金属杂质残留的控制—王旸2015.11

案例2 碳酸锂
• 锂为主药 • 钙、镁、钾、钠按照一般杂质控制 • 砷为1类金属，需严格控制其限度不得超过 15g/天
碳酸锂《中国药典》
• • • • • • • 铝盐和铁盐，碱性不得产生浑浊 钙盐，0.15% 镁盐，0.015% 钾，0.030% 钠，0.030% 重金属，<20ppm 砷，0.0002%
案例3 薄膜片A
• B-Raf酶抑制剂，可用于黑色素瘤的程序化 死亡 • 开发为片剂，240mg规格， • 用法用量，每日2次，每次960mg • 日摄入量：1.92g
案例3薄膜片A
• 反应过程中使用了钯催化剂，起始物料使 用了铜催化剂
(HO) 2B Br R N 1 N H N 2 N R Br R 3 (PPh3)2PdCl2,Na2CO3 苯甲醚、水 R N 4 N R
ICH Q3D
• ICH Q3D将杂质类型扩展到元素杂质（增加 如硼等）。 • ICH Q3D于2013年开始向公众征询意见，目 前在第四步（2014年12月） • 新的NDA申请，2016年6月 • 已上市的药品，2017年12月
元素杂质的来源
• • • • • 残留的微量金属催化剂：钯、镍 与制备设备反应的金属离子：铁、铜 与包装材料反应：硅、钠、钙、 制备用水中引入：铅 空气中引入
金属杂质的PDE数值
内容
一、简介 二、ICH Q3D 三、对元素杂质的评估 四、对元素杂质的控制 五、案例 六、总结
风险控制策略
鉴别
分析
评价
控制
鉴别-金属杂质来源
鉴别-潜在的金属杂质
• • • • • 反应中加入的催化剂或无机试剂 原料药/辅料中存在金属离子 从生产设备中引入的金属离子 从容器中引入的金属离子 应当根据金属杂质的分类进行具体分析
包装材料的相容性试验
• 玻璃通常包含二氧化硅、三氧化二硼、三 氧化二铝、氧化钠、氧化钾、氧化钙、氧 化镁等成分 • 为改善药用玻璃的性能，通常加入氧化锌 、氧化钡、氟化物等降低玻璃的熔化温度 • 加入铁、锰、钛、钴等过渡金属氧化物形 成着色玻璃以产生遮光效果 • 加入氧化砷、氧化锑、氧化铈等促进玻璃 澄清
PDE与浓度的转换方法2b
成分 原料药
微晶纤维素 乳糖 磷酸钙 交联聚维酮 硬脂酸镁 羟丙甲纤维素 二氧化钛 二氧化铁 药物片剂
每日摄入量，g 0.200
1.100 0.450 0.350 0.265 0.035 0.060 0.025 0.015 2.500
PDE与浓度的转换方法2b
成分 原料药 微晶纤维素 乳糖 磷酸钙 交联聚维酮 硬脂酸镁 羟丙甲纤维素 二氧化钛 二氧化铁 汞，g/g 小于检测限 0.1 0.1 1 0.1 0.5 0.1 1 10
内容
一、简介 二、欧盟对金属杂质的控制 三、ICH Q3D 四、对元素杂质的评估 五、对元素杂质的控制 六、案例 七、总结
欧盟EMEA对金属杂质的指导原则
2002/12/7，金属催化剂残留限度标准 的指导原则 2007/1金属催化剂残留限度标准的指 导原则（征询公众意见） 2008/2/21 金属催化剂残留限度标准 的指导原则（2008年9月实施）暂停 2015/8/25 实施ICH Q3D关于金属残 留的限度标准的指导原则
Q3D的适用范围
• 适用于新的制剂产品或包含已上市原料药 的新制剂 • 纯化的蛋白质、多肽及其衍生物（包括基 因重组技术和非基因重组技术制备的产品 ）。 • 蛋白质、多肽及其衍生物作为耦合物/共轭 物的产品 • 其他：合成多肽、寡链核酸、多糖
Q3D不适用范围
• 草药产品、放射性产品、疫苗、细胞代谢 产物、DNA产品、致敏物、细胞、全血、 血细胞成分、动物或植物来源的粗产品、 非体循环的透析溶液、金属离子作为治疗 作用加入的产品（如电解质溶液） • 同样不适用于基于以下治疗手段的产品： 基因疗法，细胞疗法，组织工程。 • 不适用于临床阶段的研究。
风险评估，金属杂质的来源
鉴别金属杂质 来源（共生矿）
进行风险评估
检测值+误差 >30%PDE
在原料药中对 金属杂质进行 控制
选择控制手段
金属杂质的限度控制
金属杂质 铝 锑 砷 钡 铍 铋 硼 溴 镉 钙 铈 铯 铬 钴 铜 镝 铒 铒 钆 镓 锗 金 铪 钬 钍 铟 锡 铁 铅 锂 镥 镁 锰 标准限度（ppm） 15 1.25 5 2.5 0.5 0.1 50 30 2.5 200 25 0.2 15 1 25 1.25 2 5 2 1 1 5 0.1 0.2 5 12.5 0.1 200 5 1.25 4 250 1.25 金属杂质 汞 钼 钕 镍 铌 锇 钯 铂 镨 镨 铑 铷 铬 钐 钪 硒 银 钠 锶 钽 碲 铽 铊 钍 铥 锡 钛 钨 铀 钒 钇 镱 锌 锆 标准限度（ppm） 2 2 5 1 0.1 1.25 1.25 0.2 4 0.1 0.1 0.1 0.2 2 12.5 20 0.5 50 2 0.05 1 0.5 0.5 0.06 0.5 0.2 12.5 0.5 0.05 25 5 5 50 5
金属杂质的限度控制
1类金属 PDE（g/天） 方法1（g/g， 方法2（g/g， ppm） ppm） 15 1.5 30 设定限度 （ppm） 5
砷
镉
5
0.5
10
2.5
铅
5
0.5
10
5
汞
30
3
60
2
案例2 碳酸锂
• 为抗躁狂药，可抑制躁狂，改善精神分裂 症的情感障碍 • 质量标准：鉴别，锂离子 • 检查：钙盐、镁盐、钾、钠、重金属、砷 盐 • 制剂为片剂，0.1g和0.25g，碳酸锂缓释片 ，0.3g规格
内容
一、简介 二、ICH Q3D 三、对元素杂质的评估 四、对元素杂质的控制 五、案例 六、总结
对金属杂质PDE设定的考虑
• 在产品中的氧化度 • 人的暴露量和安全数据（如果提供了可操 作数据） • 最相关的动物实验 • 给药途径 • 相关的终点
对限度的考虑
• 部分元素在日常生活中也有摄入（食物、 水、空气和工作环境） • 该部分摄入将被从限度中扣除 • 限度=PDE-日常摄入量
案例3薄膜片A
• 铜的限度：铜的口服PDE，3400g/天；允 许浓度1770ppm • 在起始物料步骤进行控制，设定限度为 100ppm
• 钯的限度：钯的PDE，100 g/天；允许限 度52ppm • 在原料药中进行控制，限度10ppm
金属杂质与化药仿制药受理技术要求
内容
一、简介 二、ICH Q3D 三、对元素杂质的评估 四、对元素杂质的控制 五、案例 六、总结
案例1 镧系金属咀嚼片
• 为磷结合剂，作用机制先与胃酸生成水溶 性氯化盐，与食物中磷酸根交换形成不溶 性磷酸盐沉淀，以降低磷酸的吸收，用于 终末期肾病患者降低血清中磷酸盐浓度。 • 规格，0.25g和0.5g • 口服试剂
提高PDE的情况
• 以下情况下可考虑适当提高PDE值
– 间歇用药 – 短期用药（如30天或更短） – 特殊用途（用于致命的疾病，未被满足的临床 需求，罕见病）
• 需具体情况具体分析。
对金属离子的分类
• • • • 分类原则：基于其毒性和在制剂中出现的概率 1类：（砷、镉、汞、铅）已知毒物 2A类：（钴、镍、钒）出现几率较高 2B类：（银、金、铱、锇、钯、铂、铑、钌、硒 、铊）出现几率较低 • 3类：（钡、铬、铜、锂、钼、锑、锡） • 其他：（铝、硼、钙、铁、钾、锰、钠、钨、锌 ）
金属离子对注射剂的影响
• 以上金属离子及阳离子均可能发生迁移 • 某些药物对酸、碱、金属离子敏感，可催化药物 发生某些降解反应 • 毒性较大的金属离子或阳离子团迁移进入药液会 产生潜在的安全性风险 • 高风险品种包括含有有机酸、络合剂、偏碱、高 离子强度的注射剂 • 根据PDE值，结合每日最大用药剂量，计算分析 评价阈值（AET，analytical evaluation threshold）
金属杂质残留的控制
王旸
2015年11月
内容
一、简介 二、ICH Q3D 三、对元素杂质的评估 四、对元素杂质的控制 五、案例 六、总结
内容
一、简介 二、ICH Q3D 三、对元素杂质的评估 四、对元素杂质的控制 五、案例 六、总结
一、简介
• 部分金属离子为人体必需，钾、钠、钙 • 部分金属离子具有治疗价值：铝、砷、铋 、铜、铁、锂、锰、镁和硒（氢氧化铝、 枸橼酸铋钾、富马酸亚铁、碳酸锂、水杨 酸镁） • 金属杂质：由制备过程中引入，对治疗过 程无益，甚至有害的产品：神经毒性:铅、 甲基汞；肾毒性:铅、镉、汞

汞的摄入量=29.87g，小于日PDE，30g
PDE与浓度的转换方法3
• 药品每日摄入量2.5g • 设定汞的在终产品中的限度为12ppm • 汞的日摄入量为30g，不超过PDE值
控制-对金属杂质的控制
• • • • • 改变制备工艺 引入在线控制方法 对起始物料进行限度控制 对原料药、制剂进行限度控制 选择合适的容器
金属杂质的分类
• 一类：已知或潜在的致癌物，或极有可能 导致严重的副反应
1A：铂系金属（platinoid），按单个元素计算 1B：铂系金属（platinoid），按总体元素计算 1C：按单个元素计算
• 二类：低毒性的 • 三类：无毒性的
内容
一、简介 二、ICH Q3D 三、对元素杂质的评估 四、对元素杂质的控制 五、案例 六、总结
R Br X H Br NH2 B
R
Br R N N H
NH2 PdCl2(PPh3)2, CuI,Et3N A
C
案例3薄膜片A
• 铜和钯作为催化剂加入到反应中，因此需 要进行评估 • 根据Q3D，应对镉、砷、铅、汞进行评估 • 测定结果>PDE的30%，应当进行控制 • 改变反应路线、过程控制、原料药控制 • 铜在起始物料中进行控制，限度100ppm • 钯在原料药中进行控制，限度10ppm
PDE与浓度的转换方法
• 公式1：
• 公式2：
• 实际测定方法
PDE与浓度的转换方法1
• • • • 汞的PDE为30g/天 每日给药量不超过10g 30 g/10g=3 ppm 所有原料药和辅料组分中汞的浓度不超过 3ppm，可以保证终产品中汞浓度不超标准
PDE与浓度的转换方法2a
汞的PDE为30g/天 每日给药量不超过0.25g 30 g/0.25g=120ppm 所有原料药和辅料组分中汞的浓度不超过 120ppm，可以保证终产品中汞浓度不超标 准 • 限度大于方法一 • • • •
金属杂质的来源
• 《金属催化剂残留限度标准的指导原则》 • CPMP（Committee for Proprietary Medicinal Product, CHMP的前身） • 控制范围，金属催化剂和金属制剂（来源 ：API、辅料、设备、管道、大包装、清洗 剂、环境）
主要对14种金属催化剂控制
对给药途径的考虑
• 注射用药和吸入制剂，如无可靠数据，则 采用口服制剂生物利用度的方法 • 其他给药途径需考虑以下因素：
– 评估采用的给药途径是否会产生局部效应 – 如有局部效应，考虑是否必要对PDE进行修订 – 考虑剂量/暴露量的比值，用以建立其与副作用 的关系 – 如没有局部作用，无需对PDE数值进行调整
分析-不同给药途径/不同金属杂质
分析-金属离子的测定方法
• ICP—AES: 电感耦合等离子体发射光谱 • ICP—MS: 电感耦合等离子体质谱 • GFAAS: 石墨炉原子吸收分光光度法
• ◇ ChP中炽灼残渣、重金属检查法---半定 量测定方法, 远远不够的分析方法
评价-PDE和浓度法
• 1：通用浓度方法（日给药剂量不超过10g ） • 2A：通用浓度方法（按实际给药剂量计算 ） • 2B：允许浓度方法（按照实际给药剂量计 算） • 3：终产品的分析
PDE与浓度的转换方法2b
成分 原料药
微晶纤维素 乳糖 磷酸钙 交联聚维酮 硬脂酸镁 羟丙甲纤维素 二氧化钛 二氧化铁
汞，g/g 小于检测限
5 5 35 5 125 5 35 200
汞摄入量，g /
51.1=5.5 50.45=2.25 350.35=12.25 50.265=1.325 1250.035=4.375 50.06=0.3 350.025=0.875 2000.015=3