贝伐珠单抗在宫颈癌中的应用

PFS
GOG 240：化疗贝伐－化P疗FS （n=225）
1.0
事件，n （%） 184（82）
化疗+Bev （n=227）
183（81）
0.8
mPFS，月
5.9
8.2
HR （95% CI） 0.67 （0.54-0.82） 双侧 p=0.0002
0.6
36（CR=14） 48（CR=28）
RR （%）
GOG 240：健康相关生活质量
FACT-宫颈癌-TOI
机体状态（7项）；功能状态（7项）；宫颈癌亚量表（15项）；临床
FACT-Cx TOI评有分意义的改变化：疗4-5分；评化分疗范+围Be：v 0-116分 差异
98.75% CI
第1周期 前HRQOL问卷完成77.依9 从性为从第751.8周期前的96-2%.1到7 第1周期-6后.439-2个.0月9 的
醇+BEV
(n=112)
86 (77)
87 (78)
12.0
16.2
HR=0.80 (95% CI, 0.59–1.08) p=0.15
12
24
36
48
60
月
Tewari, et al. ESMO 2014 (Abstract LBA26)
GOG 240: GOG安全性分析更新 (ESMO
化疗
化疗+ Bev
双侧p=0.00607
0.4
0.2
5.9 8.2
0
0
12
24
36
时间 （月）
Tewari KS, et al. 2013 ASCO Abstract 3.
OS
GOG 240：顺铂/紫杉醇（贝n=C1P伐14）－O（CSnP=+1B1e5v）
1.0
事件，n （%） 69（60.5）
67（58.3）
同时，HPV也是VEGF高表达的直接影响因素
GOG-227C是首个贝伐珠单抗用于宫颈癌的II期
Monk BJ, et al. J Clin Oncol. 2009.
GGOGOG-227C 方案
127B Isotretinoin and interferon alfa
n
6m-PFS mOS 率（%） （月）
12
24
时间 （月）
OS
Tewari KS, et al. 2013 ASCO Abstract 3.
GOG
240：化疗贝伐－基线特征 化疗 （n=225）
化疗+Bev （n=227）
中位年龄，岁（范围） 组织学（%）：鳞癌/腺癌，未明确 种族（%）：白/非裔美国/亚/太平洋岛屿 疾病分期（%）：复发/顽固/晚期 体力状态（%）：0/1 既往接受铂类（%） 盆腔疾病（%）
0
263
1
189
既往铂类放疗
否
115
是
337
疾病状态
晚期
76
复发/持续
376
托泊替康治疗
否
229
是
223
种族
非黑人
392
黑人
60
组织学
腺癌
86
腺鳞癌
44
其他
12
鳞癌
310
盆腔疾病
否
210
是
242
总数
452
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
研究组更好
对照组更好
Tewari KS, et al. 2013 ASCO Abstract 3.
GOG 240：拓扑替康/紫杉醇贝伐－
OS
TP （n=111）
TP+Bev （n=112）
1.0
事件，n （%） 74（65）
66（59）
mPFS，月
12.7
16.2
0.8
HR （95% CI）
0.74 （0.53-1.05）
27（CR=5） 47（CR=11）
0.6
RR （%）
双侧p=0.0022
0.4
0.2
0
12.7 16.2
0
12
24
36
时间 （月）
OS
Tewari KS, et al. 2013 ASCO Abstract 3.
GOG 240：OS与预后因素 亚组
年龄
≤ 40岁
患者数 112
HR （95%CI）
40 - ≤ 48 岁
111
48- ≤ 56 岁
108
>56岁
121
体力状态
TP
（n=229） （n=223）
2012年SGO公布非铂事类件两，n（药%）与含铂81（两35药） 结9果3（42）
1.0
mOS，月
15
12.5
拓扑替康+紫杉醇未显示出HORS（优98效.74性% CI）
1.20（0.82-1.76）
0.8
P值（单侧）
0.880
0.6
0.4 0.2
0.0 0
最终OS：顺铂-紫杉醇 VS 顺铂-紫杉醇-贝伐珠单抗
1.0
顺铂+紫杉醇 顺铂+紫杉醇
(n=114)
+BEV(n=115)
0.8
事件, n(%)
92 (81)
83 (72)
中位OS, 月
15.0
17.5
0.6
HR=0.73 (95% CI, 0.54–0.99)
p=0.04
0.4
0.2
OS
0.0
0
(n=225)
化疗 + Bev (n=227)
0.8
事件, n(%)
206 (92)
199 (88)
中位PFS, 月
6.0
8.2
0.6
HR=0.684 (95% CI, 0.56-0.84)
p=0.0002
0.4
RR, %
36
49
p=0.0032
0.2
0.0 0
12
24
36
48
60
月
Tewari, et al. ESMO 2014 (Abstract LBA26)
11 (5)
GU 瘘 (≥2级)
1 (0.5)
8 (3.6)
高血压 (≥2级)
4 (1.8)
55 (25)
蛋白尿 (≥3级)
0 (0)
5 (2.3)
疼痛 (≥2级)
63 (29)
72 (33)
中性粒细胞减少 (≥4级)
58 (26)
80 (36)
发热性中性粒细胞减少(≥3级)
12 (5.5)
12 (5.5)
SD
10/26（39%）
PD
7/26（26%）
mPFS（月）
7.1
mOS（月）
13.2
80% CI 46-70
0.4-14 19-45 25-53
4.7-10.1 8.0-15.4
GOGபைடு நூலகம்179 27%
4.6 9.4
Zighelboim I, et al. Gynecol Oncol. 2013.
贝伐珠单抗联合化疗治疗宫颈癌
mPFS，月
14.3
17.5
0.8
HR （95% CI） 0.68（0.40-0.97） p=0.0348
45（CR=9） 50（CR=17）
RR （%）
0.6
双侧p=0.5090
0.4
0.2
14.3 17.5
0
0
12
24
36
时间 （月）
Tewari KS, et al. 2013 ASCO Abstract 3.
Tewari KS, et al. 2013 ASCO Abstract 3.
GOG 240：研究设计 紫杉醇 135或175mg/m2 iv 顺铂 50mg/m2 iv
宫颈癌（N=452） 原发分期 IVB 复发/顽固 可测量疾病
GOG PS 0-1 既往未接受针对复 发的化疗
R 1:1:1:1
主要终点：OS（+贝伐珠单抗；非铂两药）、四种方案的耐受性 次要终点：PFS、ORR（+贝伐珠单抗；非铂两药） 探索性终点：健康相关生活质量（HRQoL）[FACT-Cx TOI]
Tewari KS, et al. 2013 ASCO Abstract 3.
GOG 240：中期分析
CP
贝伐珠单抗联合化疗用于复发/顽固宫颈癌的II期临
床研究
主要终点：6个月PFS率 次要终点：ORR、PFS、OS
Zighelboim I, et al. Gynecol Oncol. 2013.
研结果究结果
6m-PFS率
59%
ORR
9/26（35%）
CR
1/26（4%）
PR
8/26（31%）
生存比率
GOG 240: 最终的总生存分析显示了贝伐珠单抗在
宫颈癌中的长期生存获益 (ESMO 20化1疗4)
1.0
(n=225)
化疗 + Bev (n=227)
事件, n(%)
178 (79)
170 (75)
0.8
中位OS, 月
13.3
16.8
HR=0.765 (95% CI 0.62–0.95)
2014) 不良事件, n (%)
治疗周期, 中位 (范围)
(n=220) 6 (1–50)
(n=220) 7 (1–40)
5级 AE(s)
3 (1.3)
7 (3.2)
GI 事件, 非瘘 (≥2级)
97 (44)
115 (53)
GI 穿孔(≥2级)
0 (0)
5 (2.3)
GI 瘘(≥2级)
1 (0.5)
34
6
3.9
历 127C Cisplatin and pentoxifylline 史 127D Altretamine
数 127F Topotecan 据
127H Etoposide
44
20
6.0
39
3
4.6
40
15
6.6
24
12
3.7
127K Gemcitabine
25
4
4.8
227C
Bevacizumab
血栓栓塞 (≥3级)
4 (1.8)
18 (8.2)
出血
CNS (任何级别)
12
24
36
48
60
月
Tewari, et al. ESMO 2014 (Abstract LBA26)
最终OS： 托泊替康-紫杉醇 VS 托泊替康-紫杉醇-贝伐珠单抗
OS
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0
0
事件, n(%) 中位OS, 月
托泊替康+紫杉 托泊替康+紫杉
醇 (n=111)
0.6
p=0.0068
最大中位随访 50个月
0.4
0.2
0.0
在最大50个月持续随访中，
0
生1存2 曲线保持24 分离证实36了贝伐珠4单8 抗的临床60 获益
月
Tewari, et al. ESMO 2014 (Abstract LBA26)
PFS
P1.F0 S更新：化疗 VS 化疗+bev 化疗
第2周期前63%，两组均衡77.4
76.9
-0.47
-3.59-2.64
第5周期前
77.6
74.7
-2.95
-6.81-0.90
第1周期后6个月
74.0
71.2
-2.84
-7.40-1.73
第1周期后9个月
74.5
72.7
-1.80
-7.10-3.50
Tewari KS, et al. 2013 ASCO Abstract 3.
46
24
7.3
GOG-227C，6m-PFS率24%，mOS 7.3个月
与历史数据相比，贝伐珠单抗单药在复发/顽固宫颈癌的治疗中， 疗效值得肯定，据此NCCN指南推荐贝伐珠单抗单药可用于复发/ 转移性宫颈癌二线治疗(2B)
Monk BJ, et al. J Clin Oncol. 2009 NCCN Guidelines Version 2.2015 Cervical Cancer.
（n=225）
（n=227）
事件，n（%） 140（62）
131（58）
1.0
mOS，月
13.3
17.0
0.8
HR（97% CI）
0.71（0.54-0.94）
P值
0.0035
0.6
中位随访时间：20.8个月
0.4
0.2
0
13.3 17.0
0
12
24
36
时间 （月）
OS
Tewari KS, et al. 2013 ASCO Abstract 3.
贝伐珠单抗在宫颈癌中的应用
声明
本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉 及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国 家药品食品管理局批准的药品说明书。
仅供医学药学专业人士参考
贝伐珠单抗单药治疗宫颈癌
研究表明，血管生成在宫颈癌发生、发展中起 到重要作用
宫颈癌常呈现缺氧诱导因子1（HIF-1）高表达，进而刺激 VEGF高表达
贝伐珠单抗联合化疗治疗宫颈癌
复发/顽固宫颈 鳞癌
• 未接受复发治疗 • 可测量病灶
顺铂 50 mg/m2 IV Day 1，q3w； 拓扑替康 0.75 mg/m2 IV Days 1-3，q3w； 贝伐珠单抗 15 mg/kg Day 1，q3w
PD或不可 耐受毒性
• ECOG PS 0/1
（n＝27）
46（20-83） 68/20
80/11/3/0 73/10/16
58/42 74 53
48（22-85） 70/19
75/16/5/0 70/12/17
58/42 75 54
Tewari KS, et al. 2013 ASCO Abstract 3.
GOG 240：化疗贝伐－O化S疗 化疗+Bev
GOG240，首个贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期/
HPV E复6 发/顽P5固3降解宫颈癌↑TISIIP期-1 研究 ↑VEGF
↑血管生成
在GOG227C II期研究中，贝伐珠单抗证明在宫颈癌中有活性
抗VEGF治疗
HPV E7
HDAC1/DAC4 /HDAC7的置换
pRb 失活
↑HIF1α P21-RB 通路失调
紫杉醇 135或175mg/m2 iv 顺铂 50mg/m2 贝伐珠单抗 15mg/kg iv
紫杉醇 175mg/m2 iv 拓扑替康 0.75 mg/m2 D1-3
仅化疗
q21d至PD/ 毒性/CR
化疗+BEV
紫杉醇 175mg/m2 iv 拓扑替康 0.75 mg/m2 D1-3 贝伐珠单抗 15mg/kg iv