咯萘啶磷酸盐大生产工艺
磷酸盐生产工艺概述PPT(24张)
热法磷酸生产工艺
完全燃烧法：（一步法）
电炉出的含元素磷的炉气直接燃烧，炉气中CO也一起燃烧：
P4+10CO+10O2==2P2O5+10CO2+△ 2P2O5+2H2O == 4HPO3 HPO3+H2O == H3PO4
副反应：
Fe2O3+3C==2Fe +3CO CaCO3== CaO+CO2 MgCO3＝＝MgO+ CO2
4Fe+P2==2Fe2P CO2+C==2 CO 8CO2+P4==P4O8+8 CO
电炉法黄磷生产工艺条件
磷矿石品位、粒度：
我国磷矿石中五氧化二磷 的含量 ：25％～33％ ，30～32 磷矿石粒度一般控制在4～35mm之间，20
由于硫酸钙溶解度很小，容易和磷酸分离，所以湿 法磷酸实际上是指硫酸分解磷矿制得的磷酸。
工艺流程图
热法黄磷工艺流程简 图
尾气水封
热 冷 凝 塔
磷矿石
焦炭 电炉
硅石
冲 渣 水
冷 冷 凝 塔
黄 磷 精制磷
炉制水泥
集渣池
预沉槽 沉磷池
电炉法黄磷生产原理
磷矿石还原的主要反应：
2Ca5(PO4)3F+15C+6SiO2===3P2+15CO+3Ca3Si2O7+CaF2 6CaF2+7 SiO2===3SiF4+ 2Ca3Si2O7
除尘操作过程中，为保证炉气中的磷以气态存在，避免 磷的损失，操作温度不应低于露点温度（160℃）（磷 蒸气含量300～350g/m3时，露点为160～170℃）
磷酸咯萘啶注射液的含量及有关物质测定方法研究
磷酸咯萘啶注射液的含量及有关物质测定方法研究浙江大学药学院 3041909001 叶凯莉 药学0401导师：陶巧凤、高素英 主任药师 浙江省食品药品检验所中文大摘要目的：磷酸咯萘啶（Malaridine Phosphate）属于4－氨基喹啉类抗疟药。
经查阅CP2005、USP29、BP2004、JP14和EP5，均没有收载磷酸咯萘啶注射液的有关物质测定方法。
CP2005版规定磷酸咯萘啶注射液的含量测定方法为紫外-可见分光光度法[1]。
为了更准确地测定制剂中主药的含量，本文建立了磷酸咯萘啶注射液的高效液相色谱（HPLC）含量测定方法和有关物质测定方法，为中国药典磷酸咯萘啶注射液的质量控制和提高提供参考。
方法：本实验采用luna C18柱（250×4.6mm，5μm），Alltima C18柱(150×4.6mm,5μm)和Dima C18柱(250×4.6mm，5μm)，以乙腈-0.05mol/L磷酸二氢钾溶液（含0.1％三乙胺，用磷酸调节pH值至3.0）(15:85)为流动相，流速为1.0mL/min，检测波长为278nm，柱温为35℃，进样量为10μL，理论板数按磷酸咯萘啶峰计算应不低于3000。
本实验共检测了三批磷酸咯萘啶注射液，采用外标法以峰面积计算出磷酸咯萘啶注射液中主药的含量和有关物质。
然后对所建立的方法进行方法学考察，包括方法专属性、溶液稳定性、检测限和定量限、线性、回收率、方法精密度和方法耐用性等，以评价本文所建立的方法是否适用。
结果：方法专属性试验表明磷酸咯萘啶峰与其相邻杂质峰分离良好，即杂质不影响主成分的测定。
为考察供试品溶液在分析浓度下的稳定性，分别于供试品配制后0、4、6、24小时按有关物质项下的方法测定，结果表明供试品溶液在分析浓度下24小时内稳定。
本方法的检测限(S/N=3)为0.8ng/mL，定量限（S/N=10）为4.0ng/mL。
磷酸咯萘啶在40.14～120.4μg/mL浓度范围内线性关系良好，以磷酸咯萘啶峰面积（Y）对咯萘啶浓度（X）作线性回归，回归方程为Y＝45.721X - 40.657，r=1.0000。
喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析
取本品约0.2g，精密称定，加冰醋酸10ml溶解后，加醋酐5ml与结晶紫指示液1～2滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝绿色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于24.90mg的(C20H24N2O2)2·H2SO4。
2.旋光性
硫酸奎宁和二盐酸奎尼在稀硫酸溶液中均显蓝色荧光。
3.荧光特性
由于喹啉类药物分子结构中含有吡啶与苯稠合而成的喹啉杂环，具有共轭体系，可用紫外吸收光谱的特征鉴别该类药物。
4.紫外吸收光谱特征
(二)主要化学性质
光谱特征
无机酸盐
绿奎宁反应
二、鉴别试验
(一) 绿奎宁反应
奎宁为6-位含氧喹啉衍生物，可以发生绿奎宁反应(Thalleioquin reaction)。反应基本机制是6-位含氧喹啉，经氯水(或溴水)氧化氯化，再以氨水处理缩合，生成绿色的二醌基亚胺的铵盐。
01
1986年中医研究院研制的青蒿素抗疟药获得我国实施新药审批办法以来的第1个新药证书。但是，由于当时中国还没有专利法，所以，我国没有申请发明专利。
02
青蒿素是一种高效、速效、低毒的新型抗疟药。本品为脂溶性，易透过血脑屏障。在体内代谢很快，排泄快，有效血药浓度维持时间短。主要用于耐氯喹的恶性疟，包括脑型疟的抢救。
01
USP34 硫酸奎宁片含量的HPLC测定法
02
(一)硫酸奎宁的含量测定
ChP2010中磷酸氯喹片的紫外-可见分光光度含量测定法：
(二)磷酸氯喹制剂的含量测定
(二)磷酸氯喹制剂的含量测定
ChP2010中磷酸氯喹注射液(本品含磷酸氯喹的灭菌水溶液。含磷酸氯喹(C18H26ClN3·2H3PO4)应为标示量的95.0%～105.0%。)的含量的提取酸量测定法： 精密量取本品适量(约相当于磷酸氯喹0.3g)，用水稀释至30ml，加20%氢氧化钠溶液3ml，摇匀，用乙醚提取4次，每次20ml，合并乙醚液，用10ml水洗涤，水洗涤液再用15ml乙醚提取1次，合并前后两次的乙醚液，蒸发至近2～3ml时，精密加盐酸滴定液(0.lmol/L)25ml，温热蒸去乙醚并使残渣溶解，冷却，加溴甲酚绿指示液数滴，用氢氧化钠滴定液(0.lmol/L)滴定。每lml盐酸滴定液(0.lmol/L)相当于25.79mg C18H26ClN3·2H3PO4 。 USP 采用提取后HPLC测定磷酸氯喹注射液的含量。
工业萘生产工艺过程概述
工业萘生产工艺过程概述经洗涤脱酚后的已洗三混油于原料槽中加热到70---90℃，由原料泵送入预热器与工业萘蒸汽换热到190±5℃进入处馏塔，初馏塔顶酚油蒸汽经酚油冷却器冷却到50--60℃，再经酚油油水分离器，进入酚油回流槽，一部分打回流控制出馏塔顶温度，另一部分满流到酚油槽。
初馏塔底部的萘洗油由初塔热油泵抽出，一部分经管式炉加热250--265℃回到初馏塔底，以热油循环的方式供给初馏塔热量，另一部分进入精馏塔。
工业萘由精馏塔塔顶采出，塔顶萘蒸汽与三混原料油换热后经汽化冷却器冷却到100--120℃，自流到工业萘回流槽，一部分作精塔顶回流，满流部分进入工业萘接受槽，经转鼓结晶切片打包。
精塔底洗油由热油泵抽出，一部分经加热炉加热到270--300℃回到精馏塔底，以热油循环的方式供给精塔热量，另一部分经洗油冷却器冷却到50--70℃入洗油槽一、工业萘蒸馏操作规程（法）1、工艺控制指标和操作指标1）工业萘蒸馏工艺控制指标：已洗三混油含萘：45--60%；含酚：≤0.8%萘酚油含酚: ≤5%；含萘：≤10%洗油含萘：≤5%工业萘结晶点：≥77.5℃2）工业萘蒸馏操作指标项目指标初馏塔塔顶温度170～190℃初塔热油温度242±5℃初塔进料温度190±5℃初馏塔回流液温度50～70℃初馏塔底气相温度≤0.07Mpa（表压）初塔进料量0.5～1.8m3/h精馏塔顶温度215±5℃精塔热油温度260～290℃精馏塔进料温度220±5℃精馏塔底气相压力≤0.01Mpa（表压）精馏塔进量料0.5～1.5m3/h工业萘冷却后温度100～120℃洗油冷却后温度50～70℃脱酚油冷却后温度50～70℃3）中控流样分析检验顶目分析内容分析次已洗三混油含酚、含萘蒸馏试验1次/班工业萘流样含萘4次/班工业萘槽样含萘一槽一次洗油流样含萘、蒸馏试验2次/班洗油槽样含酚、含萘、蒸馏试验1次/班脱酚油流样含酚、含萘2次/班脱酚油槽样含酚、含萘、蒸馏试验1次/班2、开车前准备。
A2O工艺流程及工艺原理之欧阳地创编
A2/O工艺是Anaerobic-Anoxic-Oxic的英文缩写，它是厌氧-缺氧-好氧生物脱氮除磷工艺的简称。
该工艺处理效率一般能达到：BOD5和SS为90%~95%，总氮为70%以上，磷为90%左右，一般适用于要求脱氮除磷的大中型城市污水厂。
但A2/O工艺的基建费和运行费均高于普通活性污泥法，运行管理要求高，所以对目前我国国情来说，当处理后的污水排入封闭性水体或缓流水体引起富营养化，从而影响给水水源时，才采用该工艺。
工艺流程及工艺原理1、A2/O工艺流程A2/O工艺是Anaerobic-Anoxic-Oxic的英文缩写，它是厌氧—缺氧—好氧生物脱氮除磷工艺的简称。
A2/O工艺于70年代由美国专家在厌氧—好氧磷工艺（A~/O）的基础上开发出来的，该工艺同时具有脱氮除磷的功能。
该工艺在好氧磷工艺（A/O）中加一缺氧池，将好氧池流出的一部分混合液回流至缺氧池前端，该工艺同时具有脱氮除磷的目的。
A2/O工艺流程图如图4.4.1所示。
2.工艺原理首段厌氧池，流入原污水及同步进入的从二沉池回流的含磷污泥，本池主要功能为释放磷，使污水中P的浓度升高，溶解性有机物被微生物细胞吸收而使污水中的BOD5浓度下降；另外，NH3-N因细胞的合成而被去除一部分，使污水中的NH3-N浓度下降，但NO3-N含量没有变化。
在缺氧池中，反硝化菌利用污水中的有机物作碳源，将回流混合液中带入大量NO3-N和NO2-N还原为N2释放至空气，因此BOD5浓度下降，NO3-N浓度大幅度下降，而磷的变化很小。
在好氧池中，有机物被微生物生化降解，而继续下降；有机氮被氨化继而被硝化，使NH3-N浓度显著下降，但随着硝化过程使NO3-N的浓度增加，P随着聚磷菌的过量摄取，也以较快的速度下降。
A2/O工艺它可以同时完成有机物的去除、硝化脱氮、磷的过量摄取而被去除等功能，脱氮的前提是NO3-N应完全硝化，好氧池能完成这一功能，缺氧池则完成脱氮功能。
工业萘工艺操作规程 (2)
参加编写人员：王建平贺攀科郑志国审核：薛勤照张建平审定：李元狮工业萘工艺规程1、产品概述1.1 产品名称、化学结构、理化性质:1.1.1 产品名称:工业萘1.1.2 化学结构:分子式:C10H81.1.3 理化性质:白色或微黄色晶体,不溶于水,溶于醚,氯仿等有机溶剂,分子量128,密度ρ20=1.145g/cm3，沸点218℃，溶剂（冰点）80.2℃。
1.2产品技术要求、包装运输、贮存期限1.2.1 产品技术要求:工业萘:GB/T6699-1998- 1 -萘酚油：含萘≤10%洗油：含萘≤5%吸苯专用洗油，含萘量≤5.0%(M/M)；230-270o C，馏出量：≥65%(V/V)，水分≤1%（注水分指标不作质量考核依据，超过部分作计价因素）。
1.2.2 包装运输固体工业萘用包装袋包装，属危险品，运输须按规定办理手续。
1.3主要用途：萘用作生产苯酐、表面活性剂、分散剂、高效增塑剂、减水剂、α、β萘酚、合成鞣革制剂等，产品广泛用于颜料、塑料、制药等行业。
2、原辅材料已洗三混油：含酚：≤0.8%含萘：40-50%- 2 -3、化学反应过程和带控制点工艺流程图3.1化学反应过程，无化学反应。
3.2带控制点工艺流程图；见附图4、工艺路线及其基本原理蒸馏部分经洗涤脱酚后的已洗三混油于原料槽中加热后，由原料泵送入预热器与工业萘蒸汽换热到150-200o C进入初馏塔，初馏塔顶酚油蒸汽经酚油冷凝冷却器冷却至40±10o C，再经酚油油水分离器分离后，进入酚油回流槽，一部分酚油打回流控制初馏塔顶温度，另一部分满流至酚油槽。
初馏塔底部萘洗油由初馏塔热油泵抽出，一部分经初馏加热炉加热至270-290o C左右回到初馏塔底，以热油循环方式供给初馏塔热量，另一部分进入精馏塔。
工业萘由精馏塔顶采出，塔顶混合油汽经与三混油原料换热后入工业萘汽化冷凝冷却器，冷却至110±10o C自流进工业萘回流槽，一部分作精馏塔顶回流，满流部分入工业萘接受槽，精馏塔底洗油由精馏塔热油泵抽出，一部分经精馏加热炉加热至295—320 o C回到精馏塔底，以热油循环方式供给精馏塔热量，另一部分经洗油冷却器冷却至50—70 o C入洗油槽。
一种亚磷酸残液生产磷酸盐工艺介绍
一种亚磷酸残液生产磷酸盐工艺介绍刘劭农; 陆宗盛【期刊名称】《《江西化工》》【年(卷),期】2019(000)006【总页数】3页(P3-5)【关键词】亚磷酸二甲酯; 亚磷酸; 残液; 紫外光【作者】刘劭农; 陆宗盛【作者单位】江西金龙化工有限公司江西乐平 333332【正文语种】中文亚磷酸一种无机化合物，易溶于水和醇。
在空气中缓慢氧化成正磷酸，加热到180℃时分解成正磷酸和磷化氢(剧毒、易爆)。
亚磷酸为二元酸，其酸性比磷酸稍强，它具有强还原性，容易将银离子(Ag+)还原成金属银(Ag)，能将硫酸还原成二氧化硫。
有强吸湿性和潮解性，有腐蚀性。
亚磷酸主要用作还原剂，尼龙增白剂，也用作亚磷酸盐原料，农药中间体以及有机磷水处理药剂的原料。
合成方法主要有两种，一种为：三氯化磷与水合成反应得到亚磷酸及氯化氢，另一种主要由甲醇和三氯化磷直接合成，最后精馏得到纯度很高的亚磷酸二甲酯。
其中蒸馏残液经水解得到亚磷酸产品[1]。
两种方法在生产亚磷酸过程中，通过对亚磷酸溶液结晶，得到产品，亚磷酸母液回收套用。
产品对外观、铁离子及磷酸根离子都有要求，由于铁离子与磷酸根离子未到饱和浓度，在亚磷酸结晶过程中，在母液中富集，在套用过程中不断升高，最终影响亚磷酸的产品质量，造成杂质含量不合格品或外观不合格。
为了保证产品质量，母液套用到一定的程度作为危险废物进行处置。
由于亚磷酸酸性很强，铁离子处理十分困难，磷酸与亚磷酸性质十分接近，亚磷酸中的磷酸根及磷酸的去除也很困难。
去除铁离子主要方法有：离子交换法、溶剂萃取法、亚铁氰化钾(铁氰化钾)沉淀法、吸附法、有机络合剂沉淀法[2-7]。
离子交换法存在着离子交换树脂的再生问题，用强酸再生树脂，再生液难于处理，对环境污染很大，溶剂萃取法一般使用正丁醇作溶剂，虽然溶剂可回收利用，但要求亚磷酸溶液浓度在15%～30%之间，且溶剂用量很大，一次循环，亚磷酸收率很低，因此生产成本较高，亚铁氰化钾法，处理后溶液呈蓝色，影响产品外观质量，吸附法对铁离子浓度高的亚磷酸残液效果不明显，有机溶剂(福美钠)法，对亚磷酸含量高溶液处理效果不佳，且引入杂质物质。
双磷酸盐类药物精制工艺
双磷酸盐类药物精制工艺陶令峰【摘要】为避免使用醇类溶剂精制双磷酸盐类药物易导致的基因毒性风险和溶剂化合物问题,探讨双磷酸盐类药物的非醇类溶剂精制工艺.采用非醇类溶剂(丙酮和甲基异丁酮)分别对伊班膦酸钠和帕米磷酸钠进行精制,通过滴定法、气相色谱法(GC)等手段测定了精制前后亚磷酸盐含量及产物的残留溶剂.结果表明,采用丙酮和甲基异丁酮的精制效果明显,其亚磷酸盐含量明显下降,残留溶剂均小于5 000mg/kg,丙酮和甲基异丁酮作为双磷酸盐类药物的精制溶剂具有较好的开发和应用价值.%To avoid the genotoxic risk and solvent compounds of bisphosphonates drug refined by alcohol solvent, non alcohol solvent refining process of bisphosphonates was studied. Iibandronate and pamidronate were refined by non alcohol solvent (acetone and methyl ketone) , the content of Phosphite and residual solvent were detected by titration and gas chromatography. The results show that the refining effect is obvious by acetone and methyl isobutyl ketone with decreasing content of Phosphite and residual solvents is less than 5000 mg/kg. Acetone and methyl isobutyl ketone have good value of development and application as refining solvent of bisphosphonate drug.【期刊名称】《武汉工程大学学报》【年(卷),期】2013(035)002【总页数】4页(P48-50,56)【关键词】双磷酸盐;精制;基因毒性;溶剂化合物【作者】陶令峰【作者单位】武汉大学药学院,湖北武汉430071【正文语种】中文【中图分类】TQ460.60 引言骨质疏松症是常见的老年病之一，是严重危害老年人健康、致残的重要原因．双磷酸盐是防治骨质疏松症的有效药物，迄今己开发出十几种，包括依替磷酸钠（Etidronate）、帕米磷酸钠（Pamidronate）、阿仑磷酸钠（Alendronate）、伊班膦酸钠（Ibandronate）等［1－3］．双磷酸盐类药物对杂质亚磷酸盐有严格的限度要求，一般不得过0．5%～1．0%［4－5］．双麟酸盐是以P—C—P键为结构特征，文献报道其精制亚磷酸盐大多采用醇类溶剂进行精制［6－8］，但是精制过程中有可能产生基因毒性杂质．在欧盟委员会联合研究中心（JRC））Benigni R，Bossa C，TcheremenskaiaO＆Worth A 发布《Development of structural alerts for the in vivo micronucleus assay in rodents》中明确指出，有下列结构的双磷酸酯类具有基因毒性［9］：注：R代表烷基要求碳链小于5（有可能被卤素取代），或者是苄基R1代表是除了OH，SH，O－，S－以外的任何原子或基团．此外，用醇类溶剂精制双磷酸盐容易形成溶剂化合物［10］，用乙醇形成半乙醇化合物或者1／3的乙醇化合物、半丁醇化合物［10］，同时笔者发现用甲醇和异丙醇都存在同样问题．寻找新的双磷酸盐类药物精制工艺成为该类药物工业化的关键．采用非醇类溶剂（丙酮和甲基异丁酮）精制的精制工艺可以很好的达到药典要求［4－5］，该研究具有较大的市场前景．1 实验部分1．1 试剂与仪器乙醇、丙酮、甲基异丁基酮分析纯，国药集团化学药剂有限公司生产．试验用水为去离子的纯化水．1．2 溶剂检测条件仪器：Agilent 7890N及FID检测条件见表1．1．3 精制工艺研究1．3．1 精制工艺原理亚磷酸盐杂质溶于水，但产物也溶于水，适当析晶溶剂是工艺的重点．双磷酸盐类药物精制工艺大多采用甲醇、乙醇等醇类溶剂［6－8］，采用醇类溶剂精制效果好，但是无法避免生成基因毒性杂质和溶剂化合物．本试验选取丙酮和甲基异丁基酮作为精制的反向溶剂对伊班膦酸钠和帕米磷酸钠进行精制，通过测定精制前后亚磷酸盐含量及产物的残留溶剂，检测该精制工艺的效果．表1 色谱条件Table 1 Chromatographic conditions色谱系统顶空进样器条件色谱柱 DB－624（30 m×0．53 mm×3μm）顶空平衡温度95℃柱温在40℃保持4 min后，以8℃／min的速度升至120℃，以20℃／min的速度升至240℃并保持8 min 定量环平衡温度105℃载气及流速氮气：3 m L／min；氢气：30 m L／min 传输管线温度115℃进样口温度250℃ GC循环时间 40 min检测器温度260℃ 进样时间 1．00 min分流比5∶1 顶空环填充时间 0．5 min隔膜吹扫 5 m L／min 顶空瓶加压时间0．2 min1．3．2 采用醇类溶剂基因毒性问题如用醇类精制可能会存在以下副反应，生成双磷酸酯．双膦酸盐类药物具有上面通用的结构式，在用醇类溶剂精制过程中，双膦酸可以和醇上面羟基反应生成酯，该类警示结构已经明确具有基因毒性．1．3．3 乙醇精制法取伊班膦酸钠5．0 g，加入20 m L去离子水，搅拌使溶解，缓慢加入4 m L乙醇（分析纯），有大量白色固体析出，搅拌2～3 h后，抽滤，温度40～50℃，真空度≤－0．08 MPa，真空干燥20 h，得样品3．5 g．取帕米磷酸钠5．0 g，加入15 m L去离子水，搅拌使溶解，缓慢加入5 m L乙醇（分析纯），有大量白色固体析出，搅拌2～3 h后，抽滤，温度40～50℃，真空度≤－0．08 MPa，真空干燥20 h，得样品3．8 g．参照《中国药典》（2010年版）伊班膦酸钠和帕米磷酸钠质量标准［4－5］，采用硫代硫酸钠滴定法测亚磷盐含量，气相色谱法测残留溶剂，精制结果见表2，残留溶剂图谱，如图1、2所示．表2 精制数据结果Table 2 Rssults of refined data样品精制前亚磷酸盐含量精制后亚磷酸盐含量残留溶剂／（mg／kg）伊班膦酸钠1．5% 0．7% 7 000帕米磷酸钠1．3% 0．6% 8 0001．3．4 丙酮精制法取伊班膦酸钠5．0 g，加入15 m L去离子水，搅拌使溶解，缓慢加入5 m L丙酮（分析纯），有大量白色固体析出，搅拌2～3 h后，抽滤，温度40～50℃，真空度≤－0．08 MPa，真空干燥20 h，得样品4．5 g．取帕米磷酸钠5．0 g，加入15 m L去离子水，搅拌使溶解，缓慢加入5 m L丙酮（分析纯），有大量白色固体析出，搅拌2～3 h后，抽滤，温度40～50℃，真空度≤－0．08 MPa，真空干燥20 h，得样品4．0 g．参照《中国药典》（2010年版）伊班膦酸钠和帕米磷酸钠质量标准［4、5］，采用硫代硫酸钠滴定法测亚磷酸盐含量，气相色谱法测残留溶剂，结果见表3，残留溶剂图谱，如图1、2所示．表3 精制数据结果Table 3 Rssults of refined data样品精制前亚磷酸盐含量精制后亚磷酸盐含量残留溶剂／（mg／kg）伊班膦酸钠1．5% 0．4% 20帕米磷酸钠1．3% 0．3% 381．3．5 甲基异丁基酮精制法取伊班膦酸钠5．0 g，加入50 m L甲基异丁基酮（分析纯），加热至40～50℃，搅拌2～3 h后，冷却，抽滤，温度40～50℃，真空度≤－0．08 MPa，真空干燥20 h，得样品4．5 g．取帕米磷酸钠约5 g，加入50 m L甲基异丁基酮（分析纯），加热至40～50℃，搅拌2～3 h后，冷却，抽滤，温度40～50℃，真空度≤－0．08 MPa，真空干燥20 h，得样品4．6 g．参照《中国药典》（2010年版）伊班膦酸钠和帕米磷酸钠质量标准［4－5］，采用硫代硫酸钠滴定法测亚磷酸盐含量，气相色谱法测残留溶剂，结果见表4，残留溶剂图谱，如图1、2所示．表4 精制数据结果Table 4 Rssults of refined data样品精制前亚磷酸盐质量分数精制后亚磷酸盐质量分数残留溶剂／（mg／kg）伊班膦酸钠1．5% 0．9% 49帕米磷酸钠1．3% 0．8% 100图1 残留溶剂图谱（伊班膦酸钠）Fig．1 Rssults of residual solvents （Ibandronate）图2 残留溶剂图谱（帕米磷酸钠）Fig．2 Rssults of residual solvents （Pamidronate）2 结果与讨论通过表2～4中的试验数据结果表明，采用传统的醇类溶剂（乙醇）精制双膦酸药物，残留溶剂均超过限度5 000 mg／kg的药典要求，形成的为乙醇化合物．采用非醇类溶剂（丙酮和甲基异丁基酮）精制残留溶剂在20～100 mg／kg，远小于限度5 000 mg／kg的药典要求，避免了溶剂化的问题．采用丙酮和甲基异丁基酮作为精制溶剂的双磷酸盐类精制工艺均能取得较好的精制效果，亚磷酸盐的精制一次可以下降70%～80%．而非醇类溶剂（丙酮和甲基异丁基酮）的双磷酸盐精制工艺，因使用非醇类溶剂，避免醇和双磷酸结构反应生成双磷酸酯，生成基因毒性杂质，规避了基因毒性风险．3 结语双磷酸盐类工业化过程多采用醇类作为精制溶剂，存在一定的基因毒性风险．用丙酮和甲基异丁基酮作为精制溶剂的双磷酸盐精制工艺，可以避免精制工艺的基因毒性和溶剂化问题，是一个比较好的工业化路线，值得进一步研究和推广．致谢首先要感谢课题组的老师，在文章的写作过程中，他们帮助我克服了很多的难题；另外，要感谢对本文进行分析工作的同事，他们为我提供了很多精确的数据．参考文献：［1］张宏业，邹春溶．双膦酸盐类药物的研究进展［J］．中国药业，1999，8（2）：39－39．［2］商红，张石革．双磷酸盐类药物的应用及进展药物与临床［J］．中国药房，2003，14（4）：245－246．［3］闵理，王以朋，吴志宏．二膦酸盐类药物治疗骨质疏松症的研究进展［J］．中国骨与关节外科，2009，4（2）：131－133．［4］国家药典委员会．中华人民共和国药典（二部）［S］．2010版．北京：中国医药科技出版社，2010：457－458，477－487．［5］国家药典委员会．国家食品药品监督管理局国家药品标准新药转正标准［S］．41册．2004：160－161．［6］刘晓霞，薛翌佳．阿仑硫酸钠的合成［J］．现代医药卫生，2011，27（23）：3560－3561．［7］赵凯，侯建平，简勇学．伊班膦酸钠的合成研究［J］．应用化工，2011，40（3）：556－558．［8］黄毅，彭国强．一种化合物伊班膦酸钠的制备方法：中国，CN101863919［P］．2010－07－05．［9］Romualdo B，Cecilia B，Olga T，et al．Development of structural alerts for the invivo micronucleus assay in rodents．［DB］．2009，http：／／ihcp．jrc．ec．europa．eu／our＿labs／computational＿toxicology／doc／EUR＿23844＿EN．pdf［10］特瓦制药公司．固体和晶型伊班膦酸钠的制备方法：中国，CN101022812［P］．2007－02－25．。
磷酸西他列汀药品生产工艺流程及产污环节
磷酸西他列汀项目生产工艺流程及产污环节①缩合物合成投料前确保反应釜清洁，加入2,4,5-三氟苯乙酸、丙二酸亚异丙酯、DMAP 和乙腈，开启搅拌，在搅拌状态下拉入二异丙基乙胺，拉料结束后在40℃左右搅拌30min。
滴加特戊酰氯，滴完后在50℃左右保温至原料基本反应完全。
将反应液转移至调酸反应釜中，降温至0℃左右，开始滴加35%浓盐酸和水配成的溶液，滴加结束后搅拌2小时。
搅拌结束后，开始离心，滤饼用水冲淋，再离干，湿品送烘房在50℃左右干燥得缩合物。
离心母液回收乙腈套用。
（以2,4,5-三氟苯乙酸计，缩合反应的收率为98.7%）缩合物合成过程中产生的污染物有：废气：缩合釜加料、反应过程中放出的废气，通过二级冷冻后，尾气G13-1-1去尾气处理系统；精馏回收溶剂乙腈过程中产生的不凝性尾气G13-1-2；分子筛烘干再生过程中产生的挥发性有机气体G13-1-3；洗涤、离心、真空干燥过程中产生的挥发性有机气体不凝性尾气G13-1-4。
废水：精馏回收溶剂乙腈过程中产生的废水W13-1-1。
②手性还原物合成A、氨解物向反应釜中泵入甲醇，加入缩合物，加热至回流，保温反应直到中控检测原料基本反应完全。
加入甲酸铵，升温至回流，保持回流至原料基本反应完全。
反应液在50℃左右水浴下，减压浓缩至干后精馏回收溶剂，加入甲苯和水，搅拌，静置分层，水层用甲苯萃取，合并有机层，用水洗涤，分层，有机层用无水硫酸钠干燥，压滤，滤液待用。
（以缩合物计，醇解、氨解反应的收率为99.3%）氨解物合成过程中产生的污染物有：废气：醇解、氨解反应釜加料、反应过程中放出的废气，通过二级冷冻后，尾气G13-2-1去尾气处理系统；减压浓缩（蒸馏）回收溶剂过程中产生的不凝性尾气G13-2-2；精馏回收溶剂甲醇和丙酮过程中产生的不凝性尾气G13-2-3。
废水：甲苯萃取分层废水W13-2-1；水洗分层废水W13-2-2。
固废：干燥过滤产生的废硫酸钠S13-2-2。