噻唑

摘要

噻唑及其衍生物已被证实具有较好的药理及生物活性，在抗病毒、杀菌等领域得到了广泛的应用。本论文针对噻唑合成所存在的不足进行了路线改进，采用无金属催化高效合成了噻唑类化合物。

关键词：噻唑；无金属催化

Abstract

Thiazole and its derivatives have shown good pharmaceutical and biological activities, and have been widely used in antivirus and disinfect area. To solve the problem existed in thiazole synthesis, we developed a metal-free method to achieve the efficient synthesis of thiazole derivatives.

Keywords: Thiazole; Metal-free catalysis

第一章引言

1.1. 噻唑类化合物的应用

噻唑类化合物已被证实具有较优的药理和生物活性，在抗肿瘤、杀菌以及抗病毒等领域得到了广泛的应用。[1] 比如，作为除藻剂的Bacillamide 以及具有较好生理活性的天然产物Neobacillamide A即具有噻唑骨架（图1）。[2]

图1. 具有噻唑骨架的代表性生物活性分子

1.2. 噻唑合成进展

由于噻唑类化合物具有独特的生理活性，因此关于其合成方法学的发展得到了有机科研工作者的广泛关注。传统的噻唑合成方法主要是采用多步合成法，通过官能团之间的转化实现合成；后来，随着绿色化学的发展，科研工作者们开始采用一步法合成噻唑类化合物。代表性的例子有铜盐催化的氧化反应以及二氧化锰作为催化剂和氧化剂的氧化反应。[3-4]该类方法虽然能够较好地合成噻唑类化合物，但是需要使用金属催化剂。如果药物合成中采用金属催化剂，往往难以避免金属在药物中的残留，因此需要采用较复杂的后续步骤来除去金属药物残留。因此，发展一种无金属催化的合成方法学，通过一步反应构建噻唑类化合物具有较重要的研究意义。

第二章实验部分

2.1 仪器与试剂

循环水式真空泵（郑州长城科工贸有限公司）；恒温磁力搅拌器

（郑州长城科工贸有限公司）；400 M核磁共振仪（Bruker公司）。

苯甲醛（分析纯，百灵威公司），半胱氨酸乙酸乙酯盐酸盐（分析纯，安耐吉公司），溶剂（分析纯，科密欧公司）。各类试剂可以直接使用，无需使用前纯化。

2. 2 实验方法和过程

噻唑类化合物的合成步骤：

将苯甲醛（0.5mmol, 53mg），半胱氨酸乙酸乙酯盐酸盐(2mmol, 185.7mg)，碳酸钾(2mmol, 272mg)，碘(0.1mmol, 25.4mg)与叔丁基过氧化物(2mmol, 180mg)分别加入到10 mL 反应管中，然后加入1mL N,N-二甲基甲酰胺。将上述反应液加热到80 o C反应12h。反应完毕后，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，干燥，旋干溶剂。然后柱层析可以得到纯的目标产物，为白色固体。

2.3 反应条件对反应产率的影响

为了获得较好的反应产率，我们以苯甲醛1a和半胱氨酸乙酸乙酯盐酸盐2a的反应作为模型反应，研究氧化剂和碱的种类对反应产率的影响(表1)。首先，在碘作为催化剂，DMF（N,N-二甲基甲酰胺）作为反应溶剂，叔丁基过氧化物（TBHP）作为氧化剂条件下，我们研究了碱的种类对反应产率的影响。研究发现，当使用碳酸钾作为碱时，反应的产率能够达到74% (entry 5)；而当使用其它常见的碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钾时，反应的产率得到不同程度的降低; 当使用有机碱，如三乙胺、吡啶时，反应无法得到所要的目标产物。在获得反应最优的碱后，我们继续研究氧化剂的种类对反应产率的影响。研究发现，叔丁基过氧化物（TBHP）为反应最优的氧化剂。当使用过二硫酸钾、过氧化氢以及二叔丁基过氧化物（DTBP）作为反应的氧化剂时，反应的产率降低到30%以下。因此，该反应的最优反应条件是：碘作为催化剂，叔丁基过氧化物作为氧化剂，碳酸钾作为碱，DMF作为反应溶剂，反应温度为80o C。

表1. 反应条件的优化

2.4 反应底物的取代基以及空间位阻效应对反应产率的影响

在获得反应的最优反应条件后，我们开始研究反应底物的取代基以及空间位阻效应对反应产率的影响（图2）。研究发现，当苯环的对位连有给电子基团，如甲基时，反应的产率能够基本保持不变；当苯环的对位连有吸电子基团，如溴时，反应的产率降低到65%；当把苯环换做萘环和蒽环时，反应的产率仅仅有少许的降低，分别达到72% 和70%。综上，吸电子取代基会导致反应产率的降低，而对于给电子基团反应产率能够基本保持不变。反应底物随着位阻增大，反应产率也会有些许的降低。

图2. 电子效应和空间位阻效应对反应产率的影响

2.5 产物的结构表征

1HNMR (400 MHz, CDCl

): δ =1.43 (3H, J =8 Hz, t), 4.45(2H, J = 8

3

Hz, q), 7.45 (3H, m), 8.01 (2H, m), 8.15 (1H, s). 13C-NMR (75 MHz,

CDCl3) δ (ppm) = 14.5, 61.6, 127.1, 127.2, 129.1, 130.8, 132.9, 148.2,

161.6, 169.0. IR (liquid film, cm-1): v =3307, 3115, 2979, 1728, 1462,

1203, 1095, 1022.

1HNMR (400 MHz, CDCl

): 1.43 (3H, J =8 Hz, t), 2.40 (3H,

3

s), 4.44 (2H, J =8 Hz, q), 7.26 (2H, J =8 Hz, t), 7.90 (2H, J =8

Hz, d), 8.12 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ(ppm) =

14.5, 21.6, 61.6, 126.8, 127.0, 129.7, 130.3, 141.2, 148.1, 161.7,

169.2. IR (liquid film, cm-1): v = 2924, 1716, 1464, 1234, 1201,

1093, 816.