管道工艺设计资料

工艺用水的分配与输送管道制药工艺用水的分配与输送在实际的应用过程中，处于十分关键和及其敏感的地位。

分配与输送系统因生命科学领域内工艺用水的种类（去离子水、纯化水、注射用水、无菌注射用水及某些生物技术上的应用）繁多，工艺用水的贮存方式的各异，分配输送系统的输送条件（冷或热），输送距离的远近以及不同的制造工艺用水的水质要求和微生物控制水平，差异很大且组成方式的种类很多，而不同的组成方式与微生物控制方法又正是过去研究和了解较少的内容。

本章拟围绕上述的不同情况，对工艺用水系统的分配与输送方式作比较全面的介绍。

一、分配输送系统的设计原则在工艺用水系统的分配输送系统的组成设计中，不仅应考虑到通过循环能够使水在管道中连续不断地流动，而且应该确保能够定期对系统进行清洗，使之恢复到使用前的良好状态，使用经验证明，不断循环的分配输送系统容易维持系统内正常供水中微生物控制水平。

在分配输送的设计中，工艺供水泵的设计为能够在完全湍流条件下工作，因为处于湍流冲刷状态的水，由于其流体动力特性的原因，始终使系统管道的内壁表面处于被湍激的水流高速冲刷的状态，能够有效的阻碍管壁上生物薄膜的形成。

分配输送水系统的部件和输送管路应该保持适当的倾斜（通常大约为0.1%），并应设计又多个放水点，以便系统在必要时能够完全放空。

如前所述，工艺用水分配输送系统中应设水的贮罐，这样就可以尽可能地完善系统设备的处理能力。

当贮水系统不断地供应以满足生产需求时，也需要进行经常性的维护。

系统设计和运行管理中都必须认真考虑以下问题：1、防止系统管壁内生物膜的形成；2、尽量把水对系统管道或水泵的腐蚀降到最小程度：3、怎样更有助于在贮罐中消毒，并且保护机械设备的完整性；4、怎样对包括贮罐与管道内壁表面在内的抛光与钝化处理。

即采用内表面平滑的贮罐，而且贮罐的顶端应有喷淋球或喷淋管喷洒洗涤，这样可以使贮罐顶部空隙的部分湿润与贮水的部分保持一致；5、怎样有助于降低腐蚀，阻止生物膜的形成，还有助于提高进行热消毒和化学消毒时的处理过程的完整性；6、怎样防止贮罐内部的水被外部空气污染。

贮罐需要开口通气以补偿由于水位改变引起的下力变化，应使用一个疏水性的除菌级呼吸过滤器安装在贮罐排气口，以保护贮罐内部贮水的生物完整性。

二、纯化水的分配与输送纯化水作为制药工艺用水的一种类型的水，其分配输送的特点是冷水输送。

从GMP 规范和药典中均可以了解到，纯化水在制药工艺过程中的主要用途是，作为非注射级的化学原料药品的生产用水和肠道制剂的工艺用水，以及非肠道药品生产工艺过程的辅助用水。

因此，纯化水的分配和输送系统相对于注射用水系统的要求要低一些。

纯化水的分配输送系统可以采用循环配送或不循环输送。

这仍然要取决于具体的药品生产工艺过程对水质和生产时序的安排。

当药品生产工艺对纯化水的水质要求不高，或者生产时间不长，用水时间相对集中。

此时，可以采用非循环输的直流纯化水系统。

如果药品的生产工艺对纯化水的水质要求较高时，特别是用水点分布较宽，用水时间的分布时断时续而且整个工艺用水的时间较长。

此时，最好采用循环方式的分配输送系统。

对于纯化水的分配和输送系统，按照GMP规范的要求，尽管并不要求一定要使用循环系统。

但明确规定纯化水的分配输送系统必须有防止系统受到污染，维持系统内水微生物状态的有效措施。

因此。

在制药工业的应用上，纯化水系统中常设置适当的微生物控制措施，例如，对产品水的分配输送（包括贮罐）系统进行定期且有效的消毒处理。

纯化水系统中常见的消毒方法属于物理消毒的采用热处理的巴氏灭菌法、紫外线灭菌法；属于化学剂消毒的臭氧消毒法和双氧水消毒法等多种方法。

对于制药工艺用水中的纯化水系统来说，无论采用哪一种消毒方法，重要的是确认消毒方法的效果和消毒方法对工艺用水有无负面的影响。

纯化水的分配和输送管道系统的设计，与注射用水以及生命科学领域内的其他应用中的水系统的要求是相同或者是类似的，这一部分的有关内容留待注射用水分配输送系统中再详细地加以描述。

三、微生物对制药工艺用水系统的污染微生物污染，对制药工业中的工艺用水来说，即是一个极需严肃对待的严重的问题，又是一个并不鲜见的问题。

无论是要求最高的注射水系统或是普通的纯化水系统，作为制药工艺用水，都应严格的将水系统中的微生物污染水平控制在药品生产工艺要求规格标准下。

尽管由于各个国家工业化发展的水平不一样，其制药工业的水平和要求也不尽相同。

但中外所有关于水系统规范或文献都无一例外的，或多或少的都要求对艺用水系统中的微生物进行检测和控制。

以避免和减少微生物污染对制药工艺工程造成破坏。

而对于工艺用水系统中的微生物控制大都围绕对污染菌源种类的分析判断，确定控制方法。

通常围绕对工艺用水的制备、贮存单元和配水管道采用各种方法进行消毒灭菌，将工艺用水系统中的微生物数量控制在药品生产工艺所需的标准以内。

水系统中的微生物污染主要来源于进料水。

进料水的质量低必须满足饮用水的质量要求。

在饮用水中，大肠杆菌已经得到控制。

进料水中有可能存在大量其它微生物，其类别主要是革兰氏阴性菌，这些微生物有可能不利于一道水处理的净化工序。

水系统微生物污染主要分为外源性污染和内源性污染两大类。

微生物对制药工艺用水系统的污染种类较多，主要污染来源于以下几个方面。

1、原水的污染在纯化水系统的原水中可以找到各种细菌，细菌和直径通常在0.5um-5um之间。

区分细菌种类的方法有正膜和负膜，它以在干燥和清洗过程后保持干燥为基础。

膜试验的结果要依靠细胞壁的结构，因此显示许多其它性质。

多数水生的细菌是膜负性的，在纯化水系统中发现的细菌一般是负性的，因为正的细菌不能在低营养状态下存活。

负性的细菌比正的对热更敏感，因此不能在高于60度的条件下增殖。

然而，在系统中的膜负性的生物体不能完全被除掉，卫生处理和测试过程必须将其考虑在内。

2、外源性微生物污染水系统中的微生物污染主要来源于进料水。

进料水的质量最低必须满足饮用水的质量要求。

在饮用水中，大肠杆菌已经得到控制。

进料水中有可能存在大量的微生物。

其类别主要是革兰氏阴性菌，这些微生物有可能不利于下一道的水处理的净化工序。

水系弘的微生物污染主要分为外源性污染和内源性污染两大类。

外源性污染主要指来自水系统外部的原因，对系统内部造成的污染。

水系统微生物污染的外部来源主要有以下一些方面：在贮罐上的排气口没有使用呼吸过滤器保护造成污染；使用呼吸过滤器内使用了质量不完善的空气滤芯，或者整个组装好的呼吸过滤器有泄漏，不完整造成污染。

水系统中有已经被污染的出水口，并且发生了水的倒流而产生的污染；贮罐的排气口阻塞，呼吸过滤器不起作用造成的污染；由于更换活炭过滤器和离子交换器中的活性炭和去离子树脂时，细炭粒和树脂残片给水系统带来的外源性污染。

因此，水系统的设计和维护应足够注意以把这些外源性污染减小到最低程度。

3、内源性微生物污染水系统中各个设备单元的操作，可能是系统中主要的微生物内源性污染源。

存在于进料水中的微生物容易被吸附在活性炭床、离子交换树脂、过滤器膜和其它水处理单元的表面上，并逐渐形成生物膜。

生存于生物膜中的微生物受到生物膜的保护，许多化学消毒剂对生物膜毫无作用。

如果其中某些微生物菌落群体。

微生物也可能吸附于象细微的粒碳一样的悬浮固体粒子上，这些就成为水系统中下游处理设备和配水管道系统和污染源。

另一个内源性微生物污染源是配水管道系统。

微生物能在配水管道的内表面、阀门和其它区域内生成菌落群体。

在这些地方，微生物大量繁殖，形成生物膜，而这个生物膜就是一个水系统内部持久性的微生物污染源。

因此正是这些内源性污染源的存在，导致水系统在设计和制造工艺技术和长足的进步。

目前，为克服水系统中内源性污染对制药工艺用水的影响，在水系统的设计和制造过程中，已广泛采用新的工艺技术，例如，在贮罐内顶部设置起在线清洗作用的喷淋球、注射用水系统循环水泵采用卫生级泵而且采用本身输送的介质进行密封、配水管道采用304L或316L不锈钢材料、管道的连接以轨道自动惰性气体保护焊接为主加上卫生卡箍连接为辅的连接体系、管道中使用的阀门越来多的采用水锈钢隔膜阀或其他卫生级的球阀和蝶阀、系统设置热交换器严格控制流动与贮存的水温、系统中大量设置取样点方便系统验证和日常监控等等。

四、工艺用水系统水质控制标准于警戒水平微生物控制是在工艺用水系统的指定取样点，通过测试水样进行的。

对于必须控制热原的系统（如WFI），必须进行细菌内毒素LAL检查。

细菌培养的结果出来几天前，需要处理（如过滤），孵化和记录。

细菌生长的确定需要较长的时间。

所以需要在线连续的记录系统，从而在试验的过程中建立起结果和系统操作资料的关系（如卫生处理记录，冲洗记录，系统操作记录数据，试验技术的确认等等）。

1、系统水质警戒水平和标准水平药典关于纯化水和注射水都没有给出确定的微生物限度。

这是在技术上有目的地省去的。

因为目前大部分检测微生物的技术需要至少48小时才能获得确切的结果，到那时，通常样品源已经使用在生产过程中了。

因此，美国药典对纯化水的规定不包括微生物限制。

必须建立警戒水平和纠偏限度。

美国药典也讨论了符合最终使用的纯化水质量的要求。

在药典中也建议了一个100CFU/mL的反应水平。

在FDA关于高纯水系统的检验指导中也规定了高于100CFU/mL 的纠偏限度是不能接受的。

因为实际的微生物含量要依靠检测的方法和技术，关于灵敏的反应水平的规定必须在明确了方法的基础上进行，包括时间、温度和媒介。

比微生物总含量更重要的是持续的有效管理过程，这个管理过程会在出现问题前表现出可能出问题的趋势。

当然，确定每一种成分的含量及总数量也是很重要的。

工艺用水系统中，警戒的水平要根据统计数字设置，来减少高于系统正常操作范围的结果，并用来在达到反应限制前检查和解决问题的目的。

应该指出的是反应水平及纠偏限度不仅仅是测试通过和测试失败。

水的质量不符合规格标准，就会使整批有关产品报废，这并不是设立警戒水平或标准水平的目的，也不是设立警戒水平能够解决的问题。

而应当建立一个有关制药工艺用水的量化的微生物学准则，这个准则将会确定当检测结果超出限度范围时所应采取的措施规程。

应当对水系统进行微生物学监控，以确保系统在设计规格条件范围内运行，并能生产出质量合格的产品水。

监控的数据可以和建立的工艺参数以及产品规格标准进行对比。

精心地研究工艺、参数和产品的规格标准之间的关系，在此基础上建立警戒水平和标准水平是不同的，也不同于工艺参数和产品规格标准。

因为它们只是用于系统监控，而不是用于判断合格和不合格，因而其数值较工艺参数和产品规格大。

①水质警戒水平是指水的质量水平或范围，当警戒水平被突破时，表明工艺运行已经偏离了正常的运行条件。

警戒水平仅意味着是一个警戒，而没有必要实施纠正措施。