、生化遗传学(03-7-28终稿)
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第10章 生化遗传学.ppt
HbA(α2β2) HbA2(α2δ2)
胚胎血红蛋白 成人红细胞中血红蛋白
2．血红蛋白的发育血红蛋白先后出现， 并且有规律地相互更替， 其合成呈现严格的 消长过程。
（二）珠蛋白基因 人体中珠蛋白是由珠蛋白基因家族编码的，
珠蛋白基因家族包括两个珠蛋白基因簇，即： α 珠蛋白基因簇 β 珠蛋白基因簇
类型： 按照合成速率降低的珠蛋白链类型，可以 把地中海贫血区分为多种不同的类型： α地中海贫血：α珠蛋白链合成减少 β地中海贫血：β链合成减少 γ地中海贫血：γ链合成减少 δβ地中海贫血：δ和β链合成减少 以此类推
（一）α地中海贫血（α- thalassemia） 按照α珠蛋白链合成速率降低的程度，α
(一)镰形细胞贫血症（sickle cell anemia）
遗传方式：常染色体隐性(AR)遗传。
分子机制：患者β 珠蛋白基因的第6位密码 子由正常的GAG变成了GTG（A→T），使其编码的 β 珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了 缬氨酸，形成HbS。
分子表面电荷改变→疏水区域，导致溶解 度下降→HbS聚合形成凝胶化的棒状结构→红 细胞变成镰刀状→血粘性增加→栓塞→痛性危 象。同时，变形能力降低→挤压时易破裂→溶 血性贫血（图8-4）。
第十章 生化遗传学
（biochemical genetics)
生 化 遗 传 学 （ biochemical genetics）： 是用生物化学的原理和方法研究生物的遗 传物质与遗传性状之间的代谢关系，从而阐明 基因的基本功能及其表达过程的一个遗传学分 支学科。 生化遗传学可为某些先天性代谢缺陷和分 子病的治疗提供理论基础。
地中海贫血又可以区分为不同的类型：
名称
基因型
胎儿水肿综合征 α0/ α0
胚胎血红蛋白 成人红细胞中血红蛋白
2．血红蛋白的发育血红蛋白先后出现， 并且有规律地相互更替， 其合成呈现严格的 消长过程。
（二）珠蛋白基因 人体中珠蛋白是由珠蛋白基因家族编码的，
珠蛋白基因家族包括两个珠蛋白基因簇，即： α 珠蛋白基因簇 β 珠蛋白基因簇
类型： 按照合成速率降低的珠蛋白链类型，可以 把地中海贫血区分为多种不同的类型： α地中海贫血：α珠蛋白链合成减少 β地中海贫血：β链合成减少 γ地中海贫血：γ链合成减少 δβ地中海贫血：δ和β链合成减少 以此类推
（一）α地中海贫血（α- thalassemia） 按照α珠蛋白链合成速率降低的程度，α
(一)镰形细胞贫血症（sickle cell anemia）
遗传方式：常染色体隐性(AR)遗传。
分子机制：患者β 珠蛋白基因的第6位密码 子由正常的GAG变成了GTG（A→T），使其编码的 β 珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了 缬氨酸，形成HbS。
分子表面电荷改变→疏水区域，导致溶解 度下降→HbS聚合形成凝胶化的棒状结构→红 细胞变成镰刀状→血粘性增加→栓塞→痛性危 象。同时，变形能力降低→挤压时易破裂→溶 血性贫血（图8-4）。
第十章 生化遗传学
（biochemical genetics)
生 化 遗 传 学 （ biochemical genetics）： 是用生物化学的原理和方法研究生物的遗 传物质与遗传性状之间的代谢关系，从而阐明 基因的基本功能及其表达过程的一个遗传学分 支学科。 生化遗传学可为某些先天性代谢缺陷和分 子病的治疗提供理论基础。
地中海贫血又可以区分为不同的类型：
名称
基因型
胎儿水肿综合征 α0/ α0
生化遗传病
中间型和轻型β地贫：中间型β地贫者 通常可以合成一定量的β链，其症状介于 重型与轻型β地贫之间； 轻型β地贫者可 以合成相当量的β链，因此在临床上多无 贫血或轻度贫血，特点是HbA2和HbF升 高。
表 编号 因子Ⅰ 因子Ⅱ 因子Ⅲ 因子Ⅳ 因子Ⅴ 因子Ⅶ 因子Ⅷ 因子Ⅸ 因子Ⅹ 因子Ⅺ 因子Ⅻ 因子 Ⅹ Ⅲ
重型β地贫 ：没有正常β基因 ，几乎 不能合成β链或合成量很少，结果 α 链大 大“过剩”而沉积于红细胞膜上，引起严 重溶血反应。患儿出生后几个月便可出现 严重的进行性溶血性贫血，肝脾肿大等， 由于骨髓增生，骨质疏松，可出现鼻塌眼 肿、上颌前突、头大额隆等特殊的 “ 地 中海贫血面容”，类似次严重的α地贫。
次严重的α地贫：3个α基因全失，只 有少量α珠蛋白链合成 ，胎儿期无特殊临 床表现，可怀孕至足月分娩，出生时与正 常胎儿几无分别，多于生后几个月左右开 始发病，表现为进行性溶血性贫血，血色 素低至2-4 ɡ/dl，肝脾肿大，脸色萎黄， 苍白无力。此病目前国内外尚无很有效的 治疗方法，通常采用输血维生。由于极易 发生各种并发症，多于青少年死亡，给家 庭和社会带来沉重的负担。
第一节 血红蛋白病
概念：
血红蛋白的主要功能是携带运 输氧到组织器官供机体利用。血红 蛋白病是珠蛋白分子结构或合成量 异常所引起的一类疾病或是指珠蛋 白基因突变导致珠蛋白生成异常所 引起的疾病。
第一节 血红蛋白病
类型：
一、异常血红蛋白病：为珠蛋白基因 异常，导致合成珠蛋白肽链的结构及功能 异常。 二、珠蛋白生成障碍贫血：是珠蛋白 基因缺失或缺陷导致珠蛋白肽链合成速率 降低或不能合成的缘故。
第一节 血红蛋白病
典型病例： 珠蛋白生成障碍性贫血（ 地中海贫血 ） 1、 α地中海贫血 α地中海贫血是由于位于 16号染色 体上的α基因缺失造成的。根据α基因缺 失的数量，可分为： 重型α地贫胎儿（Bart′s水肿胎） 次严重的α地贫（血红蛋白H病） 等等。
生化遗传学分析解析
由于基因突变使上述某个氨基酸发生替代，导致部分
血红素的二价铁离子（Fe2+）变成高价铁离子 （Fe3+），形成高铁血红蛋白，影响携氧能力，使组
织细胞供氧不足，产生发绀症状。
三、地中海贫血（thalassemia）
患者由于某种或某些珠蛋白链合成速率 降低，造成一些肽链缺乏，另一些肽链相对过 多，出现肽链数量的不平衡，导致溶血性贫血， 称为地中海贫血。
中海贫血又可以区分为不同的类型：
名称
基因型 缺失基因 α链的合成
胎儿水肿综合征 α0/ α0 --/--
0%
HbH病
α+/ α0 α-/--
25%
标准型α地贫 αA/ α0 αα/--
50%
α+/ α+ α-/α-
静止型α地贫 αA/ α+ αα/α-
75%
正常
αA/ αA αα/αα
100%
1. Bart’s胎儿水肿综合征 发病机制： 基因型：α0 / α0 ；基因缺失：--/-患儿发病于胎儿期，由于不能合成α链，γ
(一)镰形细胞贫血症（sickle cell anemia）
遗传方式：常染色体隐性(AR)遗传。
分子机制：患者β珠蛋白基因的第6位密码子由正 常的GAG变成了GTG（A→T），使其编码的β珠蛋 白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了缬氨酸， 形成HbS。
分子表面电荷改变→疏水区域，导致溶解 度下降→HbS聚合形成凝胶化的棒状结构→ 红细胞变成镰刀状→血粘性增加→栓塞→痛性 危象。同时，变形能力降低→挤压时易破裂→ 溶血性贫血（图8-4）。
HbA(α2β2) HbA2(α2δ2)
胚胎血红蛋白 成人红细胞中血红蛋白
2．血红蛋白的发育变化 在人体发育的不同阶段，血红蛋白的组成彼此
血红素的二价铁离子（Fe2+）变成高价铁离子 （Fe3+），形成高铁血红蛋白，影响携氧能力，使组
织细胞供氧不足，产生发绀症状。
三、地中海贫血（thalassemia）
患者由于某种或某些珠蛋白链合成速率 降低，造成一些肽链缺乏，另一些肽链相对过 多，出现肽链数量的不平衡，导致溶血性贫血， 称为地中海贫血。
中海贫血又可以区分为不同的类型：
名称
基因型 缺失基因 α链的合成
胎儿水肿综合征 α0/ α0 --/--
0%
HbH病
α+/ α0 α-/--
25%
标准型α地贫 αA/ α0 αα/--
50%
α+/ α+ α-/α-
静止型α地贫 αA/ α+ αα/α-
75%
正常
αA/ αA αα/αα
100%
1. Bart’s胎儿水肿综合征 发病机制： 基因型：α0 / α0 ；基因缺失：--/-患儿发病于胎儿期，由于不能合成α链，γ
(一)镰形细胞贫血症（sickle cell anemia）
遗传方式：常染色体隐性(AR)遗传。
分子机制：患者β珠蛋白基因的第6位密码子由正 常的GAG变成了GTG（A→T），使其编码的β珠蛋 白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了缬氨酸， 形成HbS。
分子表面电荷改变→疏水区域，导致溶解 度下降→HbS聚合形成凝胶化的棒状结构→ 红细胞变成镰刀状→血粘性增加→栓塞→痛性 危象。同时，变形能力降低→挤压时易破裂→ 溶血性贫血（图8-4）。
HbA(α2β2) HbA2(α2δ2)
胚胎血红蛋白 成人红细胞中血红蛋白
2．血红蛋白的发育变化 在人体发育的不同阶段，血红蛋白的组成彼此
遗传学IV生化遗传学
遗传学IV：生化遗传学§1. 族群遗传学族群遗传学领域在哈帝（Hardy）和温博格（Weinberg）提出相关的定理后，投身研究的科学家渐增，成果也日益丰富。
假设一族群中针对某一性状由两个对偶基因Ａ和ａ所控制。
对偶基因： A a基因频率：p q由于仅有这两个对偶基因来决定此性状，故p＋q＝1而卵细胞获得A基因的机率为p，而获得a基因的机率为q。
由上表可得AA＝p2，Aa＝2pq，aa＝q2，则AA：Aa：aa＝p2：2pq：q2。
这种平衡分布情形即称为哈温平衡（Hardy-Weinberg equilibrium）。
若知对偶基因的基因频率，即可计算出相对应的基因型频率：（p＋q）2 ＝1 →p2＋2pq＋q2 ＝ 1达到哈温平衡时，AA＝p2、Aa＝2pq、aa＝q2假设平衡时，对偶基因频率和基因型频率都不再随时间而改变，则对偶基因频率将在族群中“保持不变”。
例：在人类族群中平均每2000人会有一人得到囊肿纤维症（cystic fibrosis，一种体染色体隐性遗传疾病）。
令A为正常对偶基因，a为致病对偶基因，则q2（即得病机率）＝1 / 2000，故q＝（1 / 2000）1/2＝1 / 44，而p＝43 / 44，2pq（带有致病基因而不发病的机率）＝2（43 / 44）（1 / 44）≒0.044＝1 / 22，这代表人类族群中约有5%的人口带有此致病基因而没有症状。
为什么像囊肿纤维症这类疾病仍旧在某些族群中普遍盛行呢？一般认为带有此致病基因而不发病的人（即基因型Aa）较不易感染霍乱，因此对偶基因“a”得以在该族群中保留下来。
§2. 生化遗传学最初有科学家Archibald Garrod从酵素的缺陷来探讨遗传疾病的发生情形，而生化遗传学正是从实验遗传学来分析生物化学的一门学问。
实验系统：酵母菌：单细胞真菌，为真核生物（具有细胞核）。
取少量的酵母菌培养于培养皿中，经过一段时间其中的每个细胞都会长成一群肉眼可见的小聚落，每个聚落都是由同一个细胞发展而来，该细胞的每个子代都会长在同一个位置。
生化遗传3PPT幻灯片
Hb–Constant Spring：α基因的142位的TAA （终止密码子）→CAA（谷氨酰胺）。
（二）移码突变
基因中缺失或者插入一个或多个碱基，致使后面的 碱基移位，重新编码，导致珠蛋白肽链的结构异常 或合成速率改变。 Hb Wayne：α基因的138位的TCC缺失一个C。
（三）密码子缺失或插入
16pter-p13.3
5‘
1 2 1
3’
1 31 32 99 100 141
β珠蛋白基因簇
定位于11p15.5（OMIM#141900） 总长度为60kb 按5′→3′方向排列顺序为：5′-ε-Gγ-Aγ-δ-β-3′ 一条11号染色体有1个β基因（用βA表示），正常2n细胞有2个β 基因
11p15.4-pter
εGLeabharlann A ψ1 δ β5’3’
1 30 31 104 105 146
❖ 每个珠蛋白gene=3个外显子+2个内含子
α基因
β基因
1 31 32 99 100 141
1 30 31 104 105 146
❖ 珠蛋白基因的表达：按照特定的质量、数量和时空
有规律地依次进行表达。
（发育过程中α类珠蛋白基因和β类珠蛋白基因的表达顺序与 其排列先后顺序相一致 ，即发育早期是5′端ζ基因和ε、γ 基因表达；成人期主要为3′端的α2、α1基因和β基因表达）
两个非同源基因部分片断拼接而成的基因。 RD时，同源染色体的错误联会导致不等交换形成。 Hb Lepore：β链→δβ链。 Hb anti–Lepore：β链→βδ链。
四、血红蛋白病的分类
❖ 异常血红蛋白病 ❖ 地中海贫血（珠蛋白生成障碍性贫血）
（一）异常血红蛋白病
1、定义：
（二）移码突变
基因中缺失或者插入一个或多个碱基，致使后面的 碱基移位，重新编码，导致珠蛋白肽链的结构异常 或合成速率改变。 Hb Wayne：α基因的138位的TCC缺失一个C。
（三）密码子缺失或插入
16pter-p13.3
5‘
1 2 1
3’
1 31 32 99 100 141
β珠蛋白基因簇
定位于11p15.5（OMIM#141900） 总长度为60kb 按5′→3′方向排列顺序为：5′-ε-Gγ-Aγ-δ-β-3′ 一条11号染色体有1个β基因（用βA表示），正常2n细胞有2个β 基因
11p15.4-pter
εGLeabharlann A ψ1 δ β5’3’
1 30 31 104 105 146
❖ 每个珠蛋白gene=3个外显子+2个内含子
α基因
β基因
1 31 32 99 100 141
1 30 31 104 105 146
❖ 珠蛋白基因的表达：按照特定的质量、数量和时空
有规律地依次进行表达。
（发育过程中α类珠蛋白基因和β类珠蛋白基因的表达顺序与 其排列先后顺序相一致 ，即发育早期是5′端ζ基因和ε、γ 基因表达；成人期主要为3′端的α2、α1基因和β基因表达）
两个非同源基因部分片断拼接而成的基因。 RD时，同源染色体的错误联会导致不等交换形成。 Hb Lepore：β链→δβ链。 Hb anti–Lepore：β链→βδ链。
四、血红蛋白病的分类
❖ 异常血红蛋白病 ❖ 地中海贫血（珠蛋白生成障碍性贫血）
（一）异常血红蛋白病
1、定义：
医学遗传学生化遗传学专家讲座
医学遗传学生化遗传学专家讲座
第24页
医学遗传学生化遗传学专家讲座
第25页
临床症状：血管阻塞继发症状：一过性剧痛（腹痛、关节痛）,脑血管意外急性大面积组织损伤：心梗，肺、肾脏损伤；慢性溶血性贫血患者多在成年以前死亡 诊疗：①血涂片亚硫酸钠“镰变试验”阳性②电泳：有一“Ｓ”区带
医学遗传学生化遗传学专家讲座
第26页
镰状 细 胞 病
医学遗传学生化遗传学专家讲座
第27页
医学遗传学生化遗传学专家讲座
第28页
不稳定血红蛋白病遗传方式：AD（不完全显性）现已发觉90余种分子机制：肽链上与血红素紧密结合氨基酸发生替换或缺失，损伤了肽链立体结构，使其与血红素结合能力减弱，形成不稳定异常血红蛋白易氧化在红细胞内聚集沉淀，形成Heinz小体，红细胞变形能力降低，经过微循环时轻易被脾窦滞留破坏，从而造成血管内外溶血。代表疾病：Hb Bristol形成原因：链第67位缬氨酸被天冬氨酸取代临床症状：先天性溶血性贫血、黄疸、脾肿大
PROTEIN 144 145 146 147 Hb A 赖------酪----组----终止Hb McKees-Rock 赖---终止
医学遗传学生化遗传学专家讲座
第20页
三、血红蛋白病分子遗传学 人类珠蛋白基因组织特异性强，仅在RBC 及前体中才有大量表示。 由珠蛋白基因突变引发珠蛋白质量畸变（异常Hb病）和数量畸变（地中海贫血）所致疾病统称血红蛋白病
医学遗传学生化遗传学专家讲座
第21页
血红蛋白病分类：异常Hb病： 基因突变造成珠蛋白结构改变 比如：镰状细胞贫血地中海贫血： 基因突变造成珠蛋白肽链合成缺乏 或合成量异常 如α、β地贫
医学遗传学生化遗传学专家讲座
第12页
医学遗传学理论及方法第10章生化遗传学
医学遗传学理论和方法第10章生化遗传学
二、异常血红蛋白
（一）镰形细胞贫血症： AR
因珠蛋白基因的第6位密码子由正常的GAG 变成了GTG,使其编码的链N端第6位的谷氨酸被缬氨 酸所取代，形成HbS。
Hb由原来带负电的极性谷氨酸变为不带电的非 极性疏水缬氨酸，使Hb的溶解度下降，在氧分压低 时，HbS聚合成棒状凝胶结构，使红细胞变成镰刀状。
医学遗传学理论和方法 第10章 生化遗传学
医学遗传学理论和方法第10章生化遗传学
是指用生物化学的原理和方法研究生物的 遗传物质与遗传性状之间的代谢关系，从而阐 明基因的基本功能及其表达过程的一个遗传学 分支学科。
生化遗传学可为某些先天性代谢缺陷和分 子病的治疗提供理论基础。
医学遗传学理论和方法第10章生化遗传学
从胚胎到成人珠蛋白表达变化 α
γ
β
30
20
ζ
10
ε
6 12
18 24
δ 36 出生 6 12 18 24
医学遗传学理论和方法第10章生化遗传学
30 (Wk)
（二）珠蛋白基因
珠蛋白基因簇 珠蛋白基因簇
医学遗传学理论和方法第10章生化遗传学
医学遗传学理论和方法第10章生化遗传学
（二）珠蛋白基因
珠蛋白基因簇：定位于16p13.33，由6个相关的基 因组成。
β-LCR（ β位点控制区） ε
Gγ Aγ ψβ δ β
每个二倍体细胞内基因和基因数量之比是 2：1，正常人体中珠蛋白和珠蛋白的分子数量 相等，正好构成HbA(22)，说明基因的表达效 率是基因的两倍。
医学遗传学理论和方法第10章生化遗传学
医学遗传学理论和方法第10章生化遗传学
医学遗传学理论和方法第10章生化遗传学
二、异常血红蛋白
（一）镰形细胞贫血症： AR
因珠蛋白基因的第6位密码子由正常的GAG 变成了GTG,使其编码的链N端第6位的谷氨酸被缬氨 酸所取代，形成HbS。
Hb由原来带负电的极性谷氨酸变为不带电的非 极性疏水缬氨酸，使Hb的溶解度下降，在氧分压低 时，HbS聚合成棒状凝胶结构，使红细胞变成镰刀状。
医学遗传学理论和方法 第10章 生化遗传学
医学遗传学理论和方法第10章生化遗传学
是指用生物化学的原理和方法研究生物的 遗传物质与遗传性状之间的代谢关系，从而阐 明基因的基本功能及其表达过程的一个遗传学 分支学科。
生化遗传学可为某些先天性代谢缺陷和分 子病的治疗提供理论基础。
医学遗传学理论和方法第10章生化遗传学
从胚胎到成人珠蛋白表达变化 α
γ
β
30
20
ζ
10
ε
6 12
18 24
δ 36 出生 6 12 18 24
医学遗传学理论和方法第10章生化遗传学
30 (Wk)
（二）珠蛋白基因
珠蛋白基因簇 珠蛋白基因簇
医学遗传学理论和方法第10章生化遗传学
医学遗传学理论和方法第10章生化遗传学
（二）珠蛋白基因
珠蛋白基因簇：定位于16p13.33，由6个相关的基 因组成。
β-LCR（ β位点控制区） ε
Gγ Aγ ψβ δ β
每个二倍体细胞内基因和基因数量之比是 2：1，正常人体中珠蛋白和珠蛋白的分子数量 相等，正好构成HbA(22)，说明基因的表达效 率是基因的两倍。
医学遗传学理论和方法第10章生化遗传学
医学遗传学理论和方法第10章生化遗传学
医学遗传学理论和方法第10章生化遗传学
生化遗传1
生化遗传学
Biochemical Genetics
概 念：生化遗传学
利用生物化学的方法研究人类正常及变 异性状的物质基础，即论述由于基因突变 导致蛋白质突变产生的生物化学变化或蛋 白分子质和量的异常从而引起机体功能障 碍的生化背景、 遗传规律及分子机制。
背景知识
先天代谢差错之父 Archibald Garrod 1908年“先天性代谢缺陷”报告
•治疗：终身低苯丙氨酸饮食，恶性者四氢生 物蝶呤配合左旋多巴、5-羟色氨等治疗
•生育：未控制女患者不能怀孕
白化病（albinism）
患者全身皮肤、头发、眼 缺乏黑色素，所以皮肤白皙， 头发呈淡黄色，眼呈灰蓝色， 羞明，视物模糊，可有眼球 震颤。日晒皮肤易灼伤，暴 露的皮肤易患皮肤癌。本病 为常染色体隐性遗传，发病 率为1/10000～1/20000。
•出生至3～4个月时开始出现智能发育不 全，可以发展到白痴水平 •步伐小，姿似猿猴，肌张力增高，共济 失调，震颤，易激动，甚至惊厥 •可有严重呕吐，可误诊为幽门梗阻 •90％以上毛发发黄，肤白，虹膜呈黄色 •患儿尿和汗有一种特殊的腐臭
氧化 肾上腺素
•实验室检查：绿色环反应、血苯丙氨酸含量 （正常0.01-0.03g/L）、PCR/ASO基因诊断和 产前诊断生物蝶呤占总蝶呤百分比
常见代谢性遗传疾病
糖代谢病：半乳糖血症、糖原累计症、粘多糖累计症 氨基酸代谢病:苯丙酮尿症、尿黑酸尿症、白化病 脂类代谢病: 神经鞘脂累积症、粘脂累积症 嘌呤代谢病: Lesch-Nyhan 综合症(LNS) 卟啉代谢病：急性间歇性卟啉症 尿素循环代谢病：精氨酸血症
苯丙酮尿症(phenylketonuria, PKU)
AD，多为杂合子，由于胆固 醇沉积而出现黄瘤，较早出现 角膜弓(老人环)，过早出现冠 心病，纯合子患者病情更为严 重，可在儿童期发生冠心病， 5～30岁即可出现心绞痛和心 肌梗塞，甚至可能发生猝死。 杂合子血浆总胆固醇 300~400mg/dl。纯合子血 浆总胆固醇高达600～ 1200mg/dl。
Biochemical Genetics
概 念：生化遗传学
利用生物化学的方法研究人类正常及变 异性状的物质基础，即论述由于基因突变 导致蛋白质突变产生的生物化学变化或蛋 白分子质和量的异常从而引起机体功能障 碍的生化背景、 遗传规律及分子机制。
背景知识
先天代谢差错之父 Archibald Garrod 1908年“先天性代谢缺陷”报告
•治疗：终身低苯丙氨酸饮食，恶性者四氢生 物蝶呤配合左旋多巴、5-羟色氨等治疗
•生育：未控制女患者不能怀孕
白化病（albinism）
患者全身皮肤、头发、眼 缺乏黑色素，所以皮肤白皙， 头发呈淡黄色，眼呈灰蓝色， 羞明，视物模糊，可有眼球 震颤。日晒皮肤易灼伤，暴 露的皮肤易患皮肤癌。本病 为常染色体隐性遗传，发病 率为1/10000～1/20000。
•出生至3～4个月时开始出现智能发育不 全，可以发展到白痴水平 •步伐小，姿似猿猴，肌张力增高，共济 失调，震颤，易激动，甚至惊厥 •可有严重呕吐，可误诊为幽门梗阻 •90％以上毛发发黄，肤白，虹膜呈黄色 •患儿尿和汗有一种特殊的腐臭
氧化 肾上腺素
•实验室检查：绿色环反应、血苯丙氨酸含量 （正常0.01-0.03g/L）、PCR/ASO基因诊断和 产前诊断生物蝶呤占总蝶呤百分比
常见代谢性遗传疾病
糖代谢病：半乳糖血症、糖原累计症、粘多糖累计症 氨基酸代谢病:苯丙酮尿症、尿黑酸尿症、白化病 脂类代谢病: 神经鞘脂累积症、粘脂累积症 嘌呤代谢病: Lesch-Nyhan 综合症(LNS) 卟啉代谢病：急性间歇性卟啉症 尿素循环代谢病：精氨酸血症
苯丙酮尿症(phenylketonuria, PKU)
AD，多为杂合子，由于胆固 醇沉积而出现黄瘤，较早出现 角膜弓(老人环)，过早出现冠 心病，纯合子患者病情更为严 重，可在儿童期发生冠心病， 5～30岁即可出现心绞痛和心 肌梗塞，甚至可能发生猝死。 杂合子血浆总胆固醇 300~400mg/dl。纯合子血 浆总胆固醇高达600～ 1200mg/dl。
生化遗传学课件
靶点发现
通过生化遗传学方法，发 现药物作用的靶点，为新 药研发提供基础。
药物筛选
利用高通量筛选技术，快 速筛选出具有潜在活性的 药物候选分子。
药物优化
对筛选出的药物分子进行 结构优化和改造，提高其 活性和选择性，降低毒副 作用。
06
生化遗传学研究前沿与展望
表观遗传学研究
表观遗传学是研究基因表达的调控机制，通过非基因序列改变的方式影响基因的表 达。
生化遗传学的发展历程
总结词
生化遗传学经历了从孟德尔遗传学到分 子遗传学的发展历程。
VS
详细描述
自19世纪末孟德尔发现遗传规律以来， 生化遗传学不断发展。20世纪初， Mendelian遗传学的研究深入到细胞水平 ，发现了染色体是遗传物质的载体。随着 DNA双螺旋结构的发现和分子生物学的 发展，人们开始揭示基因的分子结构和功 能，以及基因表达的调控机制。如今，随 着新一代测序技术的发展，人类基因组计 划已经完成，对基因组结构和功能的认识 更加深入。
基因突变与遗传性疾病
基因突变
由于DNA序列的改变导致基因功能异常，进而引发遗传性疾 病。
遗传性疾病
由基因突变引起的疾病，如唐氏综合征、囊性纤维化等。
03
蛋白质合成与代谢
蛋白质的结构与功能
蛋白质的结构
蛋白质是由氨基酸组成的大分子化合物，其结构包括一级、二级、三级和四级结 构。一级结构是指蛋白质中氨基酸的排列顺序，决定了蛋白质的生物活性和功能 。
总结词：米氏方程、双倒数作图和Km值
• 详细描述：米氏方程是描述酶促反应速度与底物浓度关系的方 程，其形式为V=Vmax[S]/(Km+[S])，其中V是反应速度， Vmax是最大反应速度，[S]是底物浓度，Km是米氏常数。双倒 数作图是将米氏方程两边取倒数后得到的图，可以用来求Km值。 Km值是米氏常数，表示底物浓度达到多少时反应速度达到最大 速度的一半。
第10章生化遗传学
第九章生化遗传学生化遗传学（biochemical genetics）是利用生物化学的原理和方法来研究遗传物质的理化特性，探讨遗传物质（基因）与遗传性状之间的代谢联系，从而阐明基因的基本功能及其调控过程；与之相应的是这一学科也为揭示由于基因突变而引发的代谢缺陷（或相关的疾病）提供了理论依据。
一般情况下，像血红蛋白病、膜转运蛋白病和受体病等非酶蛋白的遗传缺陷均被称为分子病（molecular disease）；像溶酶体沉积病、内分泌代谢缺陷等酶蛋白引起的遗传缺陷均为先天性代谢缺陷（inborn errors of metabolism）。
一、基本纲要1．掌握分子病和先天性代谢缺陷病的概念。
2．掌握主要的分子病的发生机制。
3．掌握先天性代谢缺陷病的发生机制。
4．了解主要的分子病和先天性代谢缺陷病的临床症状。
二、习题（一）选择题（A 型选择题）1．α珠蛋白位于号染色体上。
A．6 B．14 C．11 D．22 E．162．β珠蛋白位于号染色体上A．22 B．11 C．16 D．14 E．63．不能表达珠蛋白的基因是。
A．α B．ψα C.δ D．γ E．β4．在胚胎发育阶段人体血红蛋白Gower I的分子组成为。
A．α2Gγ2B．ζ2Aγ2、 C．ζ2ε2D．α2δ2E．α2β25．在胚胎发育阶段人体血红蛋白Portland的分子组成为。
A．ζ2 Aγ2、ζ2Gγ2B．ζ2Aγ2、 C．ζ2ε2D．α2δ2E．α2β26．成人期正常人体血红蛋白的分子组成为。
A．ζ2Aγ2、ζ2Gγ2B．ζ2Aγ2、 C．ζ2ε2D．α2δ2、α2β2E．α2Aγ2、α2Gγ27．胎儿期血红蛋白HbF的分子组成为。
A．ζ2Aγ2、ζ2Gγ2B．ζ2Aγ2、 C．ζ2ε2D．α2δ2、α2β2E．α2Aγ2、α2Gγ28．镰状细胞贫血的突变方式是。
A．GAG→GGG B．GAG→GTG C．GAG→GCG D．GAG→GAT E．GAG→TAG9．导致镰状细胞贫血的β珠蛋白基因突变类型是。
09生化遗传学
GTG CAT CTG ACT CCT GTG GAG AAG
分子机制
β链第6位谷氨酸 → 缬氨酸所取代 HbA → HbS 红细胞镰变
血粘度增高 血管梗阻
镰状细胞变形 能力差、溶血
临床症状： 阻塞性微循环障碍，导致局部缺血缺O2、坏
死，如心梗可以猝死， 肝、肾病变等； 痛性危象：关节痛、腹痛等剧痛； 溶血性贫血
（一）镰状细胞贫血症(sickle cell anemia)
遗传方式为AR
纯合子（HbS HbS）发病 杂合子（HbA HbS）有镰状细胞但大多无症状
主要见于非洲黑人。
镰状细胞贫血
Herrick
镰状细胞贫血
HBA
Val
His
Leu
Thr
Pro
Glu Glu
Lys
HBS
Val
His
Leu
Thr
病因：缺乏半乳糖-1-磷酸 尿苷转移酶
基因定位： 9p13
（二）苯丙酮尿症(PKU)
遗传方式：AR
缺乏的酶：苯丙氨酸羟化酶（PAH）
遗传基因定位： 12q22-q24
苯丙氨酸代谢途径
PAH缺乏
苯丙氨酸 × 酪氨酸
酪氨酸酶缺乏×
多巴
黑色素 儿茶酚胺
苯丙酮酸 苯乙酸 苯乳酸
① 旁路代谢活跃，大量苯丙酮酸和苯乳酸、苯乙 酸从尿液、汗液中排出；
血友病的病因、基因定位、遗传方式、临 床表现和发病机理.
先天性代谢病 (inborn errors of metabolism)： 由于基因突变而造成的酶蛋白的结构 或数量异常所引起的疾病，也称酶蛋 白病或遗传性代谢病。
（一）半乳糖血症(galactosemia)
分子机制
β链第6位谷氨酸 → 缬氨酸所取代 HbA → HbS 红细胞镰变
血粘度增高 血管梗阻
镰状细胞变形 能力差、溶血
临床症状： 阻塞性微循环障碍，导致局部缺血缺O2、坏
死，如心梗可以猝死， 肝、肾病变等； 痛性危象：关节痛、腹痛等剧痛； 溶血性贫血
（一）镰状细胞贫血症(sickle cell anemia)
遗传方式为AR
纯合子（HbS HbS）发病 杂合子（HbA HbS）有镰状细胞但大多无症状
主要见于非洲黑人。
镰状细胞贫血
Herrick
镰状细胞贫血
HBA
Val
His
Leu
Thr
Pro
Glu Glu
Lys
HBS
Val
His
Leu
Thr
病因：缺乏半乳糖-1-磷酸 尿苷转移酶
基因定位： 9p13
（二）苯丙酮尿症(PKU)
遗传方式：AR
缺乏的酶：苯丙氨酸羟化酶（PAH）
遗传基因定位： 12q22-q24
苯丙氨酸代谢途径
PAH缺乏
苯丙氨酸 × 酪氨酸
酪氨酸酶缺乏×
多巴
黑色素 儿茶酚胺
苯丙酮酸 苯乙酸 苯乳酸
① 旁路代谢活跃，大量苯丙酮酸和苯乳酸、苯乙 酸从尿液、汗液中排出；
血友病的病因、基因定位、遗传方式、临 床表现和发病机理.
先天性代谢病 (inborn errors of metabolism)： 由于基因突变而造成的酶蛋白的结构 或数量异常所引起的疾病，也称酶蛋 白病或遗传性代谢病。
（一）半乳糖血症(galactosemia)
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血管性假血友病
不稳血红蛋白病
血红蛋白M病
氧亲和力改变 的血红蛋白病
α地贫
Hart’s水肿胎 HbH 病
标准型α地贫
静止型α地贫
β地贫
重型β地贫 轻型β地贫
中间型β地贫
HbF持续增多症
糖代谢 异 常（如：GSD等） ，结缔组织等~
脂类代谢异常（如：高雪病） ，金属代谢异常
氨 基 酸 （~ 如：PKU等） ， 卟啉代谢异常 嘌呤和嘧啶（~ 如：LNS等） ，造 血 组 织 ~ 溶 酶 体 酶 （~ 如：MPS等） ，其 它 类 型 ~
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7
2003-02制作
慢性进行舞蹈病，基因在4p16，运铁蛋白Tf， 基因在3q21，Hpα基因在，16q22.1；胎盘碱 性崐磷酸酶，基因在2q37；HLA基因，定位在 6p21，抗原多态148， Rh血型定位于，1p36p34。 ■分子病包括：运输、免疫性蛋白，凝血、抗凝 血因子，受体蛋白、膜蛋白。
■甲型血友病缺Ⅷ，丙缺Ⅺ乙缺Ⅸ。甲型、乙型 XR，丙型AR、假AD/R。
■HbS谷变缬(位于第6密码子)，HbE谷变赖(位于 26密码子)。
■ ζ 、 ε Gower1 ， α 、 ε Gower2 ， ζ 、 γPortland，α、γ为F，α、βHbA，α、δ 为A2。
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一、正常血红蛋白的分子结构和发育演变 ㈠分子结构：血红蛋白（hemoglobin,Hb）是
一种复合蛋白，由珠蛋白与血红素结合而成。 血红蛋白分子是由四个亚单位构成的四聚体， 每一个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红素 辅基构成（见P12-13）。构成珠蛋白的珠蛋白 肽链有7种：α 、β 、Gγ 、Aγ 、δ 、ε、ζ 。绝大 多数珠蛋白都是由一对α 链和一对非α 链组成， 共形成6类血红蛋白。(P14)
Albinism
LNS
MPS I2003-0来自制作Hart’s水肿胎1
Hart’s 水肿胎2
PKU
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1
甲 型 血 友 病 的 关 节 积 血
示 右 膝 急 性 关 节 积 血
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为一 X光 片， 示骨 变薄， 踝关 节增 大， 软骨 缺失
9
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第一节、血红蛋白病
血红蛋白病（hemoglobinopathy）是指 由于珠蛋白分子结构或合成量异常所引起的疾 病。它是人类孟德尔遗传病（单基因病）中研 究得最深入、最透彻的分子病，是运输性蛋白 病的代表，是研究人类遗传病分子机理的最好 模型。据估计，全世界有一亿多人携带血红蛋 白病的基因，我国南方发病率较高。血红蛋白 病包括异常血红蛋白病和地中海贫血两类。
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6
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■甲型Xq28，乙型Xq27，丙型定位15q，vWF在 12；Hurler定位在22，Hunter定位Xq，脆性部 位q27， G6PDq28，DMD在p21，红绿色盲q28， HGPRT在，p26至q27，PRPP-syn，q22至q26， PAH 12q ， TYR 在 11q ， GALT 9p ， GALK 17q ， GPI在19p，ADA则在20，LPL在第8，HL在15， LCAT 16，ABO9q34，SOD-1基因，定位21q22； Duffy血型1，TK基因在17，尿苷磷酸激酶1， 半乳糖激酶17，氨基己糖苷酶A，定位15染色 体，胰岛素基因，定位11p15， C-myc 8q24，
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“生化遗传学”章节导航（续）
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■第二节、血友病(42)
■一、甲型血友病(46); ■二、乙型血友病(47)
■第三节、酶蛋白病 (51)
■一、氨基酸代谢病(58); ■二、糖代谢病(71)
■三、溶酶体贮积症(78); ■四、嘌呤代谢病(96)
■思 考 题(100)；
■遗传密码表(102)
■基因突变类型资料(104);
■酶活性增高引起的酶病资料(109)
■粘多糖病化验检查资料(111);
■相关医学网站及联系电邮(123)
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第九章、生化遗传学
2003-02制作
概述
蛋白病包括：⑴血红蛋白病；⑵血友病；⑶ 酶蛋白病；⑷胶原蛋白病；⑸膜蛋白病；⑹免 疫缺陷病；⑺受体蛋白病；⑻抗凝血因子缺乏 症。除酶蛋白病外，其余均为分子病。分子病 (molecular disease)是指由于基因突变导致
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α 重 型 地 贫 患 者
β 重 型 地 贫 1
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β 重 型 地 贫 2
结束
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“生化遗传学”章节导航
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■第九章、生化遗传学(P5); ■顺 口 溜(P6); ■蛋白病的分类(P9) ■第一节、血红蛋白病 (P10) ■一、正常血红蛋白的分子结构和发育演变(11) ■正常人体血红蛋白组成(14) ■人体血红蛋白肽链的发育演变(17) ■二、珠蛋白基因的结构及表达(18) ■三、血红蛋白病的分子遗传学(24) ■ ㈠异常血红蛋白病(24) ■ ㈡地中海贫血(31)
蛋白质分子质和量异常，从而直接引起机体功
能障碍的一类疾病称为分子病。而酶蛋白病又 称遗传性酶病（祥见下述），是指由于基因突
变导致酶蛋白异常,这种异常通过酶的催化活 性的改变间接引起代谢失调而产生的疾病。
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顺口溜
■ 一 条 缺 2 个 α1 ， 一 条 缺 1 个 α2 。 α16p13 ， β11p15。组蛋白基因簇集于，7q32-q36。微 管 相 关蛋 白 2， 2q34-q35； MAPT1， 17q21； MAPT2，在6q21。成人多囊肾基因，定位16p13。
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蛋白病的分类
抗凝血 因 子缺乏症
血红蛋白病
蛋白病
免疫缺陷病 膜蛋白病 血友病 受体蛋白病 胶原蛋白病
酶蛋白病
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镰形细胞贫血症
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异常血红蛋白病
地中海贫 血 甲型血友病 乙型血友病 丙型血友病
不稳血红蛋白病
血红蛋白M病
氧亲和力改变 的血红蛋白病
α地贫
Hart’s水肿胎 HbH 病
标准型α地贫
静止型α地贫
β地贫
重型β地贫 轻型β地贫
中间型β地贫
HbF持续增多症
糖代谢 异 常（如：GSD等） ，结缔组织等~
脂类代谢异常（如：高雪病） ，金属代谢异常
氨 基 酸 （~ 如：PKU等） ， 卟啉代谢异常 嘌呤和嘧啶（~ 如：LNS等） ，造 血 组 织 ~ 溶 酶 体 酶 （~ 如：MPS等） ，其 它 类 型 ~
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慢性进行舞蹈病，基因在4p16，运铁蛋白Tf， 基因在3q21，Hpα基因在，16q22.1；胎盘碱 性崐磷酸酶，基因在2q37；HLA基因，定位在 6p21，抗原多态148， Rh血型定位于，1p36p34。 ■分子病包括：运输、免疫性蛋白，凝血、抗凝 血因子，受体蛋白、膜蛋白。
■甲型血友病缺Ⅷ，丙缺Ⅺ乙缺Ⅸ。甲型、乙型 XR，丙型AR、假AD/R。
■HbS谷变缬(位于第6密码子)，HbE谷变赖(位于 26密码子)。
■ ζ 、 ε Gower1 ， α 、 ε Gower2 ， ζ 、 γPortland，α、γ为F，α、βHbA，α、δ 为A2。
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一、正常血红蛋白的分子结构和发育演变 ㈠分子结构：血红蛋白（hemoglobin,Hb）是
一种复合蛋白，由珠蛋白与血红素结合而成。 血红蛋白分子是由四个亚单位构成的四聚体， 每一个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红素 辅基构成（见P12-13）。构成珠蛋白的珠蛋白 肽链有7种：α 、β 、Gγ 、Aγ 、δ 、ε、ζ 。绝大 多数珠蛋白都是由一对α 链和一对非α 链组成， 共形成6类血红蛋白。(P14)
Albinism
LNS
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甲 型 血 友 病 的 关 节 积 血
示 右 膝 急 性 关 节 积 血
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为一 X光 片， 示骨 变薄， 踝关 节增 大， 软骨 缺失
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第一节、血红蛋白病
血红蛋白病（hemoglobinopathy）是指 由于珠蛋白分子结构或合成量异常所引起的疾 病。它是人类孟德尔遗传病（单基因病）中研 究得最深入、最透彻的分子病，是运输性蛋白 病的代表，是研究人类遗传病分子机理的最好 模型。据估计，全世界有一亿多人携带血红蛋 白病的基因，我国南方发病率较高。血红蛋白 病包括异常血红蛋白病和地中海贫血两类。
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■甲型Xq28，乙型Xq27，丙型定位15q，vWF在 12；Hurler定位在22，Hunter定位Xq，脆性部 位q27， G6PDq28，DMD在p21，红绿色盲q28， HGPRT在，p26至q27，PRPP-syn，q22至q26， PAH 12q ， TYR 在 11q ， GALT 9p ， GALK 17q ， GPI在19p，ADA则在20，LPL在第8，HL在15， LCAT 16，ABO9q34，SOD-1基因，定位21q22； Duffy血型1，TK基因在17，尿苷磷酸激酶1， 半乳糖激酶17，氨基己糖苷酶A，定位15染色 体，胰岛素基因，定位11p15， C-myc 8q24，
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■第二节、血友病(42)
■一、甲型血友病(46); ■二、乙型血友病(47)
■第三节、酶蛋白病 (51)
■一、氨基酸代谢病(58); ■二、糖代谢病(71)
■三、溶酶体贮积症(78); ■四、嘌呤代谢病(96)
■思 考 题(100)；
■遗传密码表(102)
■基因突变类型资料(104);
■酶活性增高引起的酶病资料(109)
■粘多糖病化验检查资料(111);
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第九章、生化遗传学
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概述
蛋白病包括：⑴血红蛋白病；⑵血友病；⑶ 酶蛋白病；⑷胶原蛋白病；⑸膜蛋白病；⑹免 疫缺陷病；⑺受体蛋白病；⑻抗凝血因子缺乏 症。除酶蛋白病外，其余均为分子病。分子病 (molecular disease)是指由于基因突变导致
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α 重 型 地 贫 患 者
β 重 型 地 贫 1
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β 重 型 地 贫 2
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■第九章、生化遗传学(P5); ■顺 口 溜(P6); ■蛋白病的分类(P9) ■第一节、血红蛋白病 (P10) ■一、正常血红蛋白的分子结构和发育演变(11) ■正常人体血红蛋白组成(14) ■人体血红蛋白肽链的发育演变(17) ■二、珠蛋白基因的结构及表达(18) ■三、血红蛋白病的分子遗传学(24) ■ ㈠异常血红蛋白病(24) ■ ㈡地中海贫血(31)
蛋白质分子质和量异常，从而直接引起机体功
能障碍的一类疾病称为分子病。而酶蛋白病又 称遗传性酶病（祥见下述），是指由于基因突
变导致酶蛋白异常,这种异常通过酶的催化活 性的改变间接引起代谢失调而产生的疾病。
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2003-02制作
顺口溜
■ 一 条 缺 2 个 α1 ， 一 条 缺 1 个 α2 。 α16p13 ， β11p15。组蛋白基因簇集于，7q32-q36。微 管 相 关蛋 白 2， 2q34-q35； MAPT1， 17q21； MAPT2，在6q21。成人多囊肾基因，定位16p13。
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蛋白病的分类
抗凝血 因 子缺乏症
血红蛋白病
蛋白病
免疫缺陷病 膜蛋白病 血友病 受体蛋白病 胶原蛋白病
酶蛋白病
****《医学遗传学》CAI教学 ****
镰形细胞贫血症
2003-02制作
异常血红蛋白病
地中海贫 血 甲型血友病 乙型血友病 丙型血友病