β-内酰胺类抗生素

标本固定后，先用碱性染料结晶紫初染，再加碘液 媒染，使之生成结晶紫 — 碘复合物；此时不同细菌 均被染成深紫色。然后用95%乙醇处理，有些细菌 被脱色，有些不能。最后用稀释复红或沙黄复染。
此法可将细菌分为两大类：不被乙醇脱色仍保留紫 色者为革兰阳性菌（G+），被乙醇脱色后复染成红 色者为革兰阴性菌（G-）。
固治疗和防止感染复发的预防用药
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二、耐酶青霉素类
改变青霉素化学结构的侧链，通过空间 位阻作用保护β-内酰胺环，使其不易被 青霉素酶水解。
抗菌谱同青霉素G，抗菌活性不及青霉 素G
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甲氧西林（不耐酸） — 用于耐药菌株感染 的治疗 金葡菌能产生特殊耐药，产生了新的PBPs。 此时将对所有β-内酰胺类抗生素产生耐药。 称为：MRSA。
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（三）其他β-内酰胺类 碳青霉烯类、头霉素、氧头孢烯类、单环 β-内酰胺类
（四）β-内酰胺酶抑制药 克拉维酸（棒酸）、舒巴坦
（五）β-内酰胺类抗生素复方制剂
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二、抗菌作用机制
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1. 抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白 （penicillin binding proteins，PBPs）， 从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损， 菌体膨胀裂解；
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与氨基糖苷类有协同抗菌作用，抗菌谱扩 大。
磺胺类、红霉素类、四环素类、氯霉素类 等抑菌药与β-内酰胺类抗生素合用产生拮 抗作用，因β-内酰胺类抗生素为繁殖期杀 菌，抑菌药使细菌繁殖受阻抑，杀菌作用 受到限制。
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青霉素V
抗菌谱和抗菌活性同青霉素 耐酸，口服吸收好 主要用于轻度敏感菌感染、恢复期的巩
2. 对细菌的致死效应还应包括触发细菌的自溶 酶活性，缺乏自溶酶的突变株则表现出耐药 性。
注：对已合成的细胞壁无影响，属繁殖期杀菌 剂
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PBPs的功能及与抗生素结合情况归纳： 大肠杆菌PBPs的酶功能及与其结合的抗生素的作用
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三、耐药机制
1. 产生水解酶：细菌产生β-内酰胺酶（青 霉素酶、头孢菌素酶等）使易感抗生素 水解而灭活。
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2. 与药物结合：大量的β-内酰胺酶与抗 生素迅速、牢固结合，使其停留于胞 膜外间隙中，因而不能进入靶位 （PBPs）发生抗菌作用。此种β-内酰 胺酶的非水解机制又称为“牵制机 制” 。
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3. 改变PBPs：靶蛋白与抗生素亲和力降低、 PBPs增多或产生新的PBPs均可使抗生素失 去抗菌作用。
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G﹢菌：细胞壁厚，肽聚糖网状分子形成一 种通透屏障，当乙醇脱色时，肽聚糖脱水而 孔障缩小，故保留结晶紫-碘复合物在细胞 膜上，呈紫色。
G-菌：肽聚糖层薄，交联松散，乙醇脱色 不能使其结构收缩，其脂含量高，乙醇将脂 溶解，缝隙加大，结晶紫-碘复合物溶出细 胞壁，沙黄复染后呈红色。
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第二节 青霉素类
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临床应用：敏感G+球菌和杆菌，G-球 菌及螺旋体所致感染首选药。
给药方法：肌内注射、静脉滴注
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不良反应： ⑴ 变态反应：最常见 ①一般皮肤过敏（荨麻疹、药疹），血清
病样反应 ②严重时过敏性休克：循环衰竭、呼吸衰
竭、中枢抑制。 ⑵ 赫氏反应：寒战、发热等
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发生变态反应原因
内含不稳定的β-内酰胺环，水溶液不稳定，可 发生： （1）降解反应：生成青霉噻唑酸、青霉烯酸等 降解产物
4. 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类：注射用羧苄西 林
5. 革兰阴性菌青霉素类：注射用美西林
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（二）头孢菌素类
按抗菌谱、耐药性和肾毒性分为四代
1. 第一代 注射、口服用头孢拉定，口服用头孢 氨苄
2. 第二代 注射用头孢呋辛，口服用头孢克洛 3. 第三代 注射用头孢哌酮，口服用头孢克肟 4. 第四代 注射用头孢匹罗
（2）聚合反应：青霉素G或6-APA生成高分子 聚合物
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具有致敏性的反应产物（半抗原）与体 内蛋白质结合形成抗原，引起变态反应。 解救：肾上腺素
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药物相互作用
丙磺舒、乙酰水杨酸、吲哚美辛、保泰松 可竞争性抑制β-内酰胺类抗生素从肾小管 的分泌，使之排泄减慢，血药浓度增高， 增强β-内酰胺类抗生素的作用，延长作用 时间。
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阿莫西林 抗菌谱和抗菌活性与氨苄西林类似。 另：抗幽门螺杆菌
青霉素G过敏者禁用，少数病人血清转氨酶 升高。
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四、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类
羧苄西林 不耐酸、不耐酶 对G - 杆菌作用强，尤其铜绿假单胞菌有特
效。不受病灶浓液影响，用于治疗烧伤继 发铜绿假单胞菌感染 对G+菌作用与氨苄西林类似，抗菌活性稍 弱。
5. 增强药物外排：转运子 - 外膜蛋白 - 附加蛋白 主动外排系统。
6. 缺乏自溶酶：由于细菌缺少自溶酶而出现细菌 对抗生素的耐药性，即抗生素具有正常的抑菌 作用，但杀菌作用差。
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革兰氏染色法
革兰氏染色法（Gram stain）是细菌学中广泛使用 的一种鉴别染色法，1884年由丹麦细菌学家革兰创 立，至今仍广泛应用。
5. 碳青霉烯类与氨基酸衍生物：帕尼培南 + 倍他米隆
6. 广谱青霉素与耐酶青霉素：氨苄西林+ 氯唑西林
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复习思考题
青霉素G的体内过程、抗菌谱、临床应用 、不良反应及其防治 各类半合成青霉素的特点 四代头孢菌素的特性
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氯唑西林、氟氯西林（耐酸） — 耐青霉 素G的金葡菌的感染。
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三、广谱青霉素类
耐酸，可口服，G+，G-，不耐酶，对耐药金葡 菌感染无效。
氨苄西林：对G- 抗菌作用强，对铜绿假单胞菌 无效。
用于治疗敏感菌所致呼吸道感染、伤寒、副伤 寒、尿路感染、胃肠道感染、软组织感染等。 与青霉素G有交叉过敏反应。
克拉维酸（棒酸） 为氧青霉烷类广谱β-内 酰胺酶抑制剂，抗菌谱广，但抗菌活性低。
与多种β-内酰胺类抗菌素合用时，抗菌作用 明显增强。
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舒巴坦（青霉烷砜） 为半合成β-内酰 胺酶抑制剂，对金葡菌与G - 杆菌产生 的β-内酰胺酶有很强且不可逆抑制作用。 与其他β-内酰胺类抗生素合用，有明显 抗菌协同作用。
第三代：G+作用不及一二代，G-菌肠杆菌类， 铜绿假单孢菌及厌氧菌作用强。酶稳定性较高。
第四代：G+，G-均高效，对酶高度稳定。 随代数增加，肾脏毒性减弱，酶稳定性增强
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不良反应
毒性低，不良反应较少，过敏反应常见 与青霉素有交叉过敏现象 注意肾毒性（三、四代头孢几无肾毒性）
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第四节 其他β-内酰胺类抗生素
第39章 β-内酰胺类抗生素
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第一节 分类、抗菌作用机制和耐药机制
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一、β-内酰胺类抗生素分类
（一）青霉素类按抗菌谱和耐药性分为5类
1. 窄谱青霉素类：注射用青霉素G，口服用青霉 素V
2. 耐酶青霉素类：注射用甲氧西林，口服、注射 用氯唑西林
3. 广谱青霉素类：注射、口服用氨苄西林，口服 阿莫西林
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哌拉西林
对G - 杆菌作用强，尤其铜绿假单胞菌有强 效。
对G+菌作用与氨苄西林类似，不耐酶。
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五、抗革兰阴性杆菌青霉素类 美西林
对G - 杆菌作用强，对铜绿假单胞菌无 效，对G+菌作用弱。
作用靶位是PBPs，药物结合后细菌变为 圆形，代谢受抑制，细菌不死亡，抑菌 药。
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第三节 头孢菌素类抗生素
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二、β-内酰胺类抗生素复方制剂
1. 广谱青霉素与β-内酰胺霉抑制药：氨苄西 林 + 舒巴坦
2. 抗铜绿假单孢菌广谱青霉素与β-内酰胺霉 抑制药：哌拉西林 + 他唑巴坦
3. 第三代头孢菌素与β-内酰胺霉抑制药：头 孢哌酮 + 舒巴坦
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4. 碳青霉烯类与肾脱氢肽酶抑制药：亚胺 培南 + 西司他丁
例：MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌） 具有多重耐药性，其产生机制是PBPs改变 的结果。高度耐药性是由于产生一种新的 PBP2a，低、中度耐药是由于PBPs的产量 增多或与甲氧西林等的亲和力下降所致。
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4. 改变菌膜通透性：细菌的细胞壁或外膜的通透 性改变，使抗生素不能或很少进入细菌体内到 达作用靶位。革兰阴性菌的外膜是限制β-内酰 胺类抗生素透入菌体菌学家弗莱明 开发研究：德国生物化学家钱恩、英国病理学家
弗罗里 1945年 三人共同获诺贝尔生理学和医学奖
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基本化学结构
侧链
母核
母核：6-氨基青霉烷酸 （6-APA）
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一、窄谱青霉素类
青霉素G-青霉菌培养液中提取 口服易被胃酸和消化酶破坏 抗菌作用：
① 大多数G+球菌：溶血性链球菌、肺炎球菌、 草绿色链球菌、不耐药的金葡菌及多数表葡菌 ② G+杆菌：白喉杆菌、炭疽杆菌 ③ G-球菌：脑膜炎奈瑟菌、淋球菌 ④ 少数G-杆菌：百日咳杆菌 ⑤ 螺旋体：梅毒螺旋体
一、碳青霉烯类
亚胺培南（亚胺硫霉素）：抗菌谱广、抗菌作 用强，耐酶且稳定。
不能口服，被脱氢肽酶水解失活。
泰能：亚胺培南 + 西司他丁（脱氢肽酶抑制 药）。临床用于G+，G-需氧菌和厌氧菌，以 及MRSA所致各种严重感染。
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二、头霉素类 三、氧头孢烯类 四、单环β-内酰胺类
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第五节 β-内酰胺酶抑制药及其复方制剂 一、β-内酰胺酶抑制药
母核7-氨基头孢烷酸（7-ACA）接上不同侧链 制成的一系列半合成抗生素
活性基团β-内酰胺环 抗菌原理：PBPs结合，妨碍细菌细胞壁合成。
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分类、特点
第一代：G+作用强于二三代，G-作用弱，不 耐酶
第二代：G+作用稍逊于第一代，，G-作用明 显，厌氧菌有一定作用，对铜绿假单孢菌无效， 耐酶。