构成的异三聚体蛋白，α亚基具有GTP酶活性。 进入细胞→其他激酶或基因调控蛋白的磷酸化修饰→基因表达产生多种效应 调节视网膜环化鸟甘酸磷酸二脂酶的活性 Gs和Gi对腺苷酸环化酶的调节 调节视网膜环化鸟甘酸磷酸二脂酶的活性 激活型cAMP途径是由激活型的第一信使作用激活型受体(Rs)，经激活型的G蛋白(Gs)去激活腺苷酸环化酶，提高cAMP的水平引起细胞反应
受体酪氨酸激酶,RTKs
受体酪氨酸激酶,RTKs
受体酪氨酸激酶是作⽤于细胞因⼦，⽣长因⼦，激素和其他信号分⼦受体的⼀种多基团跨膜蛋⽩。受体酪氨酸激酶（RTK）是蛋⽩酪氨酸激酶家族分⽀的较⼤⼀部分。研究表明，受体酪氨酸激酶在多种细胞过程中起重要作⽤，包括⽣长，分化和⾎管⽣成以及多种癌症的发展进程。抑制受体酪氨酸激酶似乎是癌症治疗中的有效措施。研究⼈员已经进⾏了多次临床试验，并通过EGFR抑制剂如埃罗替尼，吉⾮替尼和西妥昔单抗等在⾮⼩细胞肺癌（NSCLC）和其他类型的实体瘤中建⽴了临床活性研究。
RTKs 背景介绍
受体酪氨酸激酶（RTKs）是细胞信号转导的主要信号酶之⼀，其作为⽣长因⼦、神经营养因⼦和其他细胞外信号分⼦的受体，在与配体结合后，其细胞质尾部的特定残基处经酪氨酸磷酸化，使蛋⽩质底物与RTK介导的信号转导相关的衔接蛋⽩建⽴对接位点。参与正常细胞的调节、信号传递和⽣长发育，也与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡密切相关，具有⼴泛调节细胞的重要⽣理功能。
受体酪氨酸激酶（RTKs）是518种已知激素中药物靶标最成功的⼀类，也是⼀类⾮常重要的肿瘤药物靶标，在癌症治疗中具有重要作⽤。已有超过20多种被FDA批准的⽤于各种癌症治疗的⼩分⼦激酶抑制剂，⽬前已有⼤量的激酶抑制剂正处于临床试验的各个阶段。
RTKs 类型
· EGFRs (表⽪⽣长因⼦受体家族)· PDGFRs (⾎⼩板衍⽣⽣长因⼦受体家族)
· NGFRs (神经⽣长因⼦受体家族)· FGFRs (成纤维细胞⽣长因⼦受体家族）
· IGF1Rs (胰岛素样⽣长因⼦-1受体家族)· INSR (胰岛素受体家族)
受体酪氨酸激酶
4.3 胰岛素和胰岛素样生长因子 受体研究进展
胰岛素样生长因子受体在胃癌发生、发展过程，寻找 新的胃癌早期诊断标志物，并为胃癌的病因研究提供 了理论依据。
它在临床治疗生长激素获得性抵抗、不敏感综合征等生 长障碍、糖尿病、极度胰岛素抵抗、骨质疏松和肾脏疾 方面有很大的应用。
第十五页，共31页。
内皮细胞的过度增殖，也可通过阻断EGFR自分泌信号通 路抑制肿瘤细胞生长以达到抗肿瘤目的。 ✓ 研究显示不论单独使用或与多西他赛联合用药，凡德他尼
在非小细胞肺癌患者的二线/三线治疗中均有效。
第二十四页，共31页。
5.5 达沙替尼( da sa tin ib, Sprycel)
✓ 达沙替尼是由美国百时美施贵宝公司研发的多靶点 受体酪氨酸激酶受体抑制剂。2006年6月由美国FDA 批准上市。
✓ 作用机制是通过抑制激酶家族，抑制骨髓中白血病细胞 的增殖。
✓ 本品主要不良反应包括发热、胸膜积液、发热性中性粒细 胞减少、胃肠道出血、肺炎、血小板减少、呼吸困难、贫 血、腹泻和心脏衰竭等。
第二十五页，共31页。
5.6 拉帕替尼( lapa tin ib, Tykerb, GW572016)
✓ 拉帕替尼是葛兰素史克公司研制的新型受体酪氨酸激酶抑 制剂，属于喹唑啉类小分子化合物，临床用于治疗晚期乳
4.4 神经生长因子受体的研究进展
受体型蛋白酪氨酸激酶
（一）结合磷酸化酪氨酸的结构域
SH2结构域：识别Y-XX-Hy，存在于 NRTK、PSK、磷脂代谢酶、小G蛋白、 接头蛋白、转录因子等 PTB结构域：识别Hy-xNPxY，存在于Shc、 IRS-1等
（二）结合富含脯胺酸序列的结构域
SH3结构域：PxxP，存在于NRTK、PSK、 磷脂代谢酶、小G蛋白、接头蛋白、转录 因子等 WW（色胺酸）结构域：PPxY或PPLP基 序
（二）蛋白酪氨酸激酶的活化
催化多肽链中酪氨酸残基发生磷酸化的酶类
受体型蛋白酪氨酸激酶 可溶性蛋白酪氨酸激酶
（三）受体胞浆区的磷酸化
胞浆区具有蛋白酪氨酸激酶活性的受体发 生交叉磷酸化
胞浆区不具有蛋白酪氨酸激酶活性的受体 主要被Src家族激酶活化 改变酶活性、提供下游分子结合位点
ITAM：大多数免疫受体胞浆区具有YXXLX(6-8)-YXXL序列，免疫受体活化后，其酪氨 酸残基可被细胞内的酪氨酸激酶磷酸化，结合 活化性信号分子，是免疫受体酪氨酸活化模块。 ITIM：某些免疫受体胞浆区具有单个排列的 YXXL序列，免疫受体活化后，其酪氨酸残基 可被细胞内的酪氨酸激酶磷酸化，结合抑制性 信号分子，是免疫受体酪氨酸抑制模块。
Src家族蛋白酪氨酸激酶
Lck(p56lck): 与CD4/CD8相关，受体交联后，Lck活 Fyn(p59fyn): 与CD3z链相关，Fyn活化后，细胞内
Src蛋白激酶的研究进展
㊀收稿日期:２０２２－０３－３０作者简介:陈烨(１９６５－)ꎬ男ꎬ辽宁沈阳人ꎬ研究员ꎬ博士生导师ꎬ研究方向:创新药物研发.㊀∗通讯作者:陈烨ꎬＥ￣ｍａｉｌ:ｃｈｅｎｙｅ＠１６３.ｃｏｍ.
㊀㊀辽宁大学学报㊀㊀㊀自然科学版第５０卷㊀第４期㊀２０２３年ＪＯＵＲＮＡＬＯＦＬＩＡＯＮＩＮＧＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅｓＥｄｉｔｉｏｎＶｏｌ.５０㊀Ｎｏ.４㊀２０２３
Ｓｒｃ蛋白激酶的研究进展
陈㊀烨∗ꎬ王㊀智ꎬ傅浩栋ꎬ车㊀晋
(辽宁大学药学院ꎬ辽宁沈阳１１００３６)
摘㊀要:类固醇受体辅激活因子(ＳｔｅｒｏｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒꎬＳｒｃ)是一种由Ｓｒｃ原癌基因编码的非受体型酪氨酸激酶ꎬ属于Ｓｒｃ家族蛋白激酶(Ｓｒｃ￣ｆａｍｉｌｙｋｉｎａｓｅｓꎬＳＦＫｓ)的核心成员.Ｓｒｃ广泛存在于人体细胞中ꎬ可调节细胞分裂㊁运动㊁黏附㊁血管生成和存活等多种过程ꎬ对维持机体的正常生理功能活动具有重要作用.Ｓｒｃ诱导各种恶性细胞的转化ꎬ在多种肿瘤细胞中都有发现ꎬ可以参与肿瘤的产生㊁生长㊁转移等多方面.与Ｓｒｃ相关的信号通路异常激活或过表达会导致机体异常ꎬ进而导致癌症的产生.本文主要综述了Ｓｒｃ的结构㊁Ｓｒｃ的信号通路㊁Ｓｒｃ对癌症治疗的作用及其抑制剂等.
关键词:ＳｒｃꎻＳｒｃ信号通路ꎻ癌症ꎻ抑制剂
中图分类号:Ｒ７３㊀㊀㊀文献标志码:Ａ㊀㊀㊀文章编号:１０００－５８４６(２０２３)０４－０３５９－０７
ＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｇｒｅｓｓｏｆＳｒｃＰｒｏｔｅｉｎＫｉｎａｓｅ
ＣＨＥＮＹｅ∗ꎬＷＡＮＧＺｈｉꎬＦＵＨａｏ￣ｄｏｎｇꎬＣＨＥＪｉｎ
蛋白酪氨酸激酶综述
蛋白酪氨酸激酶综述
目前至少已有近六十种分属20个家族的受体酪氨酸激酶被子识别。所有受体酷氨酸激酶都属于I型膜蛋白，其分子具有相似的拓朴结构：糖基化的胞外配体结合区，疏水的单次跨膜区，以及胞内的酪氨酸激酶催化结构域及调控序列。不同受体酪氨酸激酶结合，将导致受体发生三聚化，并进一步使受体胞内区特异的受体酪氨酸残基发生自身磷酸化或交叉磷酸化，从而激活下游的信号转导通路。许多肿瘤的发生、发展都与酪氨酸激酶的异常表达有着极其密切的联系，下面将对几类与肿瘤的发生发展最为密切的受体酪氨酸激酶的研究迸展做一简介。
一、表皮生长因子受体（Epidermal grovth factor receptor, EGFR）家族
EGFRPE包括EGFR、ErbB2、ErbB4等4个成员，其家族受体酪氨酸激酶（RTK）以
单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区具有2个半氨酸丰富区，胞内区有典型的ATP结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增殖及分化中起着至关重要的作用。
人的egfr基因定位于第7号染色体的短臂（7p12.3-p12.1），它编码的产物EGFR由1210个氨基酸组成，蛋白分子量约为170kDa，其中，712-979位属于酪氨酸激酶区。EGFR的专一配体有EGF、TGF、amphiregulin,与其他EGFR家庭成员共有的配体有（cellulin(BTC)、heparin-binding
EGF(HB-EGF)、Epiregulin(EPR) ）等。
EGFR在许多上皮业源的肿瘤细胞中表达，如非小细胞性肺癌，乳腺癌、头颈癌，膀胱癌，胃癌，前列腺癌，卵巢癌、胶质细胞瘤等。另外，在一些肿瘤如恶性胶质瘤、非小细胞性肺癌、乳腺癌、儿童胶质瘤、成神经管细胞瘤及卵巢癌等中还可检测到EGFR缺失。最为常见的EGFR缺失突变型是EGFRⅧ，EGFR Ⅷ失去了配体结合区，但是可自身活化酪氨酸激酶，刺激下游信号通路的激活，而不依赖于与其配全结合。EGFR在许多肿瘤中的过表达和/或突变，借助信号转导至细胞生长失控和恶性化。另外，EGFR的异常表达还与新生血管生成，肿瘤的侵袭和转移，肿瘤的化疗抗性及预后密切相关。EGFR高表达的肿瘤患者，肿瘤恶性程度高，易发生转移，复发间期短，复发率高，患者的存活期短。
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受体酪氨酸蛋白激酶的研究
曹 川,戴 霞(综述),李世荣(审校)
(中国人民解放军第三军医大学附属西南医院整形外科,重庆400038)
中图分类号:Q78 文献标识码:A 文章编号:100622084(2008)1221780202
摘要:酪氨酸蛋白激酶是细胞信号转导的主要信号酶之一,对细胞的生长、发育与功能调控起着重要的作用。受体型酪氨酸蛋白激酶是细胞内段具有酪氨酸激酶活性跨膜结构的酶蛋白受体,其胞外区与生长因子配体结合,然后激活胞内段的酶活性区启动信号转导,参与细胞的生长、增殖、转化及胚胎发育和肿瘤形成。主要介绍受体型酪氨酸蛋白激酶的结构、分类及其信号转导途径。
关键词:受体酪氨酸蛋白激酶;信号转导;丝裂原活化蛋白激酶
Research Progress of Receptor Tyrosi n e Prote i n K i n a se CAO Chuan,DA I X ia,L I Shi2rong.(D epart2 m ent of P lastic Surgery,Southw estern Hospital,Third M ilitary M edical U niversity of PLA,Chongqing400038, China)
Abstract:Tyr osine p r otein kinase is one of the key kinases in cell signal transducti on,which p lays an
i m portant r ole in cell gr owth,devel opment and functi onal regulati on.Recep t or tyr osine p r otein kinase is a
trans me mbrane kinase p r otein recep t orwith tyr osine p r otein kinase activity on intracellular part,it can actuate the signal transducti on by activating the active z one of its intracellular part resulting fr om the combinati on of its extr ocellular part with its gr owth fact or ligand and then takes part in the cell gr owth,cell p r oliferati on,cell transdifferentiati on,e mbryonic devel opment and tumor genesis.This article mainly revie ws recep t or tyr osine p r otein kinase about its structure,classificati on and its signal transducti on pathway.
Key words:Recep t or tyr osine p r otein kinase;Signal transducti on;M it ogen activited p r otein kinase
细胞信号转导的基本方式是蛋白磷酸化,磷酸化过程在
胞内多种蛋白激酶的催化作用下进行,细胞内一类主要的蛋
白激酶是酪氨酸蛋白激酶(tyr osine p r otein kinases,TPK),其
磷酸化作用位点为蛋白质的酪氨酸残基。TPK是信号转导中
一类与受体及多种信号蛋白活化有关的信号酶,对细胞的增
殖、分化及功能具有重要的调节作用,为一个大的结构多样的
酶家族,分为受体依赖型TPK(recep t or tyr osine kinases,RTK)
和非受体依赖型TPK。RTK即具有酶活性的细胞膜受体(又
称催化性受体),是细胞内段具有酪氨酸激酶活性的跨膜结
构的酶蛋白受体,其胞外区与生长因子配体结合,然后激活胞
内段的酶活性区启动信号转导,大多数生长因子如表皮生长
因子(ep ider mal gr owth fact or,EGF)、血小板衍生生长因子
(p latelet2derived gr owth fact or,P DGF)、成纤维细胞生长因子
(fibr oblast gr owth fact or,FGF)、胰岛素样生长因子(insulin2like
gr owth fact or,I GF)等的受体均有RTK活性。有一些受体本身
不具有酶活性,但在其胞内段有TPK特异结合的位点,配体
与受体结合后,须通过该位点结合胞内TPK再磷酸化胞内靶
蛋白的酪氨酸残基,启动信号转导过程,这类受体也称为细胞
因子受体超家族,包括干扰素、白细胞介素、集落刺激因子等。
具有TPK活性的受体是外界刺激信息传递至细胞核,转化成
细胞效应的信号通路的关键组成部分,参与细胞的生长、增
殖、转化及胚胎发育和肿瘤形成,具有重要的生理功能[1]。
1 RTK的共同结构
所有RTK都是膜结合的Ⅰ型糖蛋白,基本结构模式可分
成3个部分:细胞外结构区、跨膜区以及细胞内激酶区。其结
构的共同特点是胞内段均具有TPK活性区,再根据胞外区结
构的不同将其聚类[1,2]。
1.1 胞外区 胞外区为500～850个氨基酸组成的亲水性配
体结合区,糖基化位点大都在此区。每一种RTK的胞外区都
含有一个以上的可识别结构域,包括半胱氨酸富含区、甘氨酸富含区、亮氨酸富含区、纤维粘连蛋白Ⅲ样重复区、类I g区、类Ⅷ因子区、EGF样结构域、cadherin 样结构域、kringle样结构域、dis2 coidin样结构域等。
根据RTK胞外区的结构特点,可将其分为4个类型:Ⅰ型为胞外区具有富含半胱氨酸的2个重复序列,包括EGFR、HER2/ neu、HER3/c2erb23和Xm rk。Ⅱ型为异四聚体结构,由2个α及β亚单位以二硫键相连。α亚单位含一富含半胱氨酸的重复序
列,构成配体结合区,β亚单位穿膜后与酪氨酸激酶区相连,包括胰岛素受体、I GFR。Ⅰ、Ⅱ型RTK富含半胱氨酸的重复序列构成坚固的能抵抗蛋白酶消化的构型。Ⅲ型没有胞外区富含半胱氨酸的重复序列,由5个I g样结构组成,RTK激酶区有一77～107个亲水性氨基酸构成的插入序列将ATP结合位点与底物磷酸化位点分开,包括P DGFR和v2f m s/c2kit。Ⅳ型结构同Ⅲ型类似,胞外区仅由3个I g样结构组成,包括FGFR、flg和bek。4种RTK引起的最终细胞生物效应并不相同,但结构上的相似性说明它们可能源于同一受体结构不断进化的结果,从而提示它们在信号转导途径及调节机制方面有共同之处。
1.2 跨膜区 跨膜区由高度疏水、缺乏带电荷的氨基酸残基构成,长度保守(22～26个氨基酸),但氨基酸序列并不保守。RTK的单跨膜区域明显不同于其他跨膜受体(如β2肾上腺素能受体等),且在信号转导中没有直接的作用。
1.3 胞内区 胞内区由500～600个氨基酸组成,负责产生转导信号,其启动信号的分子机制包括胞内分子的一系列变构激活和与蛋白底物及调节因子(如蛋白激酶C)的相互作用。胞内区分为以下几个亚结构:①近膜区:由41～50个氨基酸组成,将酪氨酸激酶区与胞膜分开,4种RTK的近膜区氨基酸序列各不相同,但每一类型RTK近膜区的氨基酸序列高度保守,对信号转导有调节作用。②激酶区:氨基酸序列高度保守,包括ATP结合位点、底物结合区、自身磷酸化位点和调节位点;③羧基末端:由70～200个氨基酸组成,一级结构在不同种属间不同,甚至在同一类型的RTK中亦不相同。该区富含分子质量小的氨基酸,构成亲水性强的多肽链,赋予羧基末端极大的柔韧性。
2 RTK的分类
到目前为止,已发现50多种不同的RTK,根据它们胞外区的结构特点与功能,主要分为9个亚族,其中大部分为细胞