执业药师精华教程真题解析药剂第三章(5)

第四节包衣
一、包衣的目的和种类
包衣一般是指在片剂（常称其为片芯或素片）的外表面均匀地包裹上一定厚度的衣膜，它是制剂工艺中的一种单元操作，有时也用于颗粒或微丸的包衣，主要是为了达到以下一些目的：
①控制药物在胃肠道的释放部位，例如：在胃酸、胃酶中不稳定的药物（或对胃有强刺激性的药物），可以制成肠溶衣片，这种肠溶衣的衣膜到小肠中才开始溶解，从而使药物在小肠这个部位才释放出来，避免了胃酸、胃酶对药物的破坏；
②控制药物在胃肠道中的释放速度，例如：半衰期较短的药物，制成片芯后，可以用适当的高分子成膜材料包衣，通过调整包衣膜的厚度和通透性，即可控制药物释放速度，达到缓释、控释、长效的目的；
③掩盖苦味或不良气味，例如：黄连素入口后很苦，包成糖衣片后，即可掩盖其苦味、方便服用；
④防潮、避光、隔离空气以增加药物的稳定性，例如：有些药物很易吸潮，用羟丙基甲基纤维素（HPMC）等高分子材料包以薄膜衣后，即可有效地防止片剂吸潮变质；
⑤防止药物的配伍变化，例如：可以将两种药物先分别制粒、包衣，再进行压片，从而最大限度地避免二者的直接接触；
⑥改善片剂的外观，例如：有些药物制成片剂后，外观不好（尤其是中草药的片剂），包衣后可使片剂的外观显著改善。

包衣的种类一般分成两大类：糖衣和薄膜衣，其中薄膜衣又分为：胃溶型、肠溶型和水不溶型三种。

无论包制何种衣膜，都要求片芯具有适当的硬度，以免在包衣过程中破碎或缺损；同时也要求片芯具有适宜的厚度与弧度，以免片剂互相粘连或衣层在边缘部断裂。

二、包衣的方法与设备
（一）滚转包衣法
这种包衣过程是在包衣锅内完成的，故也称为锅包衣法，它是一种最经典而又最常用的包衣方法，其中包括普通锅包衣法（普通滚转包衣法）和改进的埋管包衣法及高效包衣锅法。

（二）流化包衣法
本法的基本原理与流化制粒法相类似。

优点：①自动化程度高；②包衣速度快、时间短、工序少；③整个包衣过程在密闭的容器中进行，无粉尘，环境污染小，并且节约原辅料，生产成本较低。

（三）压制包衣法
一般采用两台压片机联合起来实施压制包衣，两台压片机以特制的传动器连接配套使用。

一台压片机专门用于压制片芯，然后由传动器将压成的片芯输送至包衣转台的模孔中（此模孔内已填入包衣材料作为底层），随着转台的转动，片芯的上面又被加入约等量的包衣材料，然后加压，使片芯压入包衣材料中间而形成压制的包衣片剂。

三、包衣的材料与工序
（一）糖衣
包糖衣在相当程度上依赖操作者的经验和技艺，在操作细节方面，因人、因地（生产厂）而异，但就一般情况而言，包糖衣主要分为以下几个步骤：
1.包隔离层
其目的是为了形成一层不透水的屏障，防止糖浆中的水分浸入片芯。

可供选用的包衣材料有：10%的玉米朊乙醇溶液、15%～20%的虫胶乙醇溶液、10%的邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）乙醇溶液以及10%～15%的明胶浆或30%～35%的阿拉伯胶浆，但后两者的防潮效果不够理想。

2.包粉衣层
为了尽快消除片剂的棱角，多采用交替加入糖浆和滑石粉的办法，在隔离层的外面包上一层较厚的粉衣层。

3.包糖衣层
粉衣层的片子表面比较粗糙、疏松，因此应再包糖衣层使其表面光滑平整、细腻坚实。

操作要点是加入稍稀的糖浆，逐次减少用量（湿润片面即可），在低温（40℃）下缓缓吹风干燥，一般约包制10～15层。

4.包有色糖衣层
包有色糖衣层与上述包糖衣层的工序完全相同，目的是为了片剂的美观和便于识别，区别仅在于在糖浆中添加了食用色素。

每次加入的有色糖浆中色素的浓度应由浅到深，以免产生花斑，一般约需包制8～15层。

5.打光
其目的是为了增加片剂的光泽和表面的疏水性。

一般用四川产的米心蜡，常称为川蜡；用前需精制，即加热至80℃～100℃熔化后过100目筛，去除悬浮杂质，并掺入2%的硅油混匀，冷却后刨成80目的细粉使用，每万片约用3～5kg。

（二）薄膜衣
采用悬浮（流化）包衣技术和设备是包薄膜衣的最佳方法，但目前国内主要是采用滚转包衣法在普通包衣锅内进行包衣。

包制薄膜衣的材料主要分为三大类：
1.胃溶型
即在胃中能溶解的一些高分子材料，适用于一般的片剂薄膜包衣。

（1）羟丙基甲基纤维素（HPMC）
这是一种最为常用的薄膜衣材料（在本章第二节曾作为黏合剂被介绍过），它的成膜性能很好，制成的膜无色、无味、柔软、抗裂，并在光、热、空气及一定温度下很稳定，不与其他辅料反应。

本品不溶于热水，能溶于60%以下的水中；不溶于无水乙醇，但溶于70%以下的乙醇水溶液中，也能溶于异丙醇与二氯甲烷的混合溶媒中，生产中常用较低浓度的HPMC 进行薄膜包衣。

（2）羟丙基纤维素（HPC）
常用本品的2%水溶液包制薄膜衣，操作简便，可避免使用有机溶媒，缺点是干燥过程中产生较大的黏性，影响片剂的外观，并且具有一定的吸湿性。

（3）丙烯酸树脂IV号
本品是丙烯酸与甲基丙烯酸酯的共聚物，与德国Rohm公司的著名产品EudragitE的性状相当，可溶于乙醇、丙酮、二氯甲烷等，不溶于水，形成的衣膜无色、透明、光滑、平整、防潮性能优良，在胃液中迅速溶解。

（4）聚乙烯吡咯烷酮（PVP）
PVP也可用于包制薄膜衣，易溶于水、乙醇及胃肠液，但包衣时易产生黏结现象，成膜后也有吸湿软化的倾向。

2.肠溶型
是指在胃酸条件下不溶、到肠液环境下才开始溶解的高分子薄膜衣材料。

最常用的肠溶衣材料见表3～2，包制方法与包薄膜衣的方法相同，也可在包糖衣至粉衣层后包肠溶衣，最后再包糖衣层和打光。

1）邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）；
2）邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素（HPMCP）；
3）邻苯二甲酸聚乙烯醇酯（PVAP）；
4）苯乙烯马来酸共聚物（StyMA）；
5）丙烯酸树脂（甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物 Eudragit L）
①肠溶型Ⅰ为水分散体，与Eudragit L30D相似
②肠溶型Ⅱ（Eudragit L100相似）pH5.8溶胀pH6.8- pH8.0溶解
③肠溶型Ⅲ（Eudragit S100相似）pH5.8溶胀pH6.8- pH8.0溶解
3.水不溶型
是指在水中不溶解的高分子薄膜衣材料。

（1）乙基纤维素
不溶于水，易溶于乙醇、丙酮等有机溶媒，成膜性良好，主要是利用膜的半透性来控制药物的释放，因而广泛用于缓释控释制剂。

（2）醋酸纤维素
本品与上述的乙基纤维素类似，亦不溶于水，易溶于氯仿、丙酮等有机溶媒，成膜性良好；包衣后，衣膜具有半透性，是渗透泵式控释制剂最常用的包衣材料，已收载于美国药典；亦可以通过加致孔剂的方法来控制药物的释放达到缓控释的效果。

除了以上各类薄膜衣材料以外，在包制薄膜衣的过程中，尚须加入其他一些辅助性的物料，如增塑剂、遮光剂等。

常用增塑剂有丙二醇、蓖麻油、聚乙二醇、硅油、甘油、邻苯二甲酸二乙酯或二丁酯等，常用的遮光剂主要是二氧化钛；常用的色素主要有苋莱红、胭脂红、柠檬黄及靛蓝等食用色素。

第五节片剂的质量检查、处方设计及举例
一、片剂的质量检查
（一）外观性状
片剂外观应完整光洁，色泽均匀，有适宜的硬度和耐磨性，除另有规定外，对于非包衣片，应符合片剂脆碎度检查法的要求，防止包装、贮运过程中发生磨损或破碎。

（二）重量差异
片重差异过大，意味着每片中主药含量不一，对治疗可能产生不利影响。

糖衣片的片芯应检查重量差异并符合规定，包糖衣后不再检查重量差异。

薄膜衣片应在包薄膜衣后检查重量差异并符合规定。

检查法：取供试品20片，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均片重相比较（凡无含量测定的片剂，每片重量应与标示片重比较），超出重量差异限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。

凡规定检查含量均匀度的片剂，一般不再进行重量差异检查。

（三）脆碎度
仪器装置：内径约为286mm，深度为39mm，内壁抛光，一边可打开的透明耐磨塑料圆筒（见图），筒内有一自中心向外壁延伸的弧形隔片（内径为80mm±1mm，内弧表面与轴套外
壁相切），使圆筒转动时，片剂产生滚动。

圆筒固定于水平转轴上，转轴与电动机相连，转速为每分钟25转±1转。

每转动一圈，片剂滚动或滑动至筒壁或其他片剂上。

检查法：片重为0.65g或以下者取若干片，使其总重约为6.5g；片重大于0.65g者取10片。

用吹风机吹去脱落的粉末，精密称重，置圆筒中，转动100次。

取出，同法除去粉末，精密称重，减失重量不得过1%，且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。

【经典真题】
最佳选择题
在进行脆碎度检查时，片剂的减失重量不得超过
A.0.1%
B.0.5%
C.1%
D.1.5%
E.2%
『正确答案』C
（四）崩解时限
崩解系指口服固体制剂在规定条件下全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，应全部通过筛网，但已软化或轻质上漂且无硬心者，可作符合规定论。

凡规定检查溶出度、释放度或融变时限的制剂，不再进行崩解时限检查。

1.咀嚼片、缓、控释片，不需要作崩解时限检查。

2.标准：
（五）溶出度或释放度检查
根据《中国药典》的有关规定，溶出度检查用于一般的片剂，而释放度检查适用于缓释控释制剂，其主要原因在于：崩解度检查并不能完全正确地反映主药的溶出速度和溶出程度以及机体的吸收情况。

溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。

凡检查溶出度的制剂，不再进行崩解时限的检查。

要求作溶出度检查的片剂：
（1）含有在消化液中难溶的药物片剂；
（2）与其他成分容易发生相互作用的药物片剂；
（3）久贮后溶解度降低的药物片剂；
（4）剂量小，药效强，副作用大的药物片剂。

（六）含量均匀度检查
含量均匀度：系指小剂量或单剂量的固体制剂、半固体制剂和非均相液体制剂的每片（个）含量符合标示量的程度。

需要检查含量均匀度的制剂：
（1）片剂、胶囊剂或注射用无菌粉末，每片（个）标示量小于10mg或主药含量小于每片（个）重量5%者；
（2）其他制剂，每个标示量小于2mg或主药含量小于每个重量2%者，以及透皮贴剂，均应检查含量均匀度。

（3）药物的有效浓度与毒副反应浓度比较接近的品种或混匀工艺较困难的品种，每片（个）标示量不大于25mg，也应检查含量均匀度。

（4）复方制剂仅检查符合上述条件的组分。

凡检查含量均匀度的制剂，不再检查重（装）量差异。

二、片剂的处方设计与举例
（一）性质稳定、易成型药物的片剂
例：复方磺胺甲基异曙唑片（复方新诺明片）
处方
磺胺甲基异口恶唑（SMZ）400g
三甲氧苄氨嘧啶（TMP）80g
淀粉40g
10%淀粉浆24g
干淀粉23g（4%左右）
硬脂酸镁3g（0.5%左右）
制成1000片（每片含SMZ0.4g）
制法：将SMZ、TMP过80目筛，与淀粉混匀，加淀粉浆制成软材，以14目筛制粒后，置70℃～80℃干燥后过12目筛整粒，加入干淀粉及硬脂酸镁混匀后，压片，即得。

注解：湿法制粒。

淀粉主要作为填充剂，同时也兼有内加崩解剂的作用；干淀粉为外加崩解剂；淀粉浆为黏合剂；硬脂酸镁为润滑剂。

（二）不稳定药物的片剂
例：复方乙酰水杨酸片
处方
乙酰水杨酸（阿司匹林）268g
对乙酰氨基酚（扑热息痛）136g
咖啡因33.4g
淀粉266g
淀粉浆（15%～17%）85g
滑石粉25g（5%）
轻质液体石蜡2.5g
酒石酸27g（减少乙酰水杨酸水解）
制成1000片
制法：将咖啡因、对乙酰氨基酚与1/3量的淀粉混匀，加淀粉浆（15%～17%）制软材10～15分钟，过14目或16目尼龙筛（不用金属筛）制湿颗粒，于70℃干燥，于颗粒过12目尼龙筛整粒，然后将此颗粒与乙酰水杨酸混合均匀，最后加剩余的淀粉（预先在100℃～105℃干燥）及吸附有液体石蜡的滑石粉，共同混匀后，再过12目尼龙筛，颗粒经含量测定合格后，用12mm冲压片，即得。

注解处方中的液体石蜡为滑石粉的10%，可使滑石粉更易于黏附在颗粒的表面上，在压片震动时不易脱落。

车间中的湿度亦不宜过高，以免乙酰水杨酸发生水解。

淀粉的剩余部分作为崩解剂而加入，但要注意混合均匀。

在本品中加其他辅料的原因及制备时应注意的问题如下：①乙水酰杨酸遇水易水解成水杨酸和醋酸，其中水杨酸对胃黏膜有较强的刺激性，长期应用会导致胃溃疡。

因此，本品中加入乙酸水杨酸量1%的酒石酸，可在湿法制粒过程中有效地减二步乙水酰杨酸水解。

②本品中三种主药混合制粒及干燥时易产生低共熔现象，所以采用分别制粒的方法，并且避免乙水酰杨酸与水直接接触，从而保证了制剂的稳定性。

③乙酰水杨酸的水解受金属离子的催化，因此必须采用尼龙筛网制粒，同时不得使用硬脂酸镁，因而采用5%的滑石粉作为润滑剂。

④乙酰水杨酸的可压性极差，因而采用了较高浓度的淀粉浆（15%～17%）作为黏合剂。

⑤乙酰水杨酸具有一定的疏水性（接触角θ=73°～750），因此必要时可加入适宜的表面活性剂，如吐温80等，加快其崩解和溶出（一般加入0.1%即可有显著的改善）。

⑥为了防止乙酰水杨酸与咖啡因等的颗粒混合不匀，可采用滚压法或重压法将乙水酰杨酸制成干颗粒，然后再与咖啡因等的颗粒混合。

总之，当遇到象乙酰水杨酸这样理化性质不稳定的药物时，要从多方面综合考虑其处方组成和制备方法，从而保证用药的安全性、稳定性和有效性。

答案：D
（三）小剂量药物的片剂
例：硝酸甘油片
处方
乳糖88.8g
糖粉38.0g
17%淀粉浆适量
10%硝酸甘油乙醇溶液0.6g（硝酸甘油量）
硬脂酸镁1.0g
制成1000片（每片含硝酸甘油0.5mg）
制法：首先制备空白颗粒，然后将硝酸甘油制成10%的乙醇溶液（按120%投料）拌于空白颗粒的细粉中（30目以下），过10目筛二次后，于40℃以下干燥50～60分钟，再与与事先制成的空白颗粒及硬脂酸镁混匀，压片，即得。

注解：这是一种通过舌下吸收治疗心绞痛的小剂量药物的片剂，不宜加入不溶性的辅料（除微量的硬脂酸镁作为润滑剂以外）；为防止混合不匀造成含量均匀度不合格，采用主药溶于乙醇再加入（当然也可喷入）空白颗粒中的方法。

在制备中还应注意防止振动、受热和吸入，以免造成爆炸以及操作者的剧烈头痛。

另外，本品属于急救药，片剂不宜过硬，以免影响其舌下的速溶性。