第十章甾类激素药物
合集下载
第10章 甾体激素类药物的分析 PPT课件
TLC： 多数甾体激素类药物的制剂，部分原 料药常采用TLC法进行鉴别。 如丙酸睾酮注射液：供试品和对照品 配制浓度一致。展开后，供试液主斑 点的颜色和位置应与对照液主斑点相 同。 HPLC： 部分甾体激素类药物用HPLC法测定 含量，可同时进行鉴别。 要求在一定色谱条件下，供试品的保 留时间与对照品的保留时间一致。
-醇酮基有还原性，可与碱性酒石酸酮试液(红色Cu2O↓)，氨 制硝酸银试液(黑色Ag↓)，四氮唑试液反应。
O CH3 CH3 11 H H 20 OH
C6H5 C N N N Cl
+
C6H5 C 2e (H) C6H5 C6H5 N N H N N C6H5
17
3
H
C6H5
N
氯化三苯四氮唑 (TTC)
HO H CH3 11 9 F H
1 2 3 O 2019/3/3
1 2
O 20 CH3 OH H 17 CH3
曲安西龙
3 O
地塞米松磷酸钠： 增强水溶性 地塞米松磷酸钠 3
H
雄性激素及蛋白同化激素(天然产物或天然产物的结构改造产物 )：
雄性激素同时具有蛋白同化激素作用，经结构改造后，雄性激素作用减弱， 同化作用保留或增强，成为蛋白同化激素。
原理：磷酸盐在酸性条件下与钼酸铵反应生成磷钼酸铵，再被1-氨基-2 －萘酚-4-磺酸溶液还原，所得磷钼酸蓝在740nm有最大吸收。比较供试 液与对照液的吸收度控制药物中游离磷酸盐的量。
第十章甾体激素类药物分析
第十章甾体激素类药物分析
第十章甾体激素类药物分析
练习思考题
1.甾体激素类药物可分为哪几类？各类结构有何特征？
2.如何根据甾体激素类药物的结构特征进行鉴别确证？
3.指出氢化可的松、雌二醇和醋酸甲地孕酮的化学结构式中各自具有分析意义的并能体现
该类激素专属性反应的基团及其分析方法。
4.本类药物的红外光谱图具有哪些特征吸收频率？
5.中国药典与美国药典用红外光谱法鉴别药物时，采用的方法有何不同？各有何优缺点？
6.如何区别睾丸素与炔雌醇的红外光谱图？
7.用紫外分光光度法测定甾体激素类药物含量是利用了哪一部分结构特征？最大吸收波
长分别在何处？
8.可的松由于保存不当，C17-侧链已部分分解为C17-COOH，用异烟肼法不能测得其中可的松
的含量，为什么？可以改用什么方法测定其含量，并说明此种方法测定原理？
9.炔雌醇可用硝酸银-氢氧化钠滴定法测定含量，试用反应式表示测定原理。
10.四氮唑比色法测定肾上腺皮质激素药物含量，药物官能团对反应速度有何影响？列出可
的松、氢化可的松和地塞米松磷酸钠的四氮唑比色法反应速度快慢顺序，并说明理由。
11.甾体激素类药物中含有哪些特殊杂质？分别采用什么方法检测？如何控制其他甾体的
量？
12.异烟肼比色法可用于哪些甾体激素类药物的含量测定？请说明
测定原理、影响因素及主
要应用范围。
13.Kober反应用于哪类甾体激素药物的分析？主要试剂是什么？
14.地塞米松磷酸钠中甲醇和丙酮的检查：精密量取甲醇10μL （相当于7.9mg）与丙酮100μL
（相当于79mg），置100mL量瓶中，精密加0.1%（mL/mL）正丙醇（内标物质）溶液20mL，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照液；另取本品约0.16g，置10 mL量瓶中，精密加入上述内标溶液2mL，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。取上述溶液，照气相色谱法测定。测得供试液中丙酮峰面积为423879，正丙醇峰面积为537838；无甲醇峰；对照液中丙酮峰面积430878，正丙醇峰面积为535428，甲醇峰面积为125436。
甾体激素药物
19:46
19:46
激素—由内分泌腺和散在内分泌细胞所分 泌的高效能生物活性物质，是细胞与细胞 之间信息传递的化学媒介，在保持机体体 内平衡和正常的生理活动、促进性器官的 发育、维持生殖系统功能、皮肤疾病治疗 及生育控制等方面有着广泛的作用。
19:46
第1节 概述
一、甾体激素药物结构、分类 二、甾体激素药物的一般性质
二、典型药物
雌二醇
19:46
1.加硫酸溶解后显绿色，并有黄绿色荧光，加 三氯化铁试液呈草绿色，再加水稀释，则变 为红色 2. 遮光密封保存
19:46
己烯雌酚
1.与硫酸作用显橙黄色，加水稀释颜色消失 2.稀乙醇溶解后，加入1%三氯化铁试液1滴, 生成绿色配合物，缓缓变成黄色 3.遮光密封保存
19:46
19:46
第15章
甾体激素药物
08应化 李平 08313819
主要内容
一 、概述 1、甾体激素药物结构、分类 2、甾体激素药物的一般性质 二、雌甾类药物 1、雌甾类药物结构特征 2、雌甾类代表药物 3、雌甾类药物构效关系 三、雄甾类药物 1、雄甾类药物结构特征 2、雄甾类代表药物 3、蛋白同化激素 四、孕甾类药物 1、孕激素 2、肾上腺皮质激素 五、 避孕药
肾上腺皮质激素 盐皮质激素 雌甾烷类 按化学结构分 雄甾烷类 孕甾烷类
19:46
《药物分析》chapter10
二、游离磷酸盐
（一）检查原理
游离磷酸系在甾体激素类药物制备过程中， 由磷酸酯化时残存的过量磷酸盐采用钼蓝比 色法检查。 本法是利用在本性溶液中磷酸盐成磷酸与钼 酸铵作用，生成磷钼酸铵，再经还原成磷钼 酸蓝（钼蓝）在740nm处有最大吸收。
（二）检查实例 中国药典中地塞米松磷酸
钠中游离磷酸盐的检查 精密称取本品20mg，置25ml 量瓶中，加水 15ml 使溶解；另取标准磷酸盐溶液[精密称取经 105℃干燥2h 的磷酸二氢钾0.35g，置1000 量瓶 中，加硫酸溶液(3→5)10ml 与水适量使溶解， 并稀释至刻度，摇匀；临用时再稀释10倍]4.0 ml，置另一25ml量瓶中，加水11ml； 各精密加钼酸铵硫酸试液2.5ml 与1–氨基–2– 萘酚–4–磺酸溶液（取无水亚硫酸钠5g、亚硫酸 氢钠94.3g与1–氨基–2–萘酚–4–磺酸0.7g，充分 混合，临用时取此混合物1.5g加水10ml使溶解， 必要时滤过）1ml，加水至刻度，摇匀，在20℃ 放置30-50min。在740nm波长处测定吸收度，供 试品溶液的吸收度不得大于对照品溶液的吸收度。
（3）甲酮基或活泼亚甲基
能与亚硝基铁氰化钠，芳香醛类反应呈色。 与亚硝基铁氰化钠反应被认为是黄体酮的灵 敏、专属的鉴别方法。
例如：取本品约5mg于小试管中，加甲醇0.2ml 溶解后，加亚硝基铁氰化钠的细粉约3mg、碳酸 钠及醋酸铵各约50mg，摇匀，放置10－30min应 显蓝紫色。
第10章激素类药
炔雌醚（炔雌醇-3-环戊醚） 口服及注射长效雌激素。
尼尔雌醇（乙炔雌三醇的环戊醚）， 我国自行研制开发。 活性小于炔雌醚，口服一片5mg可 延效一个月。
苯甲酸雌二醇是3-位酯；戊酸雌二醇是17-位酯化衍生物。 能在植物油中溶解制成长效针剂，注射后在体内酯酶水解的 作用下，缓慢水解释放出雌二醇发挥作用。
沉淀反应
（2）炔基
炔雌醇、炔诺酮有炔基 与硝酸银试液反应 产生白色的沉淀 炔雌醇银盐沉淀 炔诺酮银沉淀 （3）有机氯
含有机氯的甾体激素药物如丙酸氯贝他索、丙 酸贝氯米松有机破坏后得到无机Cl- ，与硝酸 银反应生成白色的氯化银沉淀。
熔点测定
制备衍生物测定其熔点
利用甾醇、甾酮类药物与一些试剂反应生成酯、肟、 缩氨脲，或利用醇制碱液水解甾体酯类生成相应的母体，
雌二醇
雌酮
雌三醇
雌激素的结构修饰
雌二醇在胃肠道及肝脏中迅速失活，因此口服无效。可 做成霜剂或透皮贴剂通过皮肤吸收，也可做成栓剂用于 阴道经黏膜吸收。 为得到可以口服的雌激素，需进行结构修饰 修饰目的：使用方便、能够口服、能够长效
成酯 炔基化
成醚、成酯
炔雌醇（乙炔雌二醇） 口服有效，活性是雌二醇的10－ 20倍。（17α-位引入乙炔基）
多皮质激素新药 1950s-1960s，开发甾体避孕药，是人类生育控制
的划时代成就，促使孕激素化学的深入研究
尼尔雌醇（乙炔雌三醇的环戊醚）， 我国自行研制开发。 活性小于炔雌醚，口服一片5mg可 延效一个月。
苯甲酸雌二醇是3-位酯；戊酸雌二醇是17-位酯化衍生物。 能在植物油中溶解制成长效针剂，注射后在体内酯酶水解的 作用下，缓慢水解释放出雌二醇发挥作用。
沉淀反应
（2）炔基
炔雌醇、炔诺酮有炔基 与硝酸银试液反应 产生白色的沉淀 炔雌醇银盐沉淀 炔诺酮银沉淀 （3）有机氯
含有机氯的甾体激素药物如丙酸氯贝他索、丙 酸贝氯米松有机破坏后得到无机Cl- ，与硝酸 银反应生成白色的氯化银沉淀。
熔点测定
制备衍生物测定其熔点
利用甾醇、甾酮类药物与一些试剂反应生成酯、肟、 缩氨脲，或利用醇制碱液水解甾体酯类生成相应的母体，
雌二醇
雌酮
雌三醇
雌激素的结构修饰
雌二醇在胃肠道及肝脏中迅速失活，因此口服无效。可 做成霜剂或透皮贴剂通过皮肤吸收，也可做成栓剂用于 阴道经黏膜吸收。 为得到可以口服的雌激素，需进行结构修饰 修饰目的：使用方便、能够口服、能够长效
成酯 炔基化
成醚、成酯
炔雌醇（乙炔雌二醇） 口服有效，活性是雌二醇的10－ 20倍。（17α-位引入乙炔基）
多皮质激素新药 1950s-1960s，开发甾体避孕药，是人类生育控制
的划时代成就，促使孕激素化学的深入研究
第十章甾体激素类药物的分析
CH2OCOCH3
C=O
＋2Ag+ + 2OH -
NH3
O O
OH CH
OH C=O
+2Ag + CH3COOH
黑色
3、与碱性四氮唑盐显色反应
❖ 氯化三苯四氮唑（或蓝四氮唑）在碱性条件下可被
还原物质还原为红色的单甲鐕（或蓝色的双甲鐕）。
CH2OCOCH3
C=O
H2O
O
OH
+
NN
O O
OH CH
OH C=O
② C环11位上有羰基或羟基；
③ D环17位上有α- 醇酮基侧链 （ C CH2OH ），并且多数还具α-羟基。
O
二、雄性激素及蛋白同化激素 （1）临床常用的雄性激素为睾丸素（睾酮）
的衍生物，如丙酸睾丸素、苯乙酸睾丸素。 （2）常用的蛋白固化激素有苯丙酸诺龙（苯
丙酸去甲睾酮）、康力龙、康复龙等。
OH
结果判断：中国药典正文中对供试品规定了杂质斑 点数目和每个杂质斑点不得超过的限量。
二、硒的检查
本类中一些药物在后工序用二氧化硒脱氢， 故应检查硒。
三、残留溶剂检查（甲醇和丙酮的检查）
此为地塞米松磷酸钠残留溶剂检查，中国药 典采用GC法检查。
四、游离磷酸盐的检查
本法系利用在酸性溶液中磷酸盐中磷酸盐与 钼酸铵作用生成磷钼酸铵，再经过还原形ຫໍສະໝຸດ Baidu磷钼 酸蓝（钼蓝）在740nm处有最大吸收。
第10章-甾体激素类药物
3．甲基酮的呈色反应 • 鉴别孕激素类 • 含CH3CO-的甾体激素类可与亚硝基铁氢化 钠、间二硝基酚和芳香醛反应呈色。 • 黄体酮 + Na2[Fe (CN)5(NO)] → 蓝紫色产物（灵敏、专属） 其它常用甾体激素： 不显蓝紫色，而显淡橙色或不显色
4．酚羟基的呈色反应 鉴别雌激素类 ：与重氮苯磺酸反应
3．讨论 反应的专属性 对含∆4-3-酮基的甾体激素类有一定专属性 溶剂的选择 无水乙醇和无水甲醇 其他溶剂： 异烟肼盐酸盐在其中的溶解度小
酸的种类和浓度、异烟肼的浓度 盐酸 盐酸和异烟肼的摩尔比等于2：1时，吸收 度最大 异烟肼溶液： 异烟肼75mg，盐酸0.1ml，加甲醇溶解并 稀释成100ml。
O
（一）天然孕激素 1. 代表药物
CH3 H O H
CH3 H
CH3
H
2. 结构特征 A环：∆4-3-酮基 C17位：甲酮基 有的药物有α-羟基或形成的酯
黄体酮 （progesterone）
（二）人工合成的Biblioteka Baidu激素 1. 代表药物
炔诺酮 norethisterone
O
H3C
OH CH3 C CH
H H
二．硒的检查 • 来源：生产中使用SeO2脱氢 → 可能引入 • SeO2：剧毒 元素状态的硒：无毒 • 检查方法见 p62-63 三．有机溶剂残留量的检查 方法：GC
甾体激素类药物分析PPT课件
醋酸去氧皮质酮 Ch.P（2005） 【鉴别】 （1）取本品约5mg，加乙醇 0.5ml溶解后，加氨制硝酸银试液 0.5ml，即生成黑色沉淀。 倍他米松 Ch.P（2005） 【鉴别】（1）取本品约10mg，加甲醇 1ml，微热溶解后，加热的碱性洒石酸
铜试液1ml，生成砖. 红色沉淀。 27
（3）甲酮基的呈色反应
鉴别反应（附录Ⅲ）
地塞米松磷酸 氧 瓶 钠 燃 烧 法 F 茜 素 氟 C 蓝 e3.蓝紫色 30
（7）酯的反应—水解产物的反应
醋酸酯→醋酸→ 乙酸乙酯（香气） 戊酸酯→戊酸（臭气） 己酸酯→己酸（臭气）
.
31
醋酸地塞米松 Ch.P（2005）
【鉴别】（2）取本品50mg，加乙
醇制氢氧化钾试液2ml，置水浴中
O
苯甲酸雌二醇
.
18
口服避孕药
OH C CH
O
炔诺酮
.
19
OH C CH
O
炔孕酮
H5C2OHC CH
O .
炔诺孕酮
20
第二节 鉴别试验
一、化学鉴别法 1. 与强酸的呈色反应 母核反应 常用与硫酸的呈色反应
.
21
醋酸泼尼松 Ch.P（2005） 【鉴别】（2）取本品约 5mg，加硫 酸 1ml使溶解，放置 5分钟，即显 橙色；将此溶液倾入 10ml水中，即 变成黄色，渐渐变为蓝绿色。
第十章甾体激素类药物的分析
含炔基 的甾体 激素
硝酸银
银盐沉淀
AgNO3
R C CH
R C CAg↓
炔雌醇
OH C CH
HO
AgNO 3
OH
C CAg
白
HO
(三) 制备衍生物测定m.p.
炔雌醇 苯甲酰氯苯甲酸酯
KOH
m.p. ~ ℃
黄体酮 盐酸△羟胺黄体酮双酮肟
m.p. ~ ℃
苯丙酸诺龙 盐酸氨基脲 △ 缩氨基脲衍生物 m.p.约℃分解
HCl
（缩合）
OH
CONHN N
异烟腙（黄色）
2. 方法 对照品法
供试液 对照液
挥CH去C乙l 醇
异烟肼
A ℃
暗45′
3.讨论 （1）反应速度
C3= O ＞ C17= O 、 C20= O C11= O 不反应
反应专属性 C3－酮基
（2）溶剂的选择 异烟肼盐酸盐→甲醇、乙醇
无水甲醇 无水乙醇
H FH
O
醋酸地塞米松
雄性激素
O
O
O
CH3
H H
HH
丙酸睾酮
蛋白同化激素
O
O H
H
HH O
苯丙酸诺龙
孕激素
O
CH3 CO
H HH
黄体酮
雌激素
HO
复习总结：甾体激素类药物
甾体激素类药物基本结构：均具有环戊烷骈多氢菲母核。
分类：
1.肾上腺皮质激素：皮质酮衍生物，如可的松、泼尼松、地塞米松等。
本类药物多为C21-羟基所形成的酯类。
结构特点是具有21个C原子：A环：具有Δ4-3-酮基；C17：具有α-醇酮基并多数有α-羟基；C10、C13：具有角甲基；C11：具有羟基或酮基；其它：有些皮质激素具有Δ1，6α、9α卤素，16α羟基，6α、12α、16α、16β甲基等。
2.雄性激素及蛋白同化激素：甲睾酮、丙酸睾酮、十一酸睾酮等；蛋白同化激素有苯丙酸诺龙。
结构特点：雄性激素具有19个C原子；蛋白同化激素具有18个C原子（C10上无角甲基）；A环：具有Δ4-3-酮基；C17：无侧链，多数是一个β-羟基，有些是由他形成的酯，有些具有α-甲基。
3.孕激素：也称为黄体酮激素或孕酮。典型药物为黄体酮。
中国药典收载有：黄体酮、醋酸甲羟孕酮、己酸羟孕酮、醋酸甲地孕酮原料及制剂；醋酸氯地孕酮原料等。
结构特点：具有21个C原子；A环：具有Δ4-3-酮基；C17：具有甲酮基，有些具有α-羟基，与醋酸、已酸等形成酯（如醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮、己酸羟孕酮等）；其它：有些具有Δ6、6β-甲基、6α-甲基、6β-氯。
4.雌激素：又称卵泡激素。雌二醇、炔雌醚、苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇、炔雌醇原料及制剂等。
结构特点：具有18个C原子；A环：为苯环，C3上具有酚羟基且有些形成了酯或醚；C10：无角甲基；C17：具有β-羟基或酮基，有些羟基形成了酯，还有些具有乙炔基。
口服避孕药：炔诺酮、炔诺孕酮、炔孕酮。多数在A环上具有Δ4-3-酮基，与黄体酮和睾酮一致；有的在C17上具有β-羟基、α-乙炔基或甲酮基；有的在C10上无角甲基，与雌激素相同。
10激素
第十章激素
1.单项选择题
1)雌甾烷与雄甾烷在化学结构上的区别是
A.雌甾烷具18甲基,雄甾烷不具
B.雄甾烷具18甲基,雌甾烷不具
C.雌甾烷具19甲基,雄甾烷不具
D.雄甾烷具19甲基,雌甾烷不具
E.雌甾烷具20、21乙基,雄甾烷不具
D
2)甾体的基本骨架
A.环已烷并菲
B.环戊烷并菲
C.环已烷并多氢菲
D.环戊烷并多氢菲
E.苯并蒽
D
3)可以口服的雌激素类药物是
A.雌三醇
B.雌二醇
C.雌酚酮
D.炔雌醇
E.炔诺酮
D
4)未经结构改造直接药用的甾类药物是
A.炔雌醇
B.甲基睾丸素
C.炔诺酮
D.黄体酮
E.氢化泼尼松
D
5)下面关于黄体酮的哪一项叙述是错误的
A.化学名为孕甾-4-烯-3,20-二酮,又名孕酮,助孕素。
B.本品在空气中稳定,但对光和碱敏感。
C.本品17位具有甲基酮结构,可与高铁离子络合。
E.黄体酮与羰基试剂的盐酸羟胺反应生成二肟,与异烟肼反应生成黄色的异烟腙化合物
E.本品用于黄体机能不足引起的先兆流产和习惯性流产,本品不能口服
C
6)半合成甾类药物的重要原料是
A.去氢表雄酮
B.雌酚酮
C.19-羟基雄甾-4-烯-3,17-二酮
D.孕甾烯-20-酮
E.双烯醇酮
E
2.配比选择题
1)
A.17β-羟基-17α-甲基雄甾-4-烯-3-酮
B.11β,17α,21-三羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯
C.雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
D.17α-羟基-6-甲基孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮醋酸酯
E.孕甾-4-烯-3,20-二酮
1.雌二醇化学名
2.甲睾酮的化学名
3.黄体酮的化学名
药物分析第十章甾体激素类药物的分析
规定杂质峰数目 规定杂质峰面积
（四）游离磷酸的检查 对照品法
地塞米松磷酸钠
氢化可的松磷酸钠 倍他米松磷酸钠
氢化泼尼松磷酸钠
3. 讨论 （1） 基团对反应速度的影响 C11= O＞ C11－OH C21－OH＞ C21-酯
C16无论何种取代基ν↓
（2） 溶剂、水分的影响 含水量＞5%→ν↓ — 无水乙醇 含水10%→A↓10% 含水30%→几无反应
对照品: 1ml含 60μg (将供试品稀释50倍)
结果比较: 斑点不得多于3个, 杂质颜色与对照品斑点比较不得更深. (说明杂质浓度不得超过1ml含 60μg )
2. 硒检查 醋酸地塞米松 醋酸氟氢松 ----氧瓶燃烧破坏(Se---SeO3---------加盐酸羟胺 (Se6+----Se4+)
炔雌醇 苯甲酸酯
KOH
苯甲酰氯
m.p. ~ ℃
黄体酮 黄体酮双酮肟 △ m.p. ~ ℃
盐酸羟胺
（四）水解产物的反应
R OCOCH
醇制KOH
H SO
C HOH
CH CH OCOCH
香
（2）HPLC法（高低浓度对比法） 判定方法：
二. 光谱法
1. UV紫外
C CC O
△４-3-酮
C CC CC C
苯环 280nm
（四）游离磷酸的检查 对照品法
地塞米松磷酸钠
氢化可的松磷酸钠 倍他米松磷酸钠
氢化泼尼松磷酸钠
3. 讨论 （1） 基团对反应速度的影响 C11= O＞ C11－OH C21－OH＞ C21-酯
C16无论何种取代基ν↓
（2） 溶剂、水分的影响 含水量＞5%→ν↓ — 无水乙醇 含水10%→A↓10% 含水30%→几无反应
对照品: 1ml含 60μg (将供试品稀释50倍)
结果比较: 斑点不得多于3个, 杂质颜色与对照品斑点比较不得更深. (说明杂质浓度不得超过1ml含 60μg )
2. 硒检查 醋酸地塞米松 醋酸氟氢松 ----氧瓶燃烧破坏(Se---SeO3---------加盐酸羟胺 (Se6+----Se4+)
炔雌醇 苯甲酸酯
KOH
苯甲酰氯
m.p. ~ ℃
黄体酮 黄体酮双酮肟 △ m.p. ~ ℃
盐酸羟胺
（四）水解产物的反应
R OCOCH
醇制KOH
H SO
C HOH
CH CH OCOCH
香
（2）HPLC法（高低浓度对比法） 判定方法：
二. 光谱法
1. UV紫外
C CC O
△４-3-酮
C CC CC C
苯环 280nm
十章节甾体激素类药物分析讲课资料
NN
NN
O
红色
2、 酮基的呈色反应 机理：分子中C3 =O 和 C20 =O能与
一般羰基试剂如：2，4-二硝基苯肼、异 烟肼、硫酸苯肼等显色。主要是C3 =O 与 异烟肼缩合生成异烟腙而呈黄色。
2020/7/11
盐酸酸性条件下： Δ4-3＝O：即刻反应 Δ1，4-3＝O ：1～3min C20＝O ：长时间
一些含有氟的甾体激素药物（如醋酸氟 轻松、醋酸地塞米松等），以氧瓶燃烧后生 成无机氟化物，再与茜素氟蓝及硝酸亚铈起 呈色反应。
2020/7/11
7、酯的反应
一些甾体激素类药物具有醋酸酯、戊酸酯及 已酸酯的结构，可先行水解，根据水解产物来鉴 别。本类药物C17或C21位上羟基的酯，可发生水 解反应，生成相应的酸与醇，如为醋酸酯，水解 后生成的醋酸可与乙醇反应，生成有香气醋酸乙 酯。
NH3
O O
OH CH
OH C=O
+2Ag + CH3COOH
黑色
3、与碱性四氮唑盐显色反应
❖ 氯化三苯四氮唑（或蓝四氮唑）在碱性条件下可被
还原物质还原为红色的单甲鐕（或蓝色的双甲鐕）。
C H2O C O C H3
C=O
H2O
O
OH
+
NN
O O
OH CH
OH C=O
OH +
NN
O
红色
2、 酮基的呈色反应 机理：分子中C3 =O 和 C20 =O能与
一般羰基试剂如：2，4-二硝基苯肼、异 烟肼、硫酸苯肼等显色。主要是C3 =O 与 异烟肼缩合生成异烟腙而呈黄色。
2020/7/11
盐酸酸性条件下： Δ4-3＝O：即刻反应 Δ1，4-3＝O ：1～3min C20＝O ：长时间
一些含有氟的甾体激素药物（如醋酸氟 轻松、醋酸地塞米松等），以氧瓶燃烧后生 成无机氟化物，再与茜素氟蓝及硝酸亚铈起 呈色反应。
2020/7/11
7、酯的反应
一些甾体激素类药物具有醋酸酯、戊酸酯及 已酸酯的结构，可先行水解，根据水解产物来鉴 别。本类药物C17或C21位上羟基的酯，可发生水 解反应，生成相应的酸与醇，如为醋酸酯，水解 后生成的醋酸可与乙醇反应，生成有香气醋酸乙 酯。
NH3
O O
OH CH
OH C=O
+2Ag + CH3COOH
黑色
3、与碱性四氮唑盐显色反应
❖ 氯化三苯四氮唑（或蓝四氮唑）在碱性条件下可被
还原物质还原为红色的单甲鐕（或蓝色的双甲鐕）。
C H2O C O C H3
C=O
H2O
O
OH
+
NN
O O
OH CH
OH C=O
OH +
第十激素类药物
淮阴卫生高等职业技术学校药物化学
重点难点
知识重点：
甾体激素的结构特点和分类； 雌甾烷、雄甾烷、孕甾烷的结构特点； 典型药物雌二醇、己烯雌酚、甲睾酮、黄体酮、醋酸地 塞米松和胰岛素的结构、理化性质及临床用途。
知识难点：
甾体激素的结构特点和分类； 甾体激素药物间的化学区分。
淮阴卫生高等职业技术学校药物化学
淮阴卫生高等职业技术学校药物化学
延效： 3和/或17位酯化和醚化
OH
前药原理
O O CH3
O O HO 苯甲酸雌二醇 戊酸雌二醇
淮阴卫生高等职业技术学校药物化学
口服： 17 α 引入乙炔基
淮阴卫生高等职业技术学校药物化学
延效、口服：炔雌醚
淮阴卫生高等职业技术学校药物化学
雌激素在动物体内含量较少，天然来 源非常有限，从Δ4-3-酮型甾体转化为芳 香化A环的合成非常复杂，所以雌激素来 源困难。 因此，研究雌激素类药物的另一个方向 就是： 寻找结构简单、制备方便的代用品
淮阴卫生高等职业技术学校药物化学
抗雌激素
Cl CH3 O 氯米芬 N CH3
H3C CH3 O 他莫昔芬 N CH3
淮阴卫生高等职业技术学校药物化学
典型药物
CH 3 OH
雌二醇
estradiol
HO
化学名为雌甾-1，3，5（10）-三烯-3， 17β-二醇。
重点难点
知识重点：
甾体激素的结构特点和分类； 雌甾烷、雄甾烷、孕甾烷的结构特点； 典型药物雌二醇、己烯雌酚、甲睾酮、黄体酮、醋酸地 塞米松和胰岛素的结构、理化性质及临床用途。
知识难点：
甾体激素的结构特点和分类； 甾体激素药物间的化学区分。
淮阴卫生高等职业技术学校药物化学
淮阴卫生高等职业技术学校药物化学
延效： 3和/或17位酯化和醚化
OH
前药原理
O O CH3
O O HO 苯甲酸雌二醇 戊酸雌二醇
淮阴卫生高等职业技术学校药物化学
口服： 17 α 引入乙炔基
淮阴卫生高等职业技术学校药物化学
延效、口服：炔雌醚
淮阴卫生高等职业技术学校药物化学
雌激素在动物体内含量较少，天然来 源非常有限，从Δ4-3-酮型甾体转化为芳 香化A环的合成非常复杂，所以雌激素来 源困难。 因此，研究雌激素类药物的另一个方向 就是： 寻找结构简单、制备方便的代用品
淮阴卫生高等职业技术学校药物化学
抗雌激素
Cl CH3 O 氯米芬 N CH3
H3C CH3 O 他莫昔芬 N CH3
淮阴卫生高等职业技术学校药物化学
典型药物
CH 3 OH
雌二醇
estradiol
HO
化学名为雌甾-1，3，5（10）-三烯-3， 17β-二醇。
第十节 甾体药物
O O
O
O O
O
O O
O
O
O
O
CH3
醋酸甲羟孕酮 Medroxyprogesterone Aceate
醋酸甲羟孕酮
醋酸甲地孕酮
O CH3
醋酸甲地孕酮 Megetrol Acetate
CH3
Cl 醋酸氯地孕酮 醋酸氯地孕酮 Chlormadione Acetate
17α-乙酰氧基
6α-甲基
O
黄体酮
2、睾酮类 在睾酮的结构中引入17α -乙炔基得到 具有孕激素活性的炔孕酮(妊娠素)，为发展新 的一类孕激素开辟了途径。在炔孕酮（妊娠素） 结构中去除19-甲基，口服孕激素活性较妊娠 素强5倍，称为炔诺酮。将炔诺酮结构中18位 的甲基换成乙基，称为炔诺孕酮,其孕激素活性 为炔诺酮的5～10倍，仅左旋体有活性，称为 左炔诺孕酮临床用作口服避孕药。
（二）分类
按作用分
性激素 雌激素
按结构分
----雌甾烷 雄激素及蛋白同化激素 --雄甾烷 ------孕甾烷 孕激素 糖皮质（抗炎） 盐皮质（保钠排水）
肾上腺皮质激素
雌甾烷类（18C原子） 雄甾烷类（19C原子）
18 12 11 1 2 9 10 17 13 14 12 16 19 1 15 2 9 10 11 18 17 13 14
在上方为β ，用实线表示
甾体激素药物
19:46
（一）结构特征
具有孕甾烷的基本母核，具有21个碳原子 A环上有4-烯-3-酮结构 C17位上有甲基酮结构，有些在C17位上还 有乙炔基、羟基或羟基与酸形成酯 有些在C6位上有双键、甲基、卤素原子等
(二)典型药物
黄体酮
19:46
1.羰基的的显色反应 2.甲基酮的的显色反应 3.对光和碱敏感，应遮光密封保存
19:46
甾体激素类药物含义
甾体激素类药物(steroid hormone drugs)—— 是指分子结构中含有甾体结构的激素类药物， 是临床上一类重要的药物，主要包括肾上腺皮 质激素和性激素两大类。
C21
基本结构：环戊烷骈多氢菲
1 19 10 5 11
18 13
C20
17
19:46
一、结构与分类
（二）典型药物
19:46
醋酸氢化可的松
1.加乙醇溶解后，加新制的硫酸苯肼试液，加热即 显黄色 2.应遮光密封保存
醋酸地塞米松
1 2
19:46
3
醋酸地塞米松为地塞米松 C21位上的羟基所形成的醋 酸酯，肌注延长时间
1.17α-醇酮基的的显色反应 2.与乙醇制氢氧化钾试液在水浴上加热，冷却，加 硫酸溶液（1→2）缓缓煮沸，产生乙酸乙酯的香气 3.氧瓶燃烧后，显氟化物的鉴别反应 4.遮光密封保存
19:46
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
雌甾烷
性激素
甾体
雄性激素
雄性激素
蛋白同 化激素
雄甾烷
激素
孕激素
肾上腺皮质 激素
糖代谢皮质激素
孕甾烷
盐代谢皮质激素
第十章甾类激素药物
5
性激素：
作用： 刺激副性特征器官的发育与成熟，增进两性生殖细胞的结合与 孕育能力，调节代谢、更年期综合症、骨质疏松症等。
Hale Waihona Puke Baidu
雄激素
18 OH
CH3 17
19
13
CH3
10
6
甾体化合物母核的基本结构
第十章甾类激素药物
1
（2）立体结构
•A，B，C环为椅式构象，D环为信封式构象
•六个手性中心
CH3
CH3
天然甾体化合物
B/C环都是反式，C/D环多为反式，
H
A/B环有顺、反两种稠合方式。
甾体化合物可分为两种类型：A/B环 顺式稠合的称正系，即C5上的氢原 子和C10上的角甲基都伸向环平面的 前方，处于同一边，为β构型，以实 线表示；
用途：糖皮质激素： 可的松、氢化可的松等，主要影响人体糖、蛋白质、
脂肪代谢；抗炎；抗过敏。
盐皮质激素： 醛固酮、去氧皮质酮等，主要影响水盐代谢，促进钠
离子重吸收，钾离子排泄，可治疗阿犹森病、低血钠
病
第十章甾类激素药物
12
糖皮质激素构效关系
皮质激素药 物的重要基 团或结构
① C17具有2个C原子侧链
作用，可以和炔诺酮，或甲地孕酮配伍制成口服避孕药
第十章甾类激素药物
8
睾酮类
CH3
O
妊娠素
OH
CH3
C CH
H O
OH
CH3
C CH
H
炔诺酮
H3C
OH
C CH
*
H
左炔诺孕酮
O
第十章甾类激素药物
9
抗孕激素药物 ----孕激素受体拮抗剂
孕激素拮抗剂
CH3
N H3C
结构：11β-二甲氨基苯基（活性反转）
5β-系
CH3
CH3
A/B环反式稠合的称别系,即C5上的氢 原子和C10上的角甲基不在同一边， 而是伸向环平面的后方，为α构型， 以虚线表示。
H
5α-系
非那雄胺,四个环全部为反式稠合
第十章甾类激素药物
2
2. 甾体激素药物的分类与药理作用
（1）从化学角度分类
18
C H3
H
H
19
C H3
18
C H3
H
17α-丙炔基（口服，稳定）
O
半衰期为34小时，血药峰值与剂量无关
代谢为N-去甲基，N-去双甲基和丙炔醇
用途：竞争性作用于孕激素受体和皮质激素受体
与前列腺素类药物合用，抗早孕
OH
CH3
C C CH3
米非司酮
第十章甾类激素药物
10
蛋白同化激素
作用：
①促进蛋白质合成和抑制蛋白质异化
②加速骨组织钙化和生长
19
CH 3
20 21
18
CH 3
CH 3
H
H
H
雌甾烷 孕甾烷 13-CH3 10-CH3
13-CH3
17-C2H5
H
H
雄甾烷
H
H
10-CH3 13-CH3
第十章甾类激素药物
3
2. 甾体激素药物的分类与药理作用
（2）根据生理活性分类（观点1）
第十章甾类激素药物
4
（2）根据生理活性分类（观点2）
雌性激素
13
肾上腺皮质激素类药物
O
CH2OCOCH3
CH3 OH HO
CH3
H O
醋酸氢化可的松
孕甾母核，4-烯-3，20-二酮，11β，17α，21-三羟基，21醋酸酯
用途：关节炎，风湿症，免疫抑制，抗休克
第十章甾类激素药物
14
肾上腺皮质激素类药物
HO CH3
O CH3
CH2OCOCH3 OH
CH3
F
1.甾体化合物的结构 （1） 甾体化合物的基本结构
四环 脂烃化合物,环戊烷多氢菲(C17)
一般在核的C-10和C-13上常有甲基; 在C-3、C-11和C-17上可能有羟基或 酮基;A环及B环可能有双键; C-17上有
长短不一的侧链。
12 17
19 11
13
C
D 16
1
14
9
2
10
8
15
A
B
3
7
5
4
用途：治疗卵巢功能不全所引起的疾病
第十章甾类激素药物
7
孕激素
OH C CH3 CH
H
HO
炔雌醇
酚羟基：可以溶于NaOH水溶液
乙炔基：乙醇溶液溶液遇硝酸银试液产生白色炔雌醇银沉淀
17α位引入乙炔基，17β－羟基代谢受阻（口服活性是雌二醇
的10~20倍）
用途：与孕激素合用有抑制排卵作用，和减轻突发性出血等副
② C3具有一个共轭的酮基
③ C17α具有一个α-OH
④ C21有一个-OH或者酯基
⑤ C11有β-OH或酮基
O
HO CH3
O CH3
CH2OCOCH3 OH
H
醋酸氢化可的松
糖皮质激素结构修饰的目的：糖，盐 活性分离
1. 21位羟基酯化 1）延效， 2）增 加水溶性
2. C1位引入双键，第十A章甾环类激变素药物为船式，
③刺激骨髓造血功能
④促进组织新生和肉芽形成
⑤降低血胆甾醇
CH3
O
O CH3 H
H
O
苯丙酸诺龙
17β-羟基雌甾-4-烯-3-酮- 17 -苯丙酸酯
第十章甾类激素药物
11
肾上腺皮质激素类药物
O
CH2OH
CH3
OH
O
CH3
CH3
O CH3
CH2OH
H
H
O
O
结构：孕甾烷母核，4-烯-3，20-二酮-21-羟 糖皮质激素：11和17位均有含氧基团取代 盐皮质激素：11和17位仅有其一，或均没有含氧基团
第十章 甾体激素药物
一、甾体激素药物的分类及其药理作用
甾体类化合物,甾体化合物(Steroids)又称类固醇, 是一类含有环戊烷多氢菲
核的化合物,结构通式如下图。是广泛存在于自然界中的一类天然化学成分，包括
植物甾醇、胆汁酸、C21甾类、昆虫变态激素、强心苷、甾体皂苷、甾体生物碱、
蟾毒配基等。
20
18
H
O
醋酸地塞米松
16α-甲基-11β，17α，21-三羟基-9α-氟孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21醋酸酯
结构： 用途：胶原性疾病，过敏性疾病，急性白血病和肾上腺皮质功能减 退症。
第十章甾类激素药物
15
二、甾类激素药物的生产
1. 生产方法：
(1)人工合成（全合成）：如
雌二醇
化学合成
(2)天然原料结构改造（半合微生物转化 成）：
第十章甾类激素药物
16
2.生产技术的历史和现状
1932-1939年：从动物是腺体中分离天然甾体激素-雌酮(Estrone)、雌二醇(Estradiol) 、 皮质酮(Corticosterone)等，在实验室进行全合成。促进了药物化学学科发展。
1940’年代： 发明薯蓣皂苷元(Diosgenin)为甾体激素药物的原料，合成激素药物中间 体的工业方法。
3
O
4
睾丸素
结构特点：雄甾烷母核（10，13位角甲基）
17β-OH 4-烯-3-酮（ 4
3
O
C）（UV吸收）
第十章甾类激素药物
6
雌激素
OH CH3 H
H
雌二醇
HO
雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17β-二醇
A环芳构化: 3-酚羟基具有弱酸性
3位羟基与17位羟基共平面,距离0.855nm
不稳定，易代谢，口服无效