系统生物学驱动的小分子代谢组学策略创新驱动中药现代研究

世界科学技术一中医药现代化★思路与方法

糸统生杨学驱动的小分子代谢组学

策略创新驱动中药现代研克*

*收稿 E)期:2018-01-10

修回日期-2018-01-18

* 国家自然科学基金委员会面上项0(31670031)：致病性大肠杆菌中新铁载体餉发现与功能表征，负责人：吕海涛；国家科技部重点研发计划项

目(2017YFC1308605)：胰腺癌转移的阶段化代谢特征谱及代谢机理研究；负责人：S 海涛。

* *通讯作者：3海涛,研究员，博士生导师，本刊编委，主要研究方向：精准修饰代谢组学、微生物代谢及中药系统生物学；张宁,研究员，博士生导

师，主要研究方向：中药代谢及中药血清药物化学;孙慧峰,教授，硕士生导哪，主要研究方向冲药质量控制与中药新药开发。

徐欣匕张文华匕罗夏琳3,刘京净3,王天宇3,

张宁"**,孙慧峰心，吕海涛仆

(1•黑龙江中医药大学药学院 哈尔滨150040； 2.黑龙江中医药大学佳木斯学院 佳木斯154007；

3.上海交通大学系统生物医学教育部重点实验室和系统生物医学研究院上海200240)

摘要：基于系统生物学理念，聚焦小分子代谢物全局定性描述和定量表征的代谢组学策略，以其整体性 表征复杂生物体系的代谢修饰与规律性调控的方法学优势，其正被宽口径应用于现代生物医学研究。尤其中 药固有化学物质组成的复杂性和作用模式的系统互作属性，均与代谢组学的研究理念深度契合，因此，近年来 代谢组学已经广泛应用于中药现代研究若干关键科学问题的解决。本文将以中药化学物质基础研究，中药质 量控制研究，中药作用机制研究和中药配伍规律研究为主线，重点论述代谢组学策略在这些研究领域的研究实 践，以期引起中医药行业对代谢组学科学价值与应用潜力的共识与重视，未来更好地实践应用代谢组学及其相 关方法策略系统解决中药现代进程中的若干关键科学问题。

关键词：小分子代谢组学 中药现代研究 化学物质组 质量控制 作用机理

doi ： 10.11842/wst.2019.03.001 中图分类号:R284.1 文献标识码：A

代谢组学创始于20世纪初期，是一种由全新的系 统生物学理念驱动下，借助质谱和核磁等高通量仪器 平台，精准表征生命体对于外源或内源的刺激产生相

应代谢动态变化反应的定性定量方法叭基于近20年

的科学内涵拓展与外延实践应用，代谢组学已经被宽

口径应用于生命科学领域。代谢组学不仅可以通过特征 小分子化合物辨别植物物种或研究植物生长发育

而且能通过特征性代谢修饰与调控分析广泛应用于包

括中枢神经、心血管、呼吸系统、内分泌、消化系统、生 殖泌尿系统甚至是癌症等多种人类复杂疾病早期 预警诊断和发病机理研究。此外，代谢组学已经有效

应用于现代药物研究何和相关毒理学研究问。经过多 学科的交叉融合发展，代谢组学已经突破原有生物机 体的宏观系统生物学研究,扩展至低等微生物和单个

细胞的研究"M 。科学家正在寻求将代谢组学与上游 的基因组学和蛋白质组学技术联姻应用“问,更好的解 决生物医药领域的多种复杂关键科学问题。中医药是经过几千年的临床实践,根据不同时期

人类实际疾病病理的整体表达性状特征的总和，经过 个性化辨证施治和遣方用药，发展形成的一种独特的 传统医药理论和应用体系。而中药是中医临床实践的

主要用药形式，其固有化学物质组成的复杂性与作用

模式的系统性，与代谢组学秉承的系统生物学理念深 度契合，因此当下代谢组学已经广泛应用于诸多中药

关键科学问题的解决，如中药药效物质基础辨识.中

〔World Science and Technology/Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica 〕333

2019第二十一卷第三期★Vol. 21No.3

Primary metabolome

Systems

metabolism Metabolic characteristics

O Quality control

TCM Gene coded biosynthetic pathways

Chemical/biochemical profiles Secondary metabolome

Bioactive

chemome

Chemical

identities 图1基于系统生物学理念的小分子代谢组学策略应用于中药现代研究

药质量控制评价，中药作用机理，中药配伍规律等 （图 1）。1代谢组学系统表征中药的化学物质组/药效物质基础

中药是中医临床遣方用药的主要物质形式，其固

有化学物质组成非常复杂,这些化学物质是结构多样 化的药用植物的次生代谢产物，按其合成途径的不同，

主要包括黄酮类、菇类、生物碱类、香豆素、木质素类、 有机酸类和酚类等小分子化合物W 而对中药化学

物质组成的科学认知是中药现代研究最重要的一环， 将有助于中药质量控制、作用机制、配伍规律等诸多关

键科学问题的解决和助推现代临床应用。鉴于中药所 含这些小分子化合物呈现多样复杂性,而且中药于临

床应用中多以由几种或者几十种中药饮片相配伍而成

的中医方剂为主要用药形式，因此，传统天然药物化学

研究方法已经无法满足高效表征中药化学物质组的紧 迫需求。大量实践证明，具有复杂基质小分子代谢组

高效表征的代谢组学分析策略，是当下表征中药化学物

质组的优势方法，具有广泛的应用前景。赵新峰等四 采用代谢组学方法一次性识别检出六味地黄丸中的

40种特征性化学成分。以代谢组学理念为方法学基

础，王喜军教授团队㈣采用高效灵敏的超高效液相-电

喷雾-四极杆飞行时间串联质谱首次报道了六味地黄 丸中50种化合物的信息。另外，李睿等冋也采用气

相-质谱联用和超高效液相色谱联用两种仪器手段研

究麻黄汤的化学物质组,分别有效表征40个和39个特

征小分子化合物。这些实例都表明代谢组学策略用于 中药化学物质组研究的科学性与可行性。然而，如何 阐明已鉴定出的化合物是否对靶向疾病具有质量作 用，即是否为载体中药的药效物质基础，这又是一个新

的方法学挑战。王喜军教授团队四对此提出了一种新 的中药现代研究思路和方法一中医方证代谢组学。此 方法将代谢组学与中药血清药物化学研究方法相整 合,更科学直观地从生物效应的角度阐明中药药效物 质基础。例如王喜军教授团队閒对茵陈蒿汤首先进行 体外成分检测鉴定，接着通过口服喂药后在大鼠体内

检测并鉴定对比出了包含有机酸、环烯醯菇类、香豆素 类、黄酮类等21种的化合物，其中19种为体外检测得

到的原始形式化合物,2种为代谢产物。另外,他们还 对治疗肾阳虚证的男仕胶囊进行了研究，不仅确定了

咖啡酸等8种化合物为其药效物质基础，还初步阐释 了这些化合物的作用方式和途径删。卢盛文等冋也利 用此研究方法，从复杂的化学物质组中系统表征木质 素和人参皂昔类等成分为生脉散方剂预防老年痴呆的 药效物质基础，同时还表明了与老年痴呆发生发展密 切关联的小分子生物标志物和关联修饰代谢通路，为 后续的组分中药的药效和成药性评价奠定科学基础。

目前，以代谢组学为驱动内核的中医方证代谢组学策 略正广泛应用于不同中药的化学物质组与药效物质基 础创新研究。然而，由于中药固有化学物质组成的极端复杂性, 中药的化学物质组与药效物质基础研究仍存在居多挑 战，有待研究方法与策略的进一步创新。聚焦组分精 准鉴定，以功能表征为导向的精准修饰代谢组学策 略閃，或许为当下解决中药复杂性的一个全新方法学 选择。该方法的核心理念是首先精准表征载体中药/ 334〔World. Science and Technology/Modemization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica

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