05第五章 烃化反应

MeO H2N SO2N Na N Cl NaOMe/MeOH N H2N SO2N Na N N MeO OMe
MeO AcOH pH 5.1~5.4 H2N SO2NH 79% N
OMe N
周效磺胺－－150h
2、磺酸酯为烃化剂
主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基. 常用：
(CH3)2SO4 , (C2H5)2SO4,
δ+ δ-
R
R'O H C X R''
R'O + R-CH(R")-X 从X的背面进攻 R'O-CHR"R + X
构型翻转：当R”为烃基，且R” ≠R时.
反应速度：v = k[R’O-][RCH(R”)X]
注意：随着与X相连的C的取代基数目的增加，反应过程越趋
向SN1.
b.RX的影响
i)随着与X相连的C的取代基数目的增加，反应过程越趋向 SN1； ii)当X相同时，卤代烃有下列活性顺序： 卤代丙烯，卤苄＞卤代烷＞卤芳烃(ArX)
i) 以叔卤烃作烃化剂时，应选择中性或弱碱性条件；也不必将醇羟基 (醇兼 作溶剂时) 先转变为烷氧阴离子； ii) 或者变換反应原料，尽量不用叔卤烃作烃化剂，见以下举例：
(H3C)3C X B
-
消除 (CH3)3C 取代 (H3C)3C B- (或溶剂) B(or...) (H3C)2C CH2
CH3
H N C N HOR O H H N C N O R + ArOR HOAr
H H N C N
DCC
PhOH+PhCH2OH
100℃
PhOCH2Ph+H2O
(二)酚自身结构对酚羟基烃化的影响
1、分子内氢键
H O O OH MeI/NaOH OH O OMe
HO
O
OMe MeI/NaOH
MeO
O
OMe
◆ 硫酸酯的活性大于芳磺酸酯，大于卤代烃； ◆ 常用的硫酸酯为硫酸二甲酯和二乙酯，故只能
用于甲基化和乙基化，其中两个烃基，仅有一个 烃基同于烃化反应。
MeO
CHO Me2SO4/NaOH
MeO
CHO
HO
MeO
分子中同时含有酚羟基和醇羟基时,若只需对 醇羟基进行烃化，则应保护酚羟基：
HO CH2OH Me2SO4/NaOH MeO CH2OH
欲制备：
H3C C H3C A B:
O B
C2H5
A:
(CH3)3CX + C2H5OH
(CH3)3COH + C2H5X
欲制备：
Ph Ph
CH A
O B
CH3 CH2CH2NCH 3 Xy1 △ Xy1 △ 产物 产物
A: Ph CH-Br + HOCH2CH2N(CH3)2 Ph Ph CH OH ClCH CH N(CH ) + B: Ph 2 2 3 2
C O: H
C X
(2)单分子亲核取代(SN1)反应及其影响因素
R-X
慢
R +X
决定反应速率 R-O-R' H 快 R-O-R'
消旋产物
R + R'OH
+ H
叔卤代烷、 Ph-CH2X、 R-CH=CH-CH2X 按SN1历程
反应速度只与[RX]克分子浓度相关。
a.随RX中烷基C原子上取代基增多，以SN1烃化的倾向增大； b.由于叔卤烃易形成较稳定的阳离子，进而常有消除成烯烃， 或与溶剂分子、或与碱试剂发生取代的副反应。故：
Cl + EtOH NO2 NaOH 非那西丁中间体 NO2 OEt
对于叔卤代烃，不能在强碱下反应，因易消除HX，宜在中性或弱碱性 下反应。 CH
3
CH3
C + CH3
B
CH2
CH3-C CH3
iii)烷基R相同时，C-X极化度(X原子半径与电负性的影响)↑，活 性↑，其顺序为：RI > RBr >RCl＞ RF .后三者常用KI催化.
★ 常用的烃化剂：卤代烃及硫酸酯类；芳
磺酸酯、醇、醚、烯烃以及环氧烷、甲醛、 甲酸、重氮甲烷(甲基化或重氮化试剂)等。
本 章 学 习 要 点
• 氧原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及 应用范围 • 氮原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及 应用范围 • 伯胺的制备方法 • 芳烃的C-烃化（F-C反应)历程、特点及影响因素 • 活性亚甲基化合物的C-烃化的反应历程及影响因 素 • 相转移催化(PTC)反应、二卤卡宾及应用 • 有机金属化合物在C-烃化中的应用
O
H
O
OH O
解决方法： 1)用NaH或RLi先去除H，将酚转变为相应的钠或锂盐， 然后用卤代烃在极性非质子溶剂中烃化； 2)用硫酸二甲酯与K2CO3在丙酮中对酚进行烃化；或用 对甲苯磺酸甲酯在剧烈条件下进行甲基化，如下例：
H2C -N2
N
N
+
Hale Waihona Puke Baidu
HOR
CH3 R = Ar, or:R'
N
C O
N.OR
CH3OR
OH + H2C N N Et2O
OCH3
OMe OMe 大过量CH2N2 COOMe
OH OH 2mol CH2N2 COOH
OMe OH
COOMe
5、醇-DCC 酚与醇在DCC存在下发生缩合反应可生成酚醚； 伯醇收率较好，仲、叔醇收率偏低；其过程如下：
R O R O O S O
SO3R ,
O S O
H3C
SO3R
R
O
： TsO
很好的离去基团
制备方法:
1 2CH3OH+H2SO4 SO3Cl 2 CH3 + CH3OH
NaOH
(CH3)2SO4+2H2O SO3CH3 + NaCl + H2O CH3
OTs是 很好的 离去基 团(HOTs)
CH2OH CHOH CH2OH
O2N Cl EtOH/NaOH (95.6%) O2N OEt
非那西汀中间体
非那西汀(N-乙酰-4-乙氧基苯胺)有良好的解热镇痛作用。常用于治疗发热、头 痛、神精痛等。毒性低,作用缓慢而持久。
iv)对芳香氮杂环卤化物来说，卤原子在N原子的邻或/和对位， 其活性会增大，易于发生与醇的烃化反应，如下例：
◆ 常用溶剂有：水、醇类、丙酮、DMF、DMSO、苯和 二甲苯(xyl)等.
b.芳卤烃与醇羟基间的烃化反应
i)芳卤烃因卤原子与芳烃间共轭效应而不活泼，不易发生烃化 反应； ii)若卤芳环上邻或对位有较强吸电取代基，才可顺利与醇发生 烃化反应；此情况下，芳卤烃上卤原子的活性顺序为：F＞Cl ＞Br ＞I，因卤素电负性越大，与芳环越不易发生共轭效应； iii)若卤芳烃上无吸电性取代基，则卤原子的活性顺序基本与 卤烷烃相同，即ii)相反，这和极化度大小相关.
1、卤代烃
OH + R OH R'X R + OR' X + H2O
酚羟基易苄基化，将酚置于干燥的丙酮 中，与氯化苄、碘化钾、碳酸钾回流即可。
PhH2CO
PhCH2Cl/Me2CO
HO Br HO
KI/K2CO3
Br PhH2CO
2、烯烃
OH + CH2=CH-CN
OH
OH
OCH2CH2CN
3、硫酸酯
CH2OH Me2CO/HCl CHO CH2O CH2OC18H37 CHO CH2O CH3 CH3 CH3 CH3 CH2OC18H37 EtOH/HCl ,2h CHOH CH2OH C18H37OTs/KOH/Tol >110℃, 3 h
3、环氧乙烷为烃化剂（羟乙基化反应）
ROH + H C H O C H H ROCH2CH2OH
CH2 OR
CH2 HOR Oδ H
亲核试剂优先与取代 较多的环碳原子结合
CH2
OR OH 伯醇
Ph-CH-CH2 + EtOH
O
NaOH
CH3CHCH2OEt OH 80%
O
CH3OH/H △
+
OH OCH3 80%
OMe OH
H2SO4 ,5 h Ph CH O ,6 h CH3ONa CH2 + MeOH
e.催化剂
可用：RONa、Na、NaH、NaOH、KOH等；有机碱，如： 六甲基磷酰胺(HMPA)、N,N-二甲基苯胺(DMA)…作催化剂； 用NaH代替Na可使有旋光活性的醇在用卤代烃烃化时，得 到立体专一性的醚，而用金属Na则发生醚的差向异构化。见 下例：
cis CH3I /NaH THF, 50oC, 1 h CH3 ~100% trans OH OCH3 CH3
反应机理
(1) 碱催化，属于双分子亲核取代反应：
R H C O R H C CH2OR' R'OH R CH2 R'O R H C O H C CH2OR' + R'O H2 C OR'
OH O 开环单一，立体效应为主要影响因素，反应发生在取代较少的碳原子上， 产物以仲醇为主。
(2) 酸催化，属于单分子亲核取代反应：
第一节 氧原子上的烃化反应
一、醇的O-烃化—醚
1、卤代烃为烃化剂
Williamson合成－－醇在碱存在下与卤代烃反应 生成醚的反应－－是制备混合醚的有效方法。
ROH + B R'X + OR
RO + HB R'OR + X
(1)双分子亲核反应及其影响因素 a.伯、仲碳的卤代烃作烃化剂，常发生SN2反应：
COOEt C C OTl H R'I /CH3CN 60℃, 20 h H R'O
COOEt C C OR' H
COOEt
COOEt
COOEt
d.溶剂的影响
常用过量醇作(质子)溶剂，也兼作反应剂；质子溶剂有利 于RCH2-X的解离，但易于R’O-发生溶剂化，使R’O- 亲核性下 降，应当使用非质子溶剂，如：苯、甲苯、二甲苯、液氨或 DMF、DMSO等，同时需在无水条件下反应.
HO
CH2OH
ClCH2OMe
MeOH2CO
CH2OH
Me2SO4/NaOH
MeOH2CO
CH2OMe
HO
CH2OMe
4、重氮甲烷
▲ 缺点：重氮甲烷及制备的中间体均有毒，加热易爆炸， 限于实验室使用，不宜大量制备；
▲ 用于酚与酸的甲基化。羟基的酸性愈大，质子愈易发生 转移，反应愈易进行；重氮甲烷先与醇缩合成重氮盐，再分 解放出N2成甲醚；更易与酸成甲酯。
c.醇的影响
活性低的醇，可先制成其钠盐，再反应
CH3ONa + ClCH2COOMe
EtOTl R'X CH3CN
CH3OH/pH=8 64 ℃
CH3OCH2COOMe
改进得Williamson醚合成法：将醇制成醇铊，再进行烃化 R-OH
C6H6
ROTl
R-O-R'
COOEt H HO C C OH H ROTl H TlO
H 3C
OH
H3C
OCH3
-H H3C OH -H2 H3C NaH
H O
-H H3 C CH3I ONa H3C OCH3 O
+H H3C O
差向异构化
H3C
g.卤代醇在碱性条件下的环化反应即分子内 Williamson反应，是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高 级醚的方法：
OH O
碱 X C 碱
O +X X C C C O + X
H R' C O a CH2 H H R' C O H C-O键先从取代 较多的碳原子 一边部分断裂 H δ OR R' C CH2 Oδ H 在过渡态，键的断裂优 于键的形成，环碳原子 上带部分正电荷 -H R' CH2 b HOR
-H OR
H R' C O H
CH2
δ H R' C
R'
H C HO 仲醇 H C
第五章
烃化反应
Hydrocarbylation Reaction , Alkylation
中国药科大学 姚其正
★ 用烃基取代有机分子中的氢原子，均称
为烃化反应。引入的烃基包括饱和的、不饱 和、脂肪的、芳香的以及各种取代的烃基；
★ 被烃化的有：醇、酚、胺及活性亚甲基、
芳烃等。氧、氮、碳原子上的烃化反应，分 别形成醚，伯、仲、叔胺和碳链的延伸；
PhCHCH2OH + PhCHCH2OMe (90%) (10%) OMe PhCHCH2OH + (25%) OH PhCHCH2OMe (75%)
4、烯烃为烃化剂
• 醇和烯烃加成反应生成醚。也可理解为烯对 醇的O－烃化； • 只有当双键上有羰基、氰基、酯基、羧基等 存在时，较易发生烃化反应.
H 3C Ph
欲制备：
CH3 A: Ph C
＊
CH O C2H5 A B H 3C Ph
+ C2H5OH
B:
CH OH + C2H5Br
活性强
H 消旋体
(3)烷基-芳基混合醚
a.卤代烃与酚类间的烃化反应，其反应通式：
OH R CH R1 X + R2 OH R2 OCHRR1 + H2O + X
◆ 可根据酚上取代基性质，选用不同去酸剂，常用NaOH、 Na2/(K2)CO3等，一般反应至中性时，反应基本完成；
OH CH3O CH3OH
CH3OH
+
H2C CHCN
CH3OCH2CHCN
CH3OCH2CH2CHNH2 + CH3O
二、酚的O-烃化
• 酚的酸性比醇强，所以活性比醇大，反应更容易进 行，醇的氧烃化剂均可做酚的氧烃化剂 • 烃化剂：卤代烃、硫酸酯、重氮甲烷、醇有机膦卤 化物、烯烃、氯甲醚等
(一)烃化剂