氧化损伤在慢性阻塞性肺疾病中的作用机制研究进展_井军虎

·新进展·氧化损伤在慢性阻塞性肺疾病中的作用机制研究进展井军虎,李立宇 作者单位:300140天津市第四中心医院呼吸内科 【摘要】　慢性阻塞性肺疾病(C O P D )是最常见的呼吸系统疾病,其确切的发病机制尚不明确,氧化损伤在其发病过程中发挥了重要作用。

氧化损伤是由于体内氧化/抗氧化失衡所至,是慢性阻塞性肺疾病的重要发病机制之一。

本研究对近年来C O P D 发病中氧化损伤作用机制的研究进展作一综述。

【关键词】　慢性阻塞性肺疾病;氧化损伤 【中图分类号】R 563.3　【文献标识码】A 【文章编号】1008-5971(2010)12-1912-03E f f e c t o f O x i d a t i v e D a m a g e i n t h e C h r o n i c O b s t r u c t i v e P u l m o n a r yD i s e a s e J I N GJ u n -h u ,L I L i -y u .T h e R e s p i r a t o r y D e p a r t m e n t o f T i a n j i n 4T h C e n t e r H o s p i t a l ,T i a n j i n 300140,C h i n a 【A b s t r a c t 】　O x i d a t i v ed a m a g ei sk n o w nt op l a ya ni m p o r t a n tr o l ei nt h ec h r o n i co b s t r u c t i v ep u l m o n a r yd i s e a s e (C O P D ),t h e m o s t f r e q u e n t d i s e a s e o f r e s p i r a t o r y s y s t e m ,o f w h i c hp r e c i s en o s o g e n e s i s r e m a i ni n d e f i n i t e .O x i d a t i v ed a m a g e ,w h i c hi s o n e o f i m p o r t a n t p a t h o g e n e s i s o f C O P D ,i s c a u s e db y i m b a l a n c e o f o x i d a n t i o n /a n t i o x i d a n t i o ni nb o d y .I nt h i s a r t i c l e ,p r o g r e s s i nr e s e a r c ho n t h e m e c h a n i s mo f o x i d a t i o na n d a n t i o x i d a t i o n i n C O P Di nr e c e n t y e a r s i s r e v i e w e d . 【K e y w o r d s 】　C h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e s ;O x i d a t i v e d a m a g e 慢性阻塞性肺疾病(C O P D )是一种以不完全可逆的气流受限为特征的疾病,气流受限呈进行性发展,确切的病因还不清楚,发病机制已有多种学说如:蛋白酶和抗蛋白酶学说、氧化损伤假说、免疫失衡和炎症假说、感染假说等[1]。

氧化损伤在C O P D 发病中的作用日益受到重视,本研究综述了有关氧化损伤在C O P D 发病中所起的作用及其机制。

1　正常人体的抗氧化系统在一种组织或器官中,当正常的氧化剂与抗氧化剂之间的平衡被打破,并且是氧化剂相对增多时,就会形成氧化损伤。

肺部经常暴露于各种氧化剂环境中,这些氧化剂来源于内部(例如由巨噬细胞释放而来)或外部(例如空气污染或者烟草烟雾),并且细胞内的氧化剂(例如来自线粒体电子转运系统)也参与了正常的细胞内的信号传递过程。

机体细胞有一套完善的酶性或非酶性的抗氧化剂系统来保护机体免受氧化损伤。

体内的抗氧化系统包括:(1)血浆中抗氧化剂:水溶性维生素C 、尿酸、巯基蛋白和一些脂溶性抗氧化剂;(2)抗氧化酶:超氧化物歧化酶(S O D )、过氧化氢酶(C A T )、谷胱甘肽过氧化物酶(G P X );(3)细胞内谷胱甘肽(G S H )。

由于存在着个体差异,尚未发现评价机体抗氧化能力的特异性指标,个体在不同的状态下,抗氧化能力也有所不同。

另外,临床实验证实,黏膜上皮分泌液层作为气腔上皮层与外界环境之间的交界层,能形成抵抗外界氧化剂损害的关键性抵御机制[2]。

慢性支气管炎患者的黏液分泌明显增加。

黏膜上皮分泌层中的抗氧化剂成分包括低分子量的抗氧化剂、金属结合蛋白、抗氧化剂酶类、自杀性反应性蛋白以及不饱和脂质。

黏膜上皮分泌层中的非酶类抗氧化剂的浓度是不一样的,其中有些比在血浆中的要高,例如谷胱甘肽(G S H )和抗坏血酸,这些物质的存在表明了黏膜上皮分泌液层的相对重要性。

2　C O P D 患者氧化负荷的主要来源氧化剂是指氧的某些代谢产物及其含氧衍化物,其化学活性强、不稳定,具有较强的氧化能力,主要包括超氧阴离子(O -2)和羟自由基(O H -)及其活性衍生物如过氧化氢(H 2O 2)、单线态氧(1O 2)、烷氧基(R O )、烷过氧基(R O 2)及R-氢过氧化物(R O O H )等。

正常情况下,机体内所产生的氧化剂可以参与有益于生命活动的某些环节,但在C O P D 患者可通过以下途径引起体内氧化剂明显增多。

2.1　吸烟及被动吸烟　香烟烟雾和焦油包含4700多种化学物质,其中各种自由基和氧化产物浓度较高。

据估计每口烟雾中含有超过1015的自由基,烟雾产生的氧化剂主要是O -2、1O 2和H 2O 2,一氧化氮也是一种非常重要的氧化剂,其在烟雾中的浓度很高(500～1000p p m /p u f f ),能迅速与O -2反应形成过氧化物亚硝酸盐,且常常被氧化为二氧化氮(N O 2),而N O 2能与许多类型的有机化合物(如异戊二烯)反应产生自由基(如O -2、O H 、H 2O 2)。

香烟焦油中含有多种基团如半醌等,能和氧气反应生成O -2、OH -等氧化剂。

焦油本身还是一种有效的金属鳌合剂,能与铁离子反应而生成H 2O 2。

2.2　环境污染　大气中含有许多粉尘和有毒气体,如臭氧、二氧化氮、颗粒物质和二氧化硫。

有研究将油料燃烧后的油灰渣滓滴入大鼠支气管,大鼠肺部出现炎症反应,细胞毒作用明显增强,而预先给予抗氧化剂二甲基硫脲的大鼠则无此反应[3]。

2.3　细胞源性　体内的O -2、O H -、H 2O 2、脂质过氧化物等氧化剂,主要来自中性粒细胞(P M N )和肺泡巨噬细胞(A M )[4]。

吸烟或吸入环境污染的空气不仅能直接增加体内氧化负荷,还能通过活化P M N 和肺泡A M 释放许多内源性氧化剂[5]。

有研究发现吸烟者肺内P M N 和A M 渗出较非吸烟者多,且吸烟者白细胞释放的氧化物如O -2、H 2O 2也较非吸烟者多,·1912·P J C C P V D D e c e m b e r 2010,V o l ,18　N o .12从而进一步加重氧化负荷。

铁离子是许多氧化反应的主要元素,C O P D患者气道和肺泡A M中铁离子明显增加,可使呼吸道内衬液(E L F)和肺泡中的氧化产物进一步增加,并可通过F e n t o n和H a b e r-W e i s s 反应产生O H-,导致组织损害,尤其是细胞膜的脂质过氧化。

此外,氧化剂产生系统如黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶也可产生大量的氧自由基(O F R)和活性氧(R O S)。

3　氧化损伤的致病机制3.1　氧化剂对气道和肺部的直接损伤　黏膜上皮分泌液层和上皮细胞是防护氧化入侵的第一道防线,烟雾中氧化剂和其他毒性物质可穿过防护层,对上皮细胞直接损伤。

烟雾中的O F R及炎症细胞所释放的R O S可刺激气道上皮细胞分泌高分子量的复合糖,减弱黏膜功能,增强内皮渗通性,减弱内皮细胞的黏附性,并对肺泡Ⅱ型细胞具有一定的溶解作用,同时减弱上皮细胞参与损伤后修复的能力,抑制成纤维细胞募集、增殖,减弱弹性蛋白合成与修复,影响细胞外基质重建。

体内外的实验表明吸烟所致的内皮通透性增加是通过减少细胞内重要的抗氧化剂G S H完成,同时募集在气道的P M N和肺泡A M释放的R O S进一步加重损伤。

3.2　氧化损伤与肺部炎症　氧化损伤与肺部炎症有明确的关系:(1)氧化损伤可减弱中性粒细胞的变形能力,致使中性粒细胞在肺微循环的滞留、募集、活化[6];肺部炎症的变化,引起趋化因子、细胞因子等炎症递质进一步促进中性粒细胞聚集。

(2)氧化损伤可激活转录因子核因子-κB(N F-κB),激活蛋白-1(A P-1)[7],而转录因子可以调节炎症递质释放,促进中性粒细胞在肺内的滞留、活化;抗氧化剂可减少N F-κB、A P-1的激活,减少内皮细胞和巨噬细胞释放的炎症递质。

(3)氧化损伤可调节中性粒细胞表面黏附分子的表达[8]。

许多催炎性递质,例如I L-8与T N F-α的基因都是受一些转录因子,如N F-κB的调节的。

转录因子N F-κB以非活性形式存在于细胞质中,并与其抑制蛋白分子I-κB结合在一起。

氧化剂能够激活N F-κB,导致其抑制蛋白I-κB与N F -κB的解离,I-κB在蛋白体中被破坏,从而促进炎症因子的释放。

当然,氧化损伤也能上调保护性抗氧化剂基因。

动物体内、外实验均见氧化剂作用早期,G S H水平下降,氧化剂持续作用24h后,G S H量反跳性增加;在吸烟的C O P D患者的黏膜上皮分泌液层中的G S H的变化时相与动物实验一致。

进一步实验证实,G S H含量的降低与r-谷胺酰半胱氨酸合成酶(r-G C S)活性的降低密切相关,而G S H的重新升高是由于r -G C S的m R N A在转录水平的向上调节的结果,而m R N A的向上调节是由于氧化剂对于氧化还原敏感性转录因子活化蛋白A P-1的活化而引起的。

因此,氧化损伤一方面能够引起具有伤害作用的催炎性递质基因表达的增加,另一方面也能引起一些保护性基因,如г-谷胺酰半胱氨酸合成酶(r-G C S)基因的活化。

当机体遇到像烟雾等刺激后,在催炎性递质基因表达和抗炎性递质基因的表达之间可能会形成某种平衡,这种平衡对于细胞在受到氧化剂的刺激后,是否会受到伤害是非常关键的。