药物依赖性-药物毒理学 ppt课件

诱导试验
生理依赖性试验方法
1、小鼠跳跃试验（催促戒断试验） (1)原理：短期内重复大剂量给药，然后注射阿片受体
拮抗剂，如受试物属于阿片类药物，则动物发生跳跃 反应，跳跃次数可反应依赖性程度。 (2)动物：健康小鼠。 (3)实验步骤：药物剂量常按递增法，有时也配合采用 恒量法，给药总量可按镇痛ED50的倍数计算。连续 给药数天（根据药物镇痛作用的强弱确定给药时间）， 末次药后2h（以吗啡为例）腹腔注射纳络酮，观察 30min内的跳跃动物数及跳跃次数，还可观察1h内的 小鼠体重减轻程度。
➢致幻剂麦角乙二胺激活5-HT2A受体
生理学基础
二、精神活性物质依赖的神经环路 ➢中脑-皮质-边缘多巴胺奖赏系统是导致物质 依赖的关键部位，但机制不同。如阿片类通 过激活GABA能中间神经元的阿片受体而抑 制GABA能神经元的活动，使VTA区DA能神 经元抑制，NAc的DA神经元活性增强。
致依赖性药物分类
吗啡、可待因、罂粟碱
临床应用：镇痛、镇咳、心源性哮喘，止泻， 心绞痛，心肌梗塞等。
海洛因：毒品，即二乙酰吗啡
特征：
·致欣快作用，使人情绪松弛、忘乎所以，渴求再 次用药。 ·呼吸抑制、精神障碍、恶心呕吐等 戒断综合征：
停药8-12小时后出现不安、哈欠、流涕、流泪、 出汗、食欲缺乏、入睡困难等；
停药后24小时左右症状加重，瞳孔散大、发冷 发热，同时出现呕吐、腹泻；
国际禁毒公约将具有依赖性特性的药物分为 麻醉药品和精神药品两大类进行国际管制，统 称为“精神活性药物”（psychoactive drugs）；另外还有一些具有依赖性潜力的化 学物质没有被列入公约管制，因此，将具有依 赖性特性的药物分为三大类：
1. 麻醉药品（narcotic drugs） 麻醉药品指连续使用后易产
生理依赖性试验方法
2、大鼠体重减轻试验（自然或催促戒断试验） (1)原理：阿片类药物的戒断症状出现后，大鼠体重减
轻，但非阿片类镇痛药和镇静催眠药则无明显作用。 阿片类戒断后大鼠体重急剧下降，以戒断后24-48h最 明显，是考察阿片类身体依赖性的较好指标。 (2)动物：健康大鼠。 (3)实验步骤：自然戒断试验每天早、晚相同时间测定 大鼠体重，每次测重后按体重给药，每天2次，连续 给药数周。剂量根据LD50和ED50及给药途径制定。 末次给药后每隔一定时间测量体重1次，比较停药后 不同时间的体重变化。
4、戒断综合征：
是指机体在长期大剂量接触某种精 神活性药物后，突然停止或减少用量或 应用受体拮抗剂所引起的一系列体征和 症状。
生理学基础
一、精神活性物质急性作用的分子靶位
➢阿片类激活G蛋白偶联的阿片受体
➢可卡因类抑制多巴胺转运体的重摄取而间 接激活多巴胺受体
➢大麻类激活I型、II型大麻受体 ➢巴比妥类激活GABAA受体 ➢苯丙胺类促进突触囊泡释放多巴胺和抑制 多巴胺的重摄取而激活多巴胺受体
目标定位：社会功能的康复
原 理： （1）美沙酮和吗啡一样，也是阿片受体 的激动剂； （2）作用较吗啡弱； （3）作用时程长，消除缓慢，戒断症状 较轻；L-乙酰美沙酮作用时间更长。
应用注意： • 因半衰期长，易产生药物累积，发 生呼吸抑制，首剂剂量宜少。
2、阿片受体拮抗剂 • 纳曲酮、希丙吗啡、纳美芬、纳洛酮 • 阻断阿片受体，消除欣快特性； • 常用方法：脱毒后纳曲酮维持
生理依赖性试验方法
4、大鼠攻击试验（自然或催促戒断试验） (1)原理：大鼠对阿片类药物形成依赖性后停药或用拮 抗剂催促，可发生戒断症状，易与同笼大鼠发生相互 攻击（一般停药后72h最明显，24h时极不明显；具 有间断性的特点，可连续几小时甚至几天）。 (2)动物：健康大鼠。
（3)实验步骤：按递增剂量给药，连续数天，如有依赖 性，则停药后大鼠出现体重减轻、摇体、眼睑下垂及 扭体等戒断症状；此时如将大鼠同居一笼，则出现嘶 叫、对阵和相互攻击现象，甚至受伤致死。一般于停 药后第3天进行试验（将动物同居一笼），观察1h， 记录对阵时程和嘶叫，以及攻击和互咬次数。
3．生理依赖性
又称身体依赖性（physical dependence），是指 反复用药后，机体调整内稳态而出现的一种新的 平衡状态，处于适应态的患者需要持续用药以维 持这种平衡；一旦这种新的平衡被打破，将出现 戒断综合征。
中断用药后产生一种强烈的躯体方面的损害，即 戒断综合征，它使人非常痛苦，甚至有生命危险。
药物依赖性-药物毒理学
第十七章 人类药物成瘾和依赖性
主要内容
➢ 基本概念 ➢ 生理学基础 ➢ 致依赖性药物分类及特征 ➢ 药物依赖性机制 ➢ 药物依赖性评价
1. 药物依赖性
“药物依赖性，也称药物成瘾，是由精神活性 物质与机体长期相互作用造成的一种精神状态， 表现为强制性地连续不间断地用该药的行为和 其他反应，目的是去感受该药物所产生的欣快 性精神效应，或是为了避免由于停药所引发的 戒断症状所带来的严重不适感。
吗啡、海洛因等药物刺激蓝斑核去甲 肾上腺素系统，抑制去甲肾上腺素神 经元放电，停药后该神经元放电增加， 引起戒断症状，是身体依赖性的基础。
VTA-NAc是奖赏效应的DA通路。在VTA的 DA能神经元上有阿片受体，阿片类药物 激活阿片受体，影响DA能神经元的兴奋 性。是产生精神依赖性的基础。
去甲肾上腺素系统（纳曲酮防源自吸法）• 消除正性强化作用
3、调节相关神经递子的药物 可乐定：
• 原来治疗高血压，非阿片类脱毒治疗药； • 控制戒断综合征中的各种症状和体征； • 副作用：体位性低血压；
• 与多塞平或硝西泮合用治疗效果好。
4、 丁丙诺啡
• 阿片受体的激动剂和拮抗剂； • 对拒绝美沙酮治疗和纳曲酮无效者也有效；
医辨证治疗；
一、化学药戒毒药（西药戒毒药） （一）阿片类
阿片受体激动剂：缓解症状效果好， 不良反应少，本身有成瘾的危害；
非阿片受体激动剂：缓解症状效果相 对差，不良反应多，不会导致滥用。
1、美沙酮维持疗法
由来：20世纪60年代，美国医生Dole 和Nyswander首先采用，直接原因是 当时海洛因滥用在美国造成了严重的 社会和公共卫生问题。
·镇痛药: 自然戒断实验或替代实验及 催促试验
·镇静催眠药: 自然戒断实验或替代实验及诱导试
验
镇痛药
自然戒断试验 替代实验
吗啡型戒断 症状分级
轻 中重极 度 度度重
催促试验
小
大
鼠
鼠
催
催
促
促
试
试
验
验
镇静催眠药
自然戒断实验
巴比妥类戒 断症状分级
轻中 重 度度 度
替代实验
即“交叉身 体依赖性试 验”亦称 “单次剂量 抑制试验”
停药36小时症状达高峰，一周后症状缓解
二、大麻类
➢ 适量吸入或食用可产生宁静与欣快松弛的 情绪改变。
➢ 增加剂量可使人进入梦幻，出现幻觉与妄 想，患者思维紊乱、焦虑不安。
➢ 滥用成瘾后出现神情萎靡和表情呆滞、记 忆障碍等，同时伴有心率加快、血压增高 等心血管功能的改变。
三、致幻剂
➢ 氯胺酮 ➢ 滥用后出现幻觉、梦境、眩晕、运动功能
生生理依赖性和心里依赖性，停药后产生戒断症状的药物。 阿片类；可卡因类；大麻类。
2. 精神药品，能产生心里依赖性，包括中枢神经系统抑制药、
兴奋药、致幻剂等。 ➢ 中枢神经系统抑制药：镇静、催眠及抗焦虑药（巴比妥类、
苯二氮卓类） ➢ 中枢神经系统兴奋药：可卡因类；苯丙胺类；咖啡因类 ➢ 致幻药：大麻、麦角二乙胺
障碍、恶心、呕吐、与环境分离感等中毒 反应。
四、苯丙胺类中枢兴奋药
➢ 吸食后情绪高昂、精力充沛、食欲减退、 并出现欣快感。
➢ 滥用可引起中毒性精神病，表现为幻觉、 妄想、焦虑、行为呆板等症状。
➢ 停药后可表现为全身乏力、精神萎靡、抑 郁等。
五、中枢抑制药
➢ 苯二氮卓类 不当的治疗模式：
失眠或焦虑→安眠药治疗→出现反跳性失 眠→加大药物治疗→产生耐药性→加大药 物治疗→出现依赖性→无法终止治疗。 ➢ 连续应用4个月以上即出现显著地依赖性 ➢ 停药36小时出现戒断综合征，表现为焦虑 、烦躁、头痛、心悸、失眠或噩梦等。
·为什么会形成药物依赖性？
正性强化因子
药物
奖赏系统 :精神效应 →精神依赖性→渴求
停药后的身体效应→ 身体依赖性
药物依赖性
负性强化因子
中脑边缘系统的多巴胺神经通路，可 引起人的欣快等精神效应，即正性强 化效应（奖赏效应），这是驱使滥用 者强迫性主动觅药行为的主要动力， 也是形成精神依赖性的基础。
3. 非麻醉性镇痛药：阿司匹林、对乙酰氨基酚和布洛芬等
药物依赖性特征
一、阿片类药物依赖性的特征
阿片（鸦片）类药物：
（1）鸦片； （2）吗啡等鸦片中提取的生物碱； （3）吗啡衍生物海洛因； （4）人工合成的杜冷丁、美沙酮、镇痛新。
阿片（鸦片）是罂粟的未成熟蒴果浆汁的干燥 物，含有20多种生物碱，其中以下三种生物碱有 临床药用价值：
药物依赖性作用评价
作用于中枢的药物，尤其是麻醉药 品和精神药品的研制开发中，评价该 药的依赖性潜力，是毒理学评价中一 项不可缺少的内容。利用适宜的动物 实验来评价新药的依赖性潜力，在卫 生部颁布的《新药注册管理办法》中 有明确的规定和技术要求。
（一）生理依赖性实验方法
据新药所属类别不同，需进行以下 几方面试验:
蓝斑核(LC)
与身体依赖性有关的脑区：
起源于蓝斑的去甲肾上腺素能 弥散性调节系统。（神经科学 图15.11）
功能牵涉到 注意力、
意识、 睡眠周期、 学习和记忆、 焦虑和疼痛、 情绪、 脑代谢。
戒毒药
• 自然戒断法：顺应性差； 药物戒断法：顺应性好，主流。
• 西药戒毒：脱瘾药和镇静药； 中药戒毒：根据不同药物的成瘾，中
六、可卡因类
➢ 具有兴奋作用 ➢ 明显欣快感，进而出现幻觉、妄想等精神
障碍，甚至失去自我控制能力。 ➢ 停药后出现轻度戒断综合征，出现疲乏、
嗜睡、精神抑郁、心动过缓及过度摄食等 症状。
药物依赖性机制
强化效应和奖赏系统的概念
脑内有一种奖赏机制，在采取有利生 存和繁衍的行动后，可以给予一种愉快 舒适的感受（正性奖赏），促使人继续 采取这种行动；如果遇到对生存和繁衍 不利的情况，则给予痛苦和不舒适的感 受，称为惩罚（负性奖赏）。
药物依赖性又可进一步分为心里依赖性和生 理依赖性。
2．心里依赖性
又称精神依赖性，它使人产生一种愉快和满足的 欣快感觉，并在精神上驱使该用药者形成一种周 期性地或连续用药的欲望，产生强迫性用药行为， 以获得满足或避免不适感。
断药后一般不出现生理戒断症状。药物的精神依 赖性是构成药物滥用倾向的重要药理特性。
药物依赖性的突出表现是不能自我 克制地追求毒品等依赖性药物，这 种药物引起的强制性行为称为强化 效应。
引起强化效应的药物（或刺激因子） 称为强化因子。
根据强化效应性质分为：
①正性强化因子，指能引起欣快或精神愉快 舒适的感受的药物（或刺激），可引起用药 者主动寻找这种药物（或寻求刺激）的强化 效应。 ②负性强化因子，指能引起精神不快或身体 不适（如戒断症状）的药物（或刺激），促 使用药者为避免这种不适而采取被动寻找这 种药物（或寻求刺激）行为的强化效应。
生理依赖性试验方法
3、大鼠替代试验（替代试验、交叉躯体依赖性试验） (1)原理：阿片类药物都有基本相同的药理作用，给动
物阿片类药物并使之产生身体依赖性后停药，代之以 受试药，观察动物是否发生戒断症状。 (2)动物：健康大鼠。 (3)实验步骤：掺食法连续给以吗啡使动物产生身体依 赖性，5天后以生理盐水、吗啡或不同剂量受试药代 替，每8h给药1次，连续6次。替代前（基础值）及替 代后每隔4h测定体重1次，计算各组大鼠的体重变化， 比较替代药物组和吗啡依赖组之间的差异。
生理依赖性试验方法
5、戒断症状的记分评定（自然或催促戒断试验） (1)原理：动物长期获得阿片类药物后，其中枢神经系
统能产生一种适应状态，停药或注射拮抗剂后机体出 现一系列生理干扰现象即戒断症状。对这些戒断症状 的轻重程度进行综合评分即可判断药物的身体依赖性 潜力。 (2)动物：常用大鼠和猴。其中阿片类药物在猴上的依 赖性表现与人较接近，戒断症状比较明显且易于观察。 (3)实验步骤：按剂量递增法并配合恒量法给药，也可 用拮抗剂纳络酮催促戒断。自然戒断或催促戒断后观 察一系列戒断症状，根据戒断症状的严重程度和持续 时间进行综合评分