马来酸氯苯那敏片生产工艺规程完整
药疹相关药品---马来酸氯苯那敏片
药疹相关药品---马来酸氯苯那敏片【药品名称】：马来酸氯苯那敏片本品含马来酸氯苯那敏(C16H19ClN2.C4H4O4) 应为标示量的93.0％～1 07. 0％。
【性状】本品为白色片。
【鉴别】 (1) 取本品的细粉适量（约相当于马来酸氯苯那敏8mg ），加水4ml ，搅拌，滤过，滤液蒸干，照马来酸氯苯那敏项下的鉴别(1) 项试验，显相同的反应。
(2) 取本品的细粉适量（约相当于马来酸氯苯那敏20mg），加稀硫酸 2ml，搅拌，滤过，滤液滴加高锰酸钾试液，红色即消失。
(3) 取本品的细粉适量（约相当于马来酸氯苯那敏5mg ），加氯仿提取，滤过，滤液蒸干，残渣加氯仿1ml 溶解，作为供试品溶液。
另取马来酸氯苯那敏对照品，用氯仿制成每1ml 中含5mg的溶液，作为对照品溶乙酯－甲醇－稀醋酸(5:3:2) 为展开剂，展开后，晾干，置紫外光灯(254nm) 下检视。
供试品溶液所显主斑点的颜色与位置应与对照品的主斑点相同。
【检查】含量均匀度取本品1片，置200ml 量瓶中，加水约50ml，振摇使崩解后，加稀盐酸2ml,用水稀释液。
照薄层色谱法（附录Ⅴ B）试验，吸取上述两种溶液各10μl ，分别点于同一硅胶ＧＦ薄层板上，以醋酸至刻度，照含量测定项下的方法测定含量，应符合规定（附录Ⅹ E）。
溶出度取本品，照溶出度测定法（附录Ⅹ C第三法），以稀盐酸2.5ml 加水至250ml 为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经45分钟，取溶液10ml滤过，取续滤液，照分光光度法（附录Ⅳ A），在264nm的波长处测定吸收度，按C16H19ClN2.C4H4O4的吸收系数（Ｅ1% 1cm）为217 计算出每片的溶出量，限度为标示量的75％，应符合规定。
其他应符合片剂项下有关的各项规定（附录Ⅰ A）。
【含量测定】取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于马来酸氯苯那敏4mg ），置200ml 量瓶中，加稀盐酸2ml 与水适量，振摇使马来酸氯苯那敏溶解，并用水稀释至刻度，摇匀，静置，滤过，取续滤液，照分光光度法（附录Ⅳ A），在264nm 的波长处测定吸收度，按C16H19ClN2.C4H4O4 的吸收系数（Ｅ1％ 1cm）为217计算，即得。
氯苯那敏合成研究
1．氯苯那敏相关物合成的研究氯苯那敏为抗组胺药，主要作用与苯海拉明相同，但一般镇静作用较弱，副作用较苯海拉明小。
主要用于各种过敏性疾病，如虫咬、药物过敏等。
还可以与其它中、西药结合，治疗感冒等。
马来酸氯苯那敏大概的合成工艺如下工艺过程中会产生以下四种杂质：其中杂质A是第一步反应未进行直接和氯代胺缩合的副产物；杂质B是2-溴吡啶在碱性条件下的自身缩合产物；杂质C是氯苯那敏的去甲基降解产物；杂质D是工艺最后一步未脱氰基的原料。
考虑各方面因素初步合成顺序及步骤如下：杂质B是较为常见的中间体可以直接购买到；杂质D是氯苯那敏正常工艺条件下的中间产物，所以首先按照上述工艺路线对杂质D进行合成；最后再合成杂质A和C。
具体合成过程如下：杂质D的合成反应方程式：操作步骤：冰浴条件下反应瓶中加入等摩尔数的对氯苯乙腈和2-溴吡啶，用甲苯作溶剂，分批加入氨基钠，加入完毕后待体系稳定后撤去冰浴，慢慢恢复到室温。
整个过程用薄层色谱监测。
后处理：反应完毕后将反应液慢慢倒入到冰水中，除去氨基钠，分离出甲苯层，旋去甲苯，用水和乙酸乙酯提取，对乙酸乙酯层干燥，然后柱层析得到目标产物。
反应方程式：操作步骤：向反应瓶中加入等摩尔的上步产物和氯代胺盐酸盐，用甲苯作溶剂，室温下加入两倍量的氨基钠，逐步升温至80℃，整个过程用薄层色谱监测。
后处理：反应完毕后反应液慢慢冷却至室温。
处理过程同上步。
杂质C的合成最初设计的合成路线如下：第一步同杂质D一样反应较单一，但从第二步开始反应就较复杂，薄层检测，杂点较多。
接着又考虑到了第二条路线但是此路线较长我们又从原料药出发提出了第三条路线：最后我们按第三条路线先将原料药马来酸氯苯那敏用浓氢氧化钠溶液碱化后，用乙醚萃取，然后用氯甲酸乙酯和甲基氯化镁作为去甲基化试剂最终合成了目标产物。
杂质A的合成合成路线如下：起初操作过程如下：冰浴条件下反应瓶中加入等摩尔数的对氯苯乙腈和氯代胺盐酸盐，用甲苯作溶剂，分批加入两倍量的氨基钠，加入完毕后待体系稳定后，再加入等倍量的氯代胺盐酸盐和分批加入两倍量的氨基钠撤去冰浴，慢慢恢复到室温。
马来酸氯苯那敏片生产工艺规程
编号：P-TS-T-043-3马来酸氯苯那敏片生产工艺规程-------药业有限公司目录1、品名、代码、剂型、规格2、批准文号3、处方与依据4、产品概述及历史沿革5、生产工艺流程及环境区域划分示意图6、本品在生产与贮藏期间的要求7、生产用物料质量标准；半成品、成品内控质量标准；成品法定质量标准8、操作过程及工艺条件9、物料平衡的计算及其平衡限度10、产品质量控制要点、项目、检查频次11、包装材料名称、代码、质量标准及编号12、原辅料、包装材料消耗定额13、设备一览表14、劳动组织、岗位定员与生产周期15、技术安全与劳动保护16、工艺卫生17、动力消耗定额、综合利用与三废处理18、附页药业有限公司GMP管理文件工艺规程目的：建立马来酸氯苯那敏片生产工艺规程，明确马来酸氯苯那敏片生产过程的要求和内容，规范马来酸氯苯那敏片生产和质量管理，保证马来酸氯苯那敏片产品的质量。
范围：马来酸氯苯那敏片生产的工艺过程。
责任人：公司生产和质量管理人员，车间管理人员。
1、品名、代码、剂型、规格1.1品名：马来酸氯苯那敏片代码：CG068剂型：片剂规格：4mg2、批准文号国药准字H3、处方与依据处方处方依据中国药典2010年版二部4、产品概述及历史沿革产品概述本品每片含马来酸氯苯那敏4毫克。
辅料为：淀粉、糊精、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁。
4.1.1 性状：本品为白色片。
4.1.2 适应症：本品适用于皮肤过敏症；荨麻疹、湿疹、皮炎，药疹，皮肤瘙痒症、神经性皮炎、虫咬症、日光性皮炎。
也可用于过敏性鼻炎，药物及食物过敏。
4.1.3 用法用量：口服。
成人一次1片，一日3次。
4.1.4 包装：口服固体药用高密度聚乙烯瓶装，100片/瓶，1000片/瓶；聚氯乙烯固体药用硬片、药品包装用铝箔，24片×1板/盒。
4.1.5 贮藏：遮光，密封保存。
4.1.6 有效期：24个月。
历史沿革我公司马来酸氯苯那敏片于1982年4月12日经河南省卫生厅批准生产，批准文号为豫卫药准字（1982）32016号，执行标准为中国药典1977年版；1996年批准文号变更为豫卫药准字（1996）032016号；执行标准为中国药典1995年版；2003年7月1日经国家药品监督管理局重新注册为国药准字H；执行标准为中国药典2000年版，2005年7月1日执行中国药典2005年版。
实验六马来酸氯苯那敏片含量均匀度检查
实验六马来酸氯苯那敏片含量均匀度检查一、实验目的1、掌握片剂含量均匀度的测定方法、结果计算和判断标准。
2、熟悉紫外-可见分光光度计的使用方法。
二、实验原理含量均匀度是指小剂量或单剂量的固体制剂、半固体制剂和非均相液体制剂等每片（个）含量符合标示量的程度。
《中国药典》规定，片剂、胶囊剂或注射用无菌粉末，每片（个）标示量不大于10mg 或主药含量小于每片（个）重量5%；其他制剂中每个标示量小于2mg 或主药含量小于每个重量2%者；以及透皮贴剂，均应检查含量均匀度。
对于药物的有效浓度与毒副反应浓度比较接近的品种或混匀工艺较困难的品种，每片（个）标示量不大于25mg 者，均应检查含量均匀度。
根据2010版中国药典，片剂标示量小于10mg 或主药含量小于每片（个）重量5%，应该检查含量均匀度，而马来酸氯苯那敏片规格为4mg ，故应该进行含量均匀度检查。
每片的标示含量（X ）：X %100标示量每片的实际含量%100101001%113S E V A cm %1002171020010013S A 平均表示含量（X）：X 10X标示量与均值之差的绝对值（A ）：A X100标准偏差（S ）：S 112n XXn i 三、实验仪器和试剂：1.仪器：紫外-可见分光光度计、容量瓶(200mL)、台秤、量筒(10mL)、烧杯、分析天平、漏斗、铁架台、铁圈、滤纸、剪刀等。
2. 试剂：马来酸氯苯那敏片、稀盐酸。
四、实验内容：取本品1片，置200ml量瓶中，加水约50ml，振摇使崩解后，加稀盐酸2ml，用水稀释至刻度，摇匀，静置，滤过，取续滤液，照紫外-可见分光光度法，在264的波长处测定吸光度，按马来酸氯苯那敏的吸收系数（E1%1cm）为271计算每片的标示量。
照上述方法分别测定另外9片的含量。
五、数据结果及分析项目序号12345678910吸光度（A）CXX的平均值A=100-xSA+根据实验结果，与下列中国药典规定比较，得出药物是否合格的结论。
11马来酸氯苯那敏注射液工艺规程分则
主题内容与适用范围1. 本标准在小容量注射剂工艺规程通则的基础上，规定了马来酸氯苯那敏注射液的处方与依据、原辅材料、中间产品、成品质量标准、半成品的检验方法和控制、原辅材料的消耗定额等内容。
2. 本标准适用于马来酸氯苯那敏注射液的生产质量控制及检查。
产品名称、剂型、规格1. 产品名称：1.1. 中文名称：马来酸氯苯那敏注射液1.2. 汉语拼音：Malaisuanlübennamin Zhusheye1.3. 英文名：Chlorphenamine Maleate Injection2. 规格：1ml：10mg3. 剂型：注射剂4. 性状：本品为无色的澄明液体。
产品处方与依据1. 处方：马来酸氯苯那敏10g活性炭0. 1g注射用水加至1000ml2. 依据：中国药典2005年版二部3. 批准文号：国药准字H370214724. 安瓿质量要求：玻璃安瓿应为中性安瓿。
外观、尺寸、折断力应符合小容量注射剂工艺规程通则要求。
4.1 安瓿精洗：注射用水终端经0.22μm聚砜滤器滤过。
4.2 滤器要求：除炭过滤（5μm钛棒）、粗滤（5μm钛棒）、保证过滤（0.45μm聚砜）精滤（0.22μm聚砜）。
5. 药液配制5.1. 根据配制量，向浓配罐内注入配制总量的50%的90℃左右的注射用水，打开入料口盖向上反放稳妥。
5.2. 启动搅拌电源开关进行搅拌,边搅拌边将称好的马来酸氯苯那敏缓慢加入浓配罐中溶解,加入称量溶解好的活性炭.把盛放原料的不锈钢桶用注射用水冲洗两遍,冲洗水倒入罐内5.3. 投完料关闭机械搅拌，用洁净工具在投料罐之处手工搅拌5分钟（防止浓配罐底原料堆积结块），启动机械搅拌，转入机械自动搅拌。
5.4. 关闭机械搅拌，关紧所需进料的稀配罐底出料口阀门，打开进料口阀门，打开浓配罐底放料口阀门。
5.5. 启动浓配输液泵，将浓配液送入稀配罐中，药液全部进入稀罐时关闭输液泵。
5.6. 向清洗球内通入注射用水冲洗浓配罐内壁的残存药液，关闭冲洗水，再打开输送阀将冲洗水打入稀配罐，关闭输送泵。
马来酸氯苯那敏质量标准及检验规程
目的：明确马来酸氯苯那敏质量标准，规范马来酸氯苯那敏的检验。
适用范围：适用于马来酸氯苯那敏的检验。
责任人：化验员。
引用标准：中国药典2000版二部。
本品为N,N-二甲基-γ-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐。
按干燥品计算，含C16H19ClN2·C4H4O4不得少于98.5%。
【性状】本品为白色结晶粉末；无臭，味苦。
本品在水，乙醇或氯仿中易溶，在乙醚中微溶。
熔点本品的熔点（见熔点测定法）为131~135℃。
吸收系数取本品，精密称定，加盐酸溶液（稀盐酸1ml加水至100ml）溶解并定量稀释制成每1ml中约含20ug的溶液，照分光光度法（见紫外分光光度法），在264nm 的波长处测定吸收度，吸收系数（E1cm1%）为212~222。
【鉴别】（1）取本品约10 mg，加枸橼酸醋酐试液1ml，置水浴上加热，即显红紫色。
（2）取本品约20 mg，加稀硫酸1ml，滴加高锰酸钾试液，红色即消失。
（3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集61图）一致。
【检查】酸度取本品0.1g，加水10ml溶解后，依法测定（见pH值测定法），pH值应为4.0～5.0。
有关物质取本品，加氯仿制成每1ml中含50mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加氯仿稀释成每1ml中含0.10mg的溶液，作为对照溶液。
照薄层色谱法（见薄层色谱法）试验，吸取上述两种溶液各10ul，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以醋酸乙酯-甲醇-稀醋酸（5:3:2）为展开剂，展开后，凉干，在紫外光灯（254nm）下检视。
供试品溶液除显氯苯那敏和马来酸两个斑点外，如显其他杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较，不得更深。
易碳化物取本品25mg，依法检查（见易碳化物检查法），与黄色1号标准比色液比较，不得更深。
干燥失重取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（见干燥失重测定法）。
炽灼残渣不得过0.1%（见炽灼残渣检查法）。
【含量测定】1.原理马来酸氯苯那敏结构中含有仲氨结构，在冰醋酸中显示了较强的碱性，能用高氯酸滴定液进行非水滴定，同时作空白校正，并用结晶紫作指示剂。
030-马来酸氯苯那敏检验标准操作规程
目 的: 规范马来酸氯苯那敏检验的操作。
适用范围: 马来酸氯苯那敏的检验。
责 任: 检验室检验人员按本规程操作，检验室主任对本规程的有效执行承担监督检查责任。
程 序：本品为N.N －二甲基－r-（4－氯苯基）－2－吡啶丙胺顺丁烯二酸盐，按干燥品计算，含C 16H 19ClN 2·C 4H 4O 4不得少于98.5% 1性状：本品为白色结晶性粉末；无臭，味苦。
本品在水、乙醇或氯仿中易溶，在乙醚中微溶。
1.1仪器及用具：紫外分光光度计、熔点测定仪、分析天平、量瓶、移液管、毛细管等。
1.2试剂及试液：蒸馏水、稀盐酸。
1.3测定法1.3.1熔点： 本品按《熔点测定法标准操作规程》（SOP-QC-091-00）测定，熔点为131～135℃。
1.3.2吸收系数： 取本品，精密称定，加盐酸溶液（稀盐酸1ml 加水至100ml 溶解并定量稀释制成每1ml 中约含20μg 的溶液，照《紫外分光光度法标准操作规程》（SOP-QC-079-00）测定，在264nm 的波长处测定吸收度，吸收系数()E cm11%为212~222。
计算公式：%)1(%1水分-=LC AE cm式中：A为吸收度。
L为液层厚度，cm。
C为每100ml溶液中所含被测物质的重量，g。
2.鉴别2.1仪器及用具：红外分光光度计、分析天平、水浴锅、试管、刻度吸管。
2.2试剂及试液：枸橼酸醋酐试液、稀硫酸、高锰酸钾试液。
2.3测定法2.3.1鉴别（1）取本品约10mg，加枸橼酸醋酐试液1ml，置水浴上加热，即显红紫色。
2.3.2鉴别（2）取本品约20mg，加稀硫酸1ml，滴加高锰酸钾试液，红色即消失。
2.3.3鉴别（3）本品照《红外光光度法标准操作规程》（SOP-QC-080-00）测定的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集61图）一致。
3.检查3.1仪器及用具：分析天平、酸度计、马弗炉、干燥箱、玻璃层析缸、紫外分光薄层板、点样器、坩埚、称量瓶、量瓶、刻度吸管、烧杯光度计、硅胶GF254等。
马来酸氯苯那敏片的质量标准内容
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马来酸氯苯那敏片生产实用工艺规程
马来酸氯苯那敏⽚⽣产实⽤⼯艺规程编号：P-TS-T-043-3马来酸氯苯那敏⽚⽣产⼯艺规程-------药业⽬录1、品名、代码、剂型、规格2、批准⽂号3、处⽅与依据4、产品概述及历史沿⾰5、⽣产⼯艺流程及环境区域划分⽰意图6、本品在⽣产与贮藏期间的要求7、⽣产⽤物料质量标准；半成品、成品控质量标准；成品法定质量标准8、操作过程及⼯艺条件9、物料平衡的计算及其平衡限度10、产品质量控制要点、项⽬、检查频次11、包装材料名称、代码、质量标准及编号12、原辅料、包装材料消耗定额13、设备⼀览表14、劳动组织、岗位定员与⽣产周期15、技术安全与劳动保护16、⼯艺卫⽣17、动⼒消耗定额、综合利⽤与三废处理18、附页药业GMP管理⽂件⼯艺规程⽬的：建⽴马来酸氯苯那敏⽚⽣产⼯艺规程，明确马来酸氯苯那敏⽚⽣产过程的要求和容，规马来酸氯苯那敏⽚⽣产和质量管理，保证马来酸氯苯那敏⽚产品的质量。
围：马来酸氯苯那敏⽚⽣产的⼯艺过程。
责任⼈：公司⽣产和质量管理⼈员，车间管理⼈员。
1、品名、代码、剂型、规格1.1品名：马来酸氯苯那敏⽚1.2代码：CG0681.3剂型：⽚剂1.4规格：4mg2、批准⽂号国药准字H410254233、处⽅与依据3.2处⽅依据中国药典2010年版⼆部4、产品概述及历史沿⾰4.1产品概述本品每⽚含马来酸氯苯那敏4毫克。
辅料为：淀粉、糊精、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁。
4.1.1 性状：本品为⽩⾊⽚。
4.1.2 适应症：本品适⽤于⽪肤过敏症；荨⿇疹、湿疹、⽪炎，药疹，⽪肤瘙痒症、神经性⽪炎、⾍咬症、⽇光性⽪炎。
也可⽤于过敏性⿐炎，药物及⾷物过敏。
4.1.3 ⽤法⽤量：⼝服。
成⼈⼀次1⽚，⼀⽇3次。
4.1.4 包装：⼝服固体药⽤⾼密度聚⼄烯瓶装，100⽚/瓶，1000⽚/瓶；聚氯⼄烯固体药⽤硬⽚、药品包装⽤铝箔，24⽚×1板/盒。
4.1.5 贮藏：遮光，密封保存。
4.1.6 有效期：24个⽉。
4.2 历史沿⾰我公司马来酸氯苯那敏⽚于1982年4⽉12⽇经省卫⽣厅批准⽣产，批准⽂号为豫卫药准字（1982）32016号，执⾏标准为中国药典1977年版；1996年批准⽂号变更为豫卫药准字（1996）032016号；执⾏标准为中国药典1995年版；2003年7⽉1⽇经国家药品监督管理局重新注册为国药准字H41025423；执⾏标准为中国药典2000年版，2005年7⽉1⽇执⾏中国药典2005年版。
马来酸氯苯那敏的合成
马来酸氯苯那敏的合成
本品的合成可以从2-甲基吡啶出发，经 氯化，然后与苯胺结合，经Sandmeyer反应 的2-对氯苄基吡啶，与溴代乙醛酸二乙醇 进行烷基化，再与二甲基甲酰胺和甲酸经 Leuckart反应缩合得氯苯那敏。后两步反 应工业上已采用“一锅炒”方法，由于反 应终点易掌握，两步反应连续进行，收率 几乎定量。最后与马来酸成盐，得到本品。
马来酸氯苯那敏的合成(Chlorpheniramine Maleate)
Cl N C l2 , N a 2 C O 3 N C C l4 PhNH2 HCl N H 2N N aN O 2, H C l C u 2 C l2 , H C l Cl N
Cl Cl B rC H 2 C H (O E t) 2 N aN H 2, P h C H 3 N OEt HCOOH, DMF OEt H 2O L e u c k a rt N N
CHCOOH CHCOOH
Cl N . CHCOOH CHCOOH
P h C H 3. C H
030-马来酸氯苯那敏检验标准操作规程
目 的: 规范马来酸氯苯那敏检验的操作。
适用范围: 马来酸氯苯那敏的检验。
责 任: 检验室检验人员按本规程操作，检验室主任对本规程的有效执行承担监督检查责任。
程 序：本品为N.N －二甲基－r-（4－氯苯基）－2－吡啶丙胺顺丁烯二酸盐，按干燥品计算，含C 16H 19ClN 2·C 4H 4O 4不得少于98.5% 1性状：本品为白色结晶性粉末；无臭，味苦。
本品在水、乙醇或氯仿中易溶，在乙醚中微溶。
1.1仪器及用具：紫外分光光度计、熔点测定仪、分析天平、量瓶、移液管、毛细管等。
1.2试剂及试液：蒸馏水、稀盐酸。
1.3测定法1.3.1熔点： 本品按《熔点测定法标准操作规程》（SOP-QC-091-00）测定，熔点为131～135℃。
1.3.2吸收系数： 取本品，精密称定，加盐酸溶液（稀盐酸1ml 加水至100ml 溶解并定量稀释制成每1ml 中约含20μg 的溶液，照《紫外分光光度法标准操作规程》（SOP-QC-079-00）测定，在264nm 的波长处测定吸收度，吸收系数()E cm11%为212~222。
计算公式：%)1(%1水分-=LC AE cm式中：A为吸收度。
L为液层厚度，cm。
C为每100ml溶液中所含被测物质的重量，g。
2.鉴别2.1仪器及用具：红外分光光度计、分析天平、水浴锅、试管、刻度吸管。
2.2试剂及试液：枸橼酸醋酐试液、稀硫酸、高锰酸钾试液。
2.3测定法2.3.1鉴别（1）取本品约10mg，加枸橼酸醋酐试液1ml，置水浴上加热，即显红紫色。
2.3.2鉴别（2）取本品约20mg，加稀硫酸1ml，滴加高锰酸钾试液，红色即消失。
2.3.3鉴别（3）本品照《红外光光度法标准操作规程》（SOP-QC-080-00）测定的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集61图）一致。
3.检查3.1仪器及用具：分析天平、酸度计、马弗炉、干燥箱、玻璃层析缸、紫外分光薄层板、点样器、坩埚、称量瓶、量瓶、刻度吸管、烧杯光度计、硅胶GF254等。
SOP-QC马来酸氯苯那敏检验操作规程
马来酸氯苯那敏检验操作规程1. 目的建立马来酸氯苯那敏检验标准操作规程，使马来酸氯苯那敏检验操作规范化。
2. 范围适用于马来酸氯苯那敏的质量检验。
3. 术语或定义N/A4. 职责质量控制部对本规程的实施负责。
5. 程序5.1 检验依据5.1.1《中国药典》2020年版二部（第70页）。
5.1.2 马来酸氯苯那敏质量标准（质量标准编号：）5.1.3《中国药典》2020年版四部。
5.2 性状本品为白色结晶性粉末；无臭。
本品在水或乙醇或三氯甲烷中易溶。
5.3 熔点仪器与器具:熔点测定仪、毛细管。
取干燥失重项下的本品适量，置熔点测定用毛细管中，轻击管壁或借助长短适宜的洁净玻璃管，垂直放在表面皿或其他适宜的硬质物体上，将毛细管自上口放入使自由落下，反复数次，使粉末紧密集结在毛细管的熔封端。
装入供试品的高度约为3mm。
依熔点测定操作规程操作，记录供试品在初熔至终熔时的温度，重复测定三次，取其平均值，既得。
本品的熔点应为131.5～135℃。
5.4 吸收系数仪器与试剂：电子天平、紫外-可见分光光度计、盐酸。
取本品，精密称定，加盐酸溶液（稀盐酸1ml加水至100ml）溶解并定量稀释制成每1ml中约含20μg的溶液，照紫外-可见分光光度法（紫外-可见分光光度法标准操作规程）为212～222。
（10-NK-SOP-QC10205）在264nm的波长处测定吸收度，吸收系数（E1%1cm5.5 鉴别仪器与试剂：电子天平、试管、水浴锅、枸橼酸醋酐试液、稀硫酸、高锰酸钾试液、色谱纯溴化钾、玛瑙研钵、真空泵、压模、红外光谱仪。
5.5.1 取本品约10mg,加枸橼酸醋酐试液1ml，置水浴上加热，既显红紫色。
5.5.2 取本品约20mg,加稀硫酸1ml，滴加高锰酸钾试液，红色即消失。
5.5.3 取供试品约1mg，置研钵中，加入干燥的溴化钾细粉约200mg，充分研磨均匀，移置于直径为13mm的压模中使铺布均匀，压模与真空泵相连，抽气约2分钟后，加压至0.8～1Gpa（约8～10t/cm2）, 保持2～5分钟，除去真空，取出制成的供试片，用目视检查应均匀，无明显颗粒。
马来酸氯苯那敏合成
马来酸氯苯那敏化学反应过程这条扑尔敏的工业化路线，是在传统合成路线的基础上进行改进的，其后的步骤大大简化，不再采用与溴代缩醛反应后，在甲酸条件下发生胺化还原反应。
而采用直接与Ｎ，Ｎ-二甲胺基氯乙烷缩合反应一步得扑尔敏盐基，这步反应收率可达73.6%，此工艺总收率可达15%，而传统只有7%（以Ｎ，Ｎ-二甲胺基氯乙烷计算）。
其中Ｎ，Ｎ-二甲胺基氯乙烷是由Ｎ，Ｎ-二甲基乙醇胺与氯化亚砜反应而制得，且成本较低。
这条工艺路线总体收率较高。
2.2重要催化剂Ｎ，Ｎ-二甲胺基氯乙烷的制备：所用的Ｎ，Ｎ-二甲胺基氯乙烷是自备的，以Ｎ，Ｎ-二甲基乙醇胺为原料，跟氯化亚砜反应得到。
称取Ｎ，Ｎ－二甲基乙醇胺20g （0.23mol），加入到250mL干燥的三口瓶中，装上冷凝管和干燥管。
冰浴搅拌下慢慢滴加35mL（0.46mol）氯化亚砜。
约2小时滴完。
继续常温反应半小时，反应完毕。
减压回收剩余氯化亚砜，得白色固体。
向其中加入乙醇重结晶。
过滤干燥得Ｎ，Ｎ-二甲胺基氯乙烷盐酸盐。
2.3 a-对氯苄基吡啶与N ，N-二甲胺基氯乙烷缩合时相转移催化剂制备氯苯那敏的缩合反应为多相催化反应, 在有机溶剂中氨基钠缩合剂不溶解, 其催化作用受到一定的局限。
采用季按盐类灼化合物作为相转移催化剂加入反应体系中,对缩合反应是有利的, 提高了氨基钠的催化效果。
在甲苯溶剂法相同的条件下进行反应,收率得到大幅度提高。
作为相转移催化剂的各种季按盐对合成氯苯那敏的缩合反应均有明显的催化作用，其中以三乙基节基氯化按催化作用最好, 收率达到73.6%可以在生产中应用。
（学习的目的是增长知识，提高能力，相信一分耕耘一分收获，努力就一定可以获得应有的回报）。
马来酸氯苯那敏片的工艺研究
马来酸氯苯那敏片的工艺研究
朱文军;张军波;孙炜欣
【期刊名称】《黑龙江医药科学》
【年(卷),期】2003(026)002
【摘要】目的:提高马来酸氯苯那敏片的溶出度.方法:采用正交试验设计方法进行优选.结果:马来酸氯苯那敏片的溶出度得到显著提高.结论:改进后的马来酸氯苯那敏片制造工艺稳定可行.
【总页数】1页(P54-54)
【作者】朱文军;张军波;孙炜欣
【作者单位】佳木斯市第二制药厂,黑龙江,佳木斯,154002;佳木斯市中心医院,黑龙江,佳木斯,154002;佳木斯市中心医院,黑龙江,佳木斯,154002
【正文语种】中文
【中图分类】TQ460.6
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编号：P-TS-T-043-3马来酸氯苯那敏片生产工艺规程-------药业目录1、品名、代码、剂型、规格2、批准文号3、处方与依据4、产品概述及历史沿革5、生产工艺流程及环境区域划分示意图6、本品在生产与贮藏期间的要求7、生产用物料质量标准；半成品、成品控质量标准；成品法定质量标准8、操作过程及工艺条件9、物料平衡的计算及其平衡限度10、产品质量控制要点、项目、检查频次11、包装材料名称、代码、质量标准及编号12、原辅料、包装材料消耗定额13、设备一览表14、劳动组织、岗位定员与生产周期15、技术安全与劳动保护16、工艺卫生17、动力消耗定额、综合利用与三废处理18、附页药业GMP管理文件工艺规程目的：建立马来酸氯苯那敏片生产工艺规程，明确马来酸氯苯那敏片生产过程的要求和容，规马来酸氯苯那敏片生产和质量管理，保证马来酸氯苯那敏片产品的质量。
围：马来酸氯苯那敏片生产的工艺过程。
责任人：公司生产和质量管理人员，车间管理人员。
1、品名、代码、剂型、规格1.1品名：马来酸氯苯那敏片1.2代码：CG0681.3剂型：片剂1.4规格：4mg2、批准文号国药准字H410254233、处方与依据3.1处方3.2处方依据中国药典2010年版二部4、产品概述及历史沿革4.1产品概述本品每片含马来酸氯苯那敏 4毫克。
辅料为：淀粉、糊精、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁。
4.1.1 性状：本品为白色片。
4.1.2 适应症：本品适用于皮肤过敏症；荨麻疹、湿疹、皮炎，药疹，皮肤瘙痒症、神经性皮炎、虫咬症、日光性皮炎。
也可用于过敏性鼻炎，药物及食物过敏。
4.1.3 用法用量：口服。
成人一次1片，一日3次。
4.1.4 包装：口服固体药用高密度聚乙烯瓶装，100片/瓶，1000片/瓶；聚氯乙烯固体药用硬片、药品包装用铝箔，24片×1板/盒。
4.1.5 贮藏：遮光，密封保存。
4.1.6 有效期：24个月。
4.2 历史沿革我公司马来酸氯苯那敏片于1982年4月12日经省卫生厅批准生产，批准文号为豫卫药准字（1982）32016号，执行标准为中国药典1977年版；1996年批准文号变更为豫卫药准字（1996）032016号；执行标准为中国药典1995年版；2003年7月1日经国家药品监督管理局重新注册为国药准字H41025423；执行标准为中国药典2000年版，2005年7月1日执行中国药典2005年版。
2010年10月1日，执行中国药典2010年版二部。
5、 生产工艺流程及环境区域划分示意图——→ ←——— ←———一般区洁净区6、马来酸氯苯那敏片在生产与贮藏期间的要求本品在生产与贮藏期间均应符合以下规定：6.1 本品生产所用原辅料均为药用级别。
6.2 原辅料贮存间应保持清洁，符合相应的洁净级别。
6.3 中间产品、包装材料与物料应定置存放；应悬挂物料状态卡，标明名称、规格、批号、数量等。
6.4 不同物料之间应有一定的间隔，防止混淆。
6.5尽量缩短生产周期（正常生产周期8天）。
6.6为了提高本品稳定性，颗粒水分应控制在3.0%～5.0%，半成品与成品贮存过程中要遮光，密封保存。
7、生产用物料质量标准及成品法定质量标准；半成品、成品控质量标准7.1物料质量标准及成品法定质量标准（详见下列目录文件），马来酸氯苯那敏及马来酸氯苯那敏片法定质量标准视附页17.2 半成品控质量标准颗粒性状本品为白色颗粒颗粒水分 3.0～5.0%含量 5.4％～6.0％溶出度限度应不低于标示量的75%重量差异限度±7.0%脆碎度＜0.9%7.3 成品控质量标准性状本品为白色片鉴别（1）（2）（3）应符合规定溶出度限度应不低于标示量的75%含量均匀度应符合规定脆碎度＜0.9%含量 94.0％～106.0％微生物限度细菌数每1g不得过900个霉菌数和酵母菌数每1g不得过90个大肠埃希菌每1g不得检出8、马来酸氯苯那敏片生产操作过程及工艺条件8.1 洁净区环境要求洁净级别：30万级；温度18～26℃；相对湿度：45%～65%；压差：洁净区与非洁净区之间的压差应不低于10Pa，相同洁净等级不同功能的操作间之间应保持适当的压差梯度。
8.2 洁净区各工序（制粒、总混、压片、包）生产前的准备8.2.1 凭生产指令，领料员到仓库领取合格的物料，按照物料进入洁净区程序进行清洁后进入洁净区。
8.2.2岗位操作人员严格按照口服固体制剂30万级洁净区更衣程序，洗手、消毒、更衣后进入洁净区。
8.2.3 根据批生产指令，岗位负责人悬挂操作间、设备、容器等现行生产状态标示卡。
8.3洁净区各工序（制粒、总混、压片、包）生产前的检查8.3.1 由班长或操作人员对下列项目进行检查：（1）检查并记录操作间及相关辅助间的温度、相对湿度、压差是否符合要求，如有异常，应立即报告车间主任，由车间主任联系设备管理人员进行处理。
（2）岗位应有批生产指令。
（3）应有各岗位相关操作规程和空白记录、上批清场合格证副本。
将上批清场合格证副本附于本批生产记录之前。
（4）盛装物料的容器、操作间应处于“已清洁”状态；设备状态应完好，处于“已清洁”状态。
上述均应在有效期，否则应重新消毒。
（5）计量器具的称量围与待称物料的重量应相符；计量器具上应有“检定合格”标志。
并且在规定的有效期。
（6）根据当天生产指令，对领入的物料进行称量前的复核，复核容：物料名称、批号、数量、有效期、生产厂家、外包装情况且无其他异常现象（如变色、异味）。
8.3.2 质监员确认岗位有“清场合格证”且在有效期，操作间、设备、设施等状态符合要求，且无与本次生产无关的物品后，方可批准进行生产。
8.4生产操作过程（制粒、总混、压片、包）8.4.1制粒工序生产操作本工序的三维混合、粉碎过筛操作间与洁净走廊及相邻操作间应保持相对负压（＞5Pa）。
8.4.1.1原辅料（马来酸氯苯那敏、淀粉、糊精、乙醇、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁）根据生产指令进行核对后，经清外包去皮后，进入缓冲间进行消毒处理后（紫外线照射30分钟或75%酒精擦拭外壁）进入洁净区，存放于备料室。
8.4.1.2 原辅料使用前岗位操作人员应目检，核对原辅料名称、数量、规格、批号、有效期、生产厂家等，应符合要求8.4.1.3粉碎过筛：8.4.1.3.1核对原料（马来酸氯苯那敏）名称、规格、批号与数量是否与工艺条件相符并做好记录。
8.4.1.3.2粉碎至规定细度。
8.4.1.3.3按工艺对物料的规格要求过筛80目。
8.4.1.3.4工艺条件：（1）滤网、筛网每次使用前后应检查磨损和有无破裂情况。
（2）过筛和粉碎设备应有吸尘装置，含尘空气经处理后排放。
粉碎过筛室相对前室缓冲间应为负压。
（3）剩余的原料（马来酸氯苯那敏）应立即密闭退回备料室，并标明品名、规格、剩余量。
8.4.1.4称量、混合及单元投料量:将处方中原辅料：马来酸氯苯那敏 12kg、糊精90kg、淀粉120kg、羧甲淀粉钠2.1kg 称量后，根据《三维混合机标准操作规程》（P-OS-T-216-2）混合 30分钟。
硬脂酸镁称量后在总混时加入。
将混合后的物料（222.0～224.1kg）分为3份（为单元投料量）；上述物料称量分份后装入净料袋，挂上物料标示卡（标明名称、规格、批号、数量、操作人、复核人等），置暂存间分批存放备用。
称量时均一人称量，一人复核。
8.4.1.5湿润剂的制备：制法：取95%乙醇，加适量纯化水制成27%～29%乙醇。
8.4.1.6 投料：准备单元投料量物料，一人投料，一人复核，防止差错。
8.4.1.7 制粒：8.4.1.7.1确认投料完毕，根据《高效湿法混合制粒机操作规程》（P-OS-T-204-2）进行操作，要求主搅拌桨转速为150～180r/min(频率为25～30Hz),干混时间5分钟，干混结束后，加入27%～29%乙醇24.0～27.0kg搅拌10～15分钟，制成“握之成团，触之即散”的软材。
8.4.1.7.2在摇摆式颗粒机上装入18目不锈钢筛，安装时要松紧一致，保证颗粒均匀，将软材加入颗粒机的料斗，一次加入量不能过多，以不超过料斗高度的2/3为宜，应缓缓加料，制成湿颗粒。
颗粒应显沉重，少细粉，整齐而无长条。
具体操作见《摇摆式颗粒机标准操作规程》（P-OS-T-222-2）。
8.4.1.7.3 将湿颗粒平铺于料盘，厚度约为10～15mm，装入烘车架上，推入热风循环烘箱中，关上烘箱门，根据《热风循环干燥烘箱标准操作规程》（P-OS-T-235-2）设定干燥温度55℃,启动风机，打开蒸汽阀门，进行加热干燥,干燥时间为240～270分钟。
8.4.1.7.4定期检查烘箱的温度，控制在55℃±5℃,并根据颗粒干燥情况按要求翻料，翻料时应谨慎操作，动作幅度不能太大，以免洒落颗粒。
8.4.1.7.5物料干燥后，关闭加热开关，停止加热，待物料进行冷却后，关闭排风机。
8.4.1.7.6干燥结束后，用手紧握干粒，在手放松后颗粒不应粘结成团，手掌也不应有细粉粘附；或以食指和拇指取干粒捻搓时应粉碎，无潮湿感后，每个烘箱中分别随机在烘车架的上、中、下料盘中取样，用水分快速测定仪预测水分，符合中间产品水分规定（3.0%～5.0%）后出料，盛入洁净容器，做好标识卡（标明品名、规格、批号、数量、质量等），转下道工序。
8.4.1.8 记录：生产操作时，同步填写生产记录，要求及时填写、容真实、字迹清晰、易懂，不易擦掉。
8.4.1.9清场：8.4.1.9.1生产结束后，操作人员根据《各工序清场管理规程》(P-MS-C-016-2)进行清场。
关闭设备电源，清理、清洁工作场所，根据《三维混合机清洁规程》（P-OS-T-001-2）、《摇摆式颗粒机清洁操作规程》（P-OS-T-010-2）和《高效湿法制粒机清洁规程》（P-OS-T-020-2）等清洁设备、工器具。
上交有关文件（各项记录、岗位SOP等），确保现场无与下一批产品生产不相关的文件。
8.4.1.9.2清场结束时，更换状态标示卡，及时悬挂操作间、设备等“已清洁”标示。
8.4.1.9.3 质监员检查验收清场合格后，发放清场合格证正、副本（正本附于本批清场记录后，副本留在本岗位作为下次生产前本岗位已清洁合格的凭证，并纳入下次产品的批记录中）。
8.4.2总混工序生产操作本工序与洁净走廊及相邻操作间保持相对负压（＞5Pa）。
8.4.2.1 物料（颗粒、辅料）使用前先目检，核对辅料名称、规格、批号、数量、生产厂家等，应符合要求，对处方进行计算复核后，进行操作。
8.4.2.2整粒：8.4.2.3检查马来酸氯苯那敏片颗粒的品名、规格、批号、数量、质量等，应与物料标示卡一致。
质量应符合要求。
8.4.2.4将摇摆式颗粒机安装上筛网，根据《摇摆式颗粒机标准操作规程》（P-OS-T-222-2）进行操作，干颗粒加入机器经过摆动作用通过16目筛网进行整粒。