定量构效关系(QSAR)及研究方法

分为三部分内容：

1定量构效关系及研究现状

2二维定量构效关系的概念模式及研究方法

3三维定量构效关系研究

一、定量构效关系及研究现状

1、定量构效关系（QSAR）就是定量的描述和研究有机物的结构和活性之间的相互关系。最初它作为药物设计的一个研究分支，是为了适应合理设计生物活性的需要发展起来的。近二三十年，特别是计算机的发展和应用使QSAR研究提高到一个新的水平，其应用范围也在迅速扩大。

2、目前，QSAR在药物、农药、化学毒剂、环境毒理学等领域得到广泛的应用。

QSAR在药物和环境研究领域具有两方面的功能：

根据所阐明的构效关系的结果，为设计、筛选或预测生物活性化合物指明方向

根据已有的化学反应知识，探求生理活性物质与生物体的相互作用规律，从而推论生物

活性所呈现的机制

3、QSAR的发展主要历程了三个阶段：

早期朴素认识很早以前，人们就已经认识到物质的反应性与其结构之间存在着一定的关系。由于当时对物质认识水平肤浅，这种对结构--活性的认识是最朴素最原始的。

定性阶段Crum-Brown和Frazer开创了结构-活性定量关系研究的先河，他们认为化合物的生物活性与结构之间有某种函数关系Ψ=f(C)

定量阶段Hansch等人从研究取代基与活性的关系出发，建立了线性自由能模型，从而使构象关系的研究从定性构效关系转向定量构效关系。

4、目前QSAR研究呈现三个方面的的特点：

综合性QSAR的研究越来越多的借助数学、化学、生物等学科的理论和方法

理论性主要是量子化学、量子生物学的理论应用于QSAR方程

程序化即专家系统和数据库的开发和研制

二、二维定量构效关系的概念模式及研究方法

1、QSAR的研究程序包括五个主要步骤：

选择合适的待测数据资料，建立待测数据库。

从数据库中选择合适的分子结构参数及欲研究的活性参数

选择合适的方法建立结构参数与活性参数间的定量关系模型

模型检验，选择更好的结构参数或建模方法，使模型更优化；同时需给出模型的约束条件和误差范围

实际应用，预测新化合物的活性

2、自从Hansch在1964年构建了线性自由能关系模型形成QSAR以来，经过许多研究者的努力当前已有多种QSAR模型，大致可分为两种：数值模型和推理模型，在这里我们主要介绍数值模型。目前比较普遍使用的QSAR数值模型有：Hansch线性自由能关系模型，Free-Wilson取代基贡献模型，辛醇-水分配系数法和分子连接法。

Hansch线性自由能关系模型

这个图是Hansch方程的一个发展历程。

最下面是经典的Hansch方程形式，这个模型是以生理活性物质的半数有效量作为活性参数，以分子的电性参数、立体参数和疏水参数作为线性回归分析的变量。它的基本思想认为药物分子的活性可由其物化参数来定量表达。

中间这个方程是由日本学者藤田稔夫对经典的Hansch方程作出一定改进得到的，它是用抛物线模型描述疏水性与活性的关系。这一方程比经典方程的拟合效果更好。

后来Hansch发现药物要交替穿过水相和类脂构成的体系，其移动难易程度和lgP呈现出函数关系，最后确定以双直线模型描述疏水性与活性的关系。双直线模型的预测能力比抛物线模型进一步加强。

下面是Free-Wilson取代基贡献模型

这是模型的数学表达式。他的基本假设是：分子中任一个位置上所存在的取代基始终是等量改变相对活性的对数值；取代基的活性贡献大小取决于它在分子中的不同位置。

在QSAR研究中涉及众多的参数，主要可分为两大类：结构参数和活性参数

活性参数是构成二维定量构效关系的要素之一，常见的活性参数有：半数有效量、半数有效浓度、半数抑菌浓度、半数致死量、最小抑菌浓度等

疏水参数：疏水性是影响药物生理活性的一个重要性质，疏水参数最常见的是脂水分配系数. 电性参数：用以表征取代基团对分子整体电子分配的影响，其数值对于取代基也具有加和性。立体参数表征分子内部由于各个基团相互作用对药效构象产生的影响以及对药物和生物大分子结合模式产生的影响

几何参数是与分子构象相关的立体参数，常见的几何参数有分子表面积、溶剂可及化表面积、分子体积、多维立体参数等。

拓扑参数：根据分子的拓扑结构将各个原子编码，用形成的代码来表征分子结构。

理化性质参数：偶极矩、分子光谱数据、前线轨道能级、酸碱解离常数等理化性质参数有时也用做结构参数参予定量构效关系研究。

三、三维定量构效关系的研究

由于二维定量构效关系不能精确描述分子三维结构与生理活性之间的关系，随着构效关系理论和统计方法的进一步发展，引入了三维定量构效关系。这种方法间接地反映了药物分子与大分子相互作用过程中的非键相互作用特征，相对于二维定量构效关系有更加明确的物理意义和更丰富的信息量，因此三维定量构效关系逐渐取代了二维定量构效关系的地位，成为基于机理的合理药物设计的主要方法之一。

这是3D-QSAR的发展历程，我们可以看出自从80年代提出以来，它的发展还是很快的。目前应用最广泛的三维定量构效关系方法是比较分子场方法和比较分子相似性方法。

(1) 比较分子场分析方法

这种方法通过分析分子在三维空间内的疏水场、静电场和立体场分布，以这些参数为变量对药物活性做回归分析。它的基本原理是：如果一组相似化合物以同样的方式作用于同一靶点，那么它们的生物活性就取决于每个化合物周围分子场的差别，这种分子场可以反映药物分子和靶点之间的非键相互作用特性。

优点：通过比较同系列分子附近空间各点的疏水性、静电势等理化参数，将这些参数与小分子生理活性建立联系，从而指导新化合物的设计

不足：分子的排列是该模型最关键、最困难的问题，也就是说化合物与受体作用位点结合的方向，任何小误差出现在过程中都将导致计算结果的不精确。

⑵比较分子相似因子分析法与比较分子场分析方法最大的不同就是分子场的能量函数采用了与距离相关的高斯函数的形式，这种方法中共定义五种分子场的特征，包括立体场、静电场、疏水场以及氢键给体场和氢键受体场。

这个方法是人们对比较分子场分析方法做了大量修正和改进得到的更具优势的模型。

优势体现在：采用了与距离相关的高斯函数形式，可以有效地避免在传统比较分子场分析方