中药提取生产质量管理要点

2.4.1 规范工艺操作要求，确保提取有效性
（1）建立、健全生产工艺规程和标准操作文件，各关键工 序的标准投料量、提取、浓缩、干燥、过筛、混和、储存 等技术参数经验证后予以明确，每批提取物有产量和收率 限度。
（2）生产操作记录表式设计科学，实时记录保持真实性完 整性。如投料工序有称量、投料等记录；提取工序有提取 溶媒、升温时间、提取温度、提取时间、溶媒回收等记录； 浓缩工序有浓缩设备编号、浓缩温度、干燥时间、干燥浸 膏提取量记录；各工序使用设备有编号等记录。
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❖ 1.2中药提取生产的特点
❖ 1.2.1 原料的多样性 ❖ （1）原料形态的多样性 ❖ （2）原料成分的复杂性 ❖ （3）有效成分含量的悬殊性 ❖ （4）处方的差异性 ❖ 1.2.2提取操作的不稳定性 ❖ 1.2.3提取生产过程的复杂性
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❖1.3 中药提取存在的不足
❖ 1.3.1 提取原料质量把关不严 ❖ 1.3.2 未严格按照提取工艺规定进行生产 ❖ 1.3.3 提取工艺和设备比较简单、落后 ❖ 1.3.4 提取过程质量标准体系不完善 ❖ 1.3.5 生产企业GMP观念淡漠
❖ 3.1.4 注射剂提取物应精制，中药注射剂、滴眼剂提取应使用纯化水， 中药注射剂提取物精制厂房应符合相应洁净级别的原料药精、烘、包生 产环境的空气洁净度级别要求。
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3.2 中药提取过程生产管理通则
3.2.1 原辅料的验收及复核人 3.2.2 称量、配料 3.2.3 提取 3.2.4 过滤 3.2.5 精制（沉淀、转溶） 3.2.6 浓缩 3.2.7 干燥 3.2.8 粉碎 3.2.9 中间站与冷库
❖ 2.4.3 重视中药提取物生产和储存过程中对 微生物污染的控制
❖ （1）未经净制的中药材不直接用于提取加工。 ❖ （2）鲜用中药材应在规定的时限内提取加工。 ❖ （3）提取、浓缩等厂房有良好的排风、排湿等措施。 ❖ （4）提取设备尽量密闭或加盖。 ❖ （5）有实时监控措施，保证中药提取物的储存符合温度、
中药制剂的效果不可能通过活性成分的检测来决定， 是在生产过程形成的，从药物的有效性分析，提取过 程对药效起着决定作用，所以，对中药提取过程进行 全面重点监控是极其重要和必要的。
中药提取过程中提取、过滤、浓缩、干燥等单元操作 对提取物成分及成分的量比有着重要影响 。
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2.2 中药规范提取应遵循几条准则
❖ 近30年来，中医药科技人员对传统浸提方法工艺参数进 行了较为系统的考察与研究，建立了目前公认的参数确定方 法，为中药生产现代化提供了科学依据。
❖ 为了确保药品的质量，从1995年起对药品生产进行GMP 认证，特别是2001年新修订的药品管理法明确对药品生产实 行强制认证制度 ，使得中药生产设备设施、过程控制、生产 技术、质量管理水平等均上了一个新的台阶。
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2.2.3 中药、天然药物提取纯化工艺研究的技 术指导原则
中药、天然药物提取纯化工艺研究是指根据临床用药和
制剂要求，用适宜溶剂和方法从净药材中富集有效物质、 除去杂质的过程。是中药、天然药物制剂特有的工艺步骤。 在提取、纯化及其后续的制剂过程中，浓缩、干燥也是必 要的工艺环节。
基本内容（1）工艺路线研究，（2）工艺条件优化研 究，（3）评价指标包括：
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2.2.4 国家药品监督管理局《关于加强中药前处 理和提取监督管理工作的通知》（国药监安
〔2002〕84号，2002年3月16日） ❖ 就有关中药前处理和提取问题作出了规定，强调“中药前处
理和提取是中药生产的重要工序，也是保证中成药质量的关 键环节”， ❖ 强调重视对中药提取工艺过程的质量控制。
（3）提取生产过程所需的文件及记录可参照GMP实施指 南（2001年）中药提取项下要求制定。
2.4.2 规范工艺质量管理，保证质量可控性
（1）中药材和中药饮片混合投料时，要记录每批中药材和 中药饮片的接收编号和数量。
（2）每种提取物有质量标准、检验项目和检验方法。 （3）对每种提取物进行稳定性试验，确定有效期。 13
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2.3.3 中药生产技术人员缺乏
在中药生产过程中各工序的质量标准不够具体科学，许多 质量指标还是物理外观指标多，定性指标不多，定量指标更少。
中药生产在质量标准化方面存在着薄弱环节，只能靠加强 生产管理才能得以保证产品质量，所对于GMP软件部分提出了更 高的要求。
2.4.中药提取工序的质控要点
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GMP的实质是通过必备的硬件保障以及严格执行 规程，防止药品在生产全过程中出现药品交叉污染、 污染、混淆、人为差错,在药品生产过程中“严格执 行GMP意味着不给任何偶然发生的事件以机会，即 在中药提取生产过程建立健全质量保证体系并严格 实施执行 。 2.2.1 药品GMP及检查标准
我国药品GMP（1998年修订）中在厂房与设施、 物料等章节中对中药生产有规定，在专业性的附录 专列中药制剂（共19条），对涉及中药制剂生产作 了较为详细的规定。
4.3 中药提取工序的再验证问题
中药企业领导应改变观念，把验证工作和产品质量紧
密地联系在一起。采用高新技术改造中药传统生产方式，
直接涉及到采用先进设备，但若设计到工艺和质量标准的
变化，对质量有影响的（主要是）必须报告，一般都应进
行较严密的验证，以保证设备变化后仍能获得稳定可靠的
产品质量。
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中药生产企业在进行物料平衡的规定时部要进行科学 的摸索与数据积累，同时在生产工艺、设备的不断更新、 改进中，数据也应随之改。在实际的生产中应充分运用 这一工具来使我们所做的一切更科学。企业应对得率的 规定进行系统的验证，对于每个工序的限定中允许减少 的部分说明去向，允许增加的部分说明情况；如果工艺 或设备进行改进后应再做验证，证明原有限定是否符合 更新后的生产条件。
品得率基本稳定在合理的范围。
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4.2参照洁净(室)区管理的理解问题
“用于直接入药的净药材和干膏的配料、粉碎、混合、 过筛等的的厂房应能密闭，有良好的通风、除尘等设施， 人员、物料进出及生产操作应参照洁净(室)区管理”。
目前各地都中药提取厂房中浓缩膏处理有不同的方法： 非洁净厂房收浓缩膏，采用取样车，收膏部分设计为洁净 间，采用管道输送。采用喷雾干燥，收粉部分为洁净间。 常压敞口浓缩间独立间隔，应有有效的防污染设施。以上 都不违反规范要求，但具体采用哪种应与工艺相结合。对 此不能硬套标准，需客观评价试验、验证结果，否则应采 取其他方法灭菌。对中药注射剂的提取物精制等操作则应 参照有关原料药规定执行。
中药提取生产 质量管理要点
❖梁固城 ❖西安灵草生物医药科技有限公司
1.中药提取的历史、现状、特点与存 在的不足
1.1中药提取的历史
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❖ 中药提取是随中药剂型的改革而产生、发展的，既沿承中 药汤剂、酒剂等传统剂型浸提特色，反映中医药研究的成果， 适应药剂随时代进步提高与满足中药现代化的要求。
❖ 中药提取直接关系到中药产品的质量，是中药生产过程中 最复杂、最关键的环节，没有中药提取的现代化，中药现代 化就是一句空话。中成药的生产随着综合国力的提升有了很 大的改观，先进的生产设备和先进的管理经验纷纷在大中型 企业得到应用和实施。
2.3 中药提取规范生产必须面临与解决的 问题
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2.3.1 硬件建设先天不足，改造不到位
在上一轮强制GMP认证中，企业只重视了制剂车间 的建设，而对提取老厂房的改造、新厂房的建设、设备更 新的投入明显不足，有的甚至未建中药提取车间，成为中 药企业实施GMP的第一大难题，硬件的不到位，在一定程 度上影响中成药的质量保证。
❖ 3.1.3 中药制剂提取物工艺过程包括净药材配料（按工艺要求分别配 料）、提取（需用不同溶媒冷/热浸责、渗漉、煎煮、回流提取、萃取、 提挥发油）、浓缩（常压/尚口、减压、真空）、干燥（喷雾、热风循环、 真空），根据工艺要求干膏粉碎等；中药提取物生产易产生大量水蒸汽， 并使用大量易燃易爆熔媒；中药提取物生产及净药材的净制易产生大量 废渣。
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4.几个与中药提取有关问题及其对策
4.1 物料平衡问题
中药制剂由于前处理复杂，剂型繁多，工序时间长等问
题，一些工艺参数生产过程的质量控制还停留在传统的方法中， 缺乏可行、明确的数据来控制质量，从而使一些中药企业仍存 一些困惑，物料平衡就是其中一个问题。
由于中药材产地、收获季节、种子资源的不同可能对中
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4.4 中成药质量标准提取中存在的问题及解决方法
中成药标准中多年不变的制法项内容显现出滞后于药品生 产现状、落后于制剂工艺的改进和发展，出现了与药品生产 实际状况脱节或不符的问题，影响了药品的生产和监督管理。
4.4.1 提取液浓缩的问题
从目前生产企业使用的设备情况来看，药液浓缩一般都是 在减压状态下进行。减压浓缩可以提高浓缩效率，缩短药液 受热时间，降低药液浓缩时的温度，有效地减少活性成分的 损失。
药生产中的物料平衡带来影响，使收率大于或为地实现物料平 衡，由于这是引起差错或混药的关键点，在检查中是应引起注 意的。
例 有的企业为了进行中药制剂生产的物料平衡，在提
取结束后测定提取物的浸膏含固量，再根据浸膏含固量计算确
定下道工序的其它原料、辅料的投料量，这一监控方法保证成
一些中药企业没有自己的前处理车间，而是委托加工 点加工，派驻点员监督生产过程，企业对加工受托企业没 有管理权，在一定程度上前处理提取阶段很难控制。
2.3.2 软件简单系统性差，难以满足中药提取 生产过程的规范化要求
中药多为复方制剂，成分复杂，而对于中药复方的药 效物质基础研究还很薄弱，许多机理尚未阐明。在中药生 产过程中各工序的质量标准不够具体科学，许多质量指标 还是物理外观指标多，定性指标不多，定量指标更少。
提取工序再验证的项目有（1）提取工艺验证，内容 包括溶媒浓度、加入量、时间、温度、次数；（2）减压 浓缩工艺验证，内容包括真空度、温度、药液加入速度、 时间；（3）喷雾干燥工艺验证，内容包括雾化温度、压 力、药液加入速度、风量；（4）产品验证，内容包括按 照工艺规程是否可以生产合格的产品，以上各验证操作 可采用回顾性验证，即对批生产进行统计分析，考察数 据是否发生漂移，为生产提供基础数据支持。（5）清洁 验证，可采用同步验证。有关中药提取验证的相关内容 可参照中药生产验证指南及GMP实施指南中药提取项下 的要求。