受体酪氨酸蛋白激酶的研究

受体酪氨酸蛋白激酶的研究

曹　川,戴　霞(综述),李世荣(审校)

(中国人民解放军第三军医大学附属西南医院整形外科,重庆400038)

中图分类号:Q78 文献标识码:A 文章编号:100622084(2008)1221780202

摘要:酪氨酸蛋白激酶是细胞信号转导的主要信号酶之一,对细胞的生长、发育与功能调控起着重要的作用。受体型酪氨酸蛋白激酶是细胞内段具有酪氨酸激酶活性跨膜结构的酶蛋白受体,其胞外区与生长因子配体结合,然后激活胞内段的酶活性区启动信号转导,参与细胞的生长、增殖、转化及胚胎发育和肿瘤形成。主要介绍受体型酪氨酸蛋白激酶的结构、分类及其信号转导途径。

关键词:受体酪氨酸蛋白激酶;信号转导;丝裂原活化蛋白激酶

Research Progress of Receptor Tyrosi n e Prote i n K i n a se　CAO Chuan,DA I X ia,L I Shi2rong.(D epart2 m ent of P lastic Surgery,Southw estern Hospital,Third M ilitary M edical U niversity of PLA,Chongqing400038, China)

Abstract:Tyr osine p r otein kinase is one of the key kinases in cell signal transducti on,which p lays an

i m portant r ole in cell gr owth,devel opment and functi onal regulati on.Recep t or tyr osine p r otein kinase is a

trans me mbrane kinase p r otein recep t orwith tyr osine p r otein kinase activity on intracellular part,it can actuate the signal transducti on by activating the active z one of its intracellular part resulting fr om the combinati on of its extr ocellular part with its gr owth fact or ligand and then takes part in the cell gr owth,cell p r oliferati on,cell transdifferentiati on,e mbryonic devel opment and tumor genesis.This article mainly revie ws recep t or tyr osine p r otein kinase about its structure,classificati on and its signal transducti on pathway.

Key words:Recep t or tyr osine p r otein kinase;Signal transducti on;M it ogen activited p r otein kinase

细胞信号转导的基本方式是蛋白磷酸化,磷酸化过程在

胞内多种蛋白激酶的催化作用下进行,细胞内一类主要的蛋

白激酶是酪氨酸蛋白激酶(tyr osine p r otein kinases,TPK),其

磷酸化作用位点为蛋白质的酪氨酸残基。TPK是信号转导中

一类与受体及多种信号蛋白活化有关的信号酶,对细胞的增

殖、分化及功能具有重要的调节作用,为一个大的结构多样的

酶家族,分为受体依赖型TPK(recep t or tyr osine kinases,RTK)

和非受体依赖型TPK。RTK即具有酶活性的细胞膜受体(又

称催化性受体),是细胞内段具有酪氨酸激酶活性的跨膜结

构的酶蛋白受体,其胞外区与生长因子配体结合,然后激活胞

内段的酶活性区启动信号转导,大多数生长因子如表皮生长

因子(ep ider mal gr owth fact or,EGF)、血小板衍生生长因子

(p latelet2derived gr owth fact or,P DGF)、成纤维细胞生长因子

(fibr oblast gr owth fact or,FGF)、胰岛素样生长因子(insulin2like

gr owth fact or,I GF)等的受体均有RTK活性。有一些受体本身

不具有酶活性,但在其胞内段有TPK特异结合的位点,配体

与受体结合后,须通过该位点结合胞内TPK再磷酸化胞内靶

蛋白的酪氨酸残基,启动信号转导过程,这类受体也称为细胞

因子受体超家族,包括干扰素、白细胞介素、集落刺激因子等。

具有TPK活性的受体是外界刺激信息传递至细胞核,转化成

细胞效应的信号通路的关键组成部分,参与细胞的生长、增

殖、转化及胚胎发育和肿瘤形成,具有重要的生理功能[1]。

1　RTK的共同结构

所有RTK都是膜结合的Ⅰ型糖蛋白,基本结构模式可分

成3个部分:细胞外结构区、跨膜区以及细胞内激酶区。其结

构的共同特点是胞内段均具有TPK活性区,再根据胞外区结

构的不同将其聚类[1,2]。

1.1　胞外区　胞外区为500～850个氨基酸组成的亲水性配

体结合区,糖基化位点大都在此区。每一种RTK的胞外区都

含有一个以上的可识别结构域,包括半胱氨酸富含区、甘氨酸富含区、亮氨酸富含区、纤维粘连蛋白Ⅲ样重复区、类I g区、类Ⅷ因子区、EGF样结构域、cadherin 样结构域、kringle样结构域、dis2 coidin样结构域等。

根据RTK胞外区的结构特点,可将其分为4个类型:Ⅰ型为胞外区具有富含半胱氨酸的2个重复序列,包括EGFR、HER2/ neu、HER3/c2erb23和Xm rk。Ⅱ型为异四聚体结构,由2个α及β亚单位以二硫键相连。α亚单位含一富含半胱氨酸的重复序

列,构成配体结合区,β亚单位穿膜后与酪氨酸激酶区相连,包括胰岛素受体、I GFR。Ⅰ、Ⅱ型RTK富含半胱氨酸的重复序列构成坚固的能抵抗蛋白酶消化的构型。Ⅲ型没有胞外区富含半胱氨酸的重复序列,由5个I g样结构组成,RTK激酶区有一77～107个亲水性氨基酸构成的插入序列将ATP结合位点与底物磷酸化位点分开,包括P DGFR和v2f m s/c2kit。Ⅳ型结构同Ⅲ型类似,胞外区仅由3个I g样结构组成,包括FGFR、flg和bek。4种RTK引起的最终细胞生物效应并不相同,但结构上的相似性说明它们可能源于同一受体结构不断进化的结果,从而提示它们在信号转导途径及调节机制方面有共同之处。

1.2　跨膜区　跨膜区由高度疏水、缺乏带电荷的氨基酸残基构成,长度保守(22～26个氨基酸),但氨基酸序列并不保守。RTK的单跨膜区域明显不同于其他跨膜受体(如β2肾上腺素能受体等),且在信号转导中没有直接的作用。

1.3　胞内区　胞内区由500～600个氨基酸组成,负责产生转导信号,其启动信号的分子机制包括胞内分子的一系列变构激活和与蛋白底物及调节因子(如蛋白激酶C)的相互作用。胞内区分为以下几个亚结构:①近膜区:由41～50个氨基酸组成,将酪氨酸激酶区与胞膜分开,4种RTK的近膜区氨基酸序列各不相同,但每一类型RTK近膜区的氨基酸序列高度保守,对信号转导有调节作用。②激酶区:氨基酸序列高度保守,包括ATP结合位点、底物结合区、自身磷酸化位点和调节位点;③羧基末端:由70～200个氨基酸组成,一级结构在不同种属间不同,甚至在同一类型的RTK中亦不相同。该区富含分子质量小的氨基酸,构成亲水性强的多肽链,赋予羧基末端极大的柔韧性。

2　RTK的分类

到目前为止,已发现50多种不同的RTK,根据它们胞外区的结构特点与功能,主要分为9个亚族,其中大部分为细胞