新药发现--多靶点药物设计

成功的事例-抗肿瘤药物
范德他尼(Vandetanib) 可同时作用于肿瘤细 胞EGFR、VEGFR 和RET 酪氨酸激酶, 还可 选择性的抑制其他的酪氨酸激酶, 以及丝氨酸 /苏氨酸激酶。目前正在进行范德他尼治疗 NSCLC、晚期乳腺癌、多发性骨髓瘤、甲状 腺癌的临床研究试验。
成功的事例-抗抑郁药物
成功的事例-抗肿瘤药物
索拉非尼(sorafenib)是一种新型多靶点的抗肿瘤药 物。它具有双重的抗肿瘤作用, 一方面通过抑制 RAF/MEK/ERK 信号传导通路直接抑制肿瘤生长； 另一方面通过抑制VEGF 和血小板衍生生长因子 ( PDGF) 受体而阻断肿瘤新生血管的形成, 间接地 抑制肿瘤细胞的生长。 FDA于2005年,批准治疗晚期肾细胞癌( FDA10 年来 批准的第一个治疗肾癌的药物)。
成功的事例-抗高血压药
Omapatrilat作为血管紧张素转化酶(ACE) 和 神经内肽酶(NEP) 的双重抑制剂,已进入用于 高血压治疗的Ⅲ期临床研究以及心力衰竭治 疗的Ⅱ期临床研究 。
成功的事例-糖尿病药
糖尿病药 Netoglitazone作为过氧化物酶体增 殖激活受体(PPAR)αPβ双重激动剂,目前正在 进行用于Ⅱ型糖尿病治疗的Ⅱ期临床研究。
成功的事例-抗肿瘤药物
培美曲塞
成功的事例-抗肿瘤药物
培美曲塞能抑制多个与叶酸系统有关酶的活 性，包括胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成酶、二氢 叶酸还原酶、甘氨酸甲酰基转移酶和5-氨基 咪唑-4-甲酰胺转移酶,抑制了嘌呤及嘧啶的生 物合成途径,进而影响DNA的合成，显示出较 好的抗肿瘤活性及广泛的抗瘤谱2 004年FDA 批准与顺铂联合，恶性胸膜间皮瘤(第一个获 得FDA批准的用于治疗恶性胸膜间皮瘤的药 物)。
Hopkins AL，Mason JS，Overington JP, Curr Opi Strcut Biol. 2006，16：127~136.
设想
近来的研究显示，许多疾病的发生原因不只 一种，相应的治疗手段也可以有多种，如果 同时抑制疾病的发生的多个靶点，能够产生 更好的疗效。 多靶点药物是基于提高疗效和(或)改善安全性 的总体目标而合理设计的、可作用于与某个 疾病相关的多个靶点而产生一种以上药理活 性的药物分子。
2. 多靶药物设计
多靶药物的设计有两条途径：药物的组合和 药物的化合。 药物的组合是简单地将单靶点的药物混合。 如将利尿药与ACE酶抑制剂联合应用，可以 获得更好的降压效果，HIV的治疗同样采用了 “鸡尾酒”疗法。在使用这样简单的方法时， 应该考虑复合剂量的范围、药物的相互作用 可能造成的后果和安全剂量等问题。
Байду номын сангаас 内皮素-1 AT1受体
内皮素A(ETA) 受体
轭合药效团法
选择性配体的官能团被连接基团完全分开,且 连结基团不可分解的设计方法。
可分解轭合药效团法
选择性配体的官能团被连接基团完全分开,且 连接基团可分解的设计方法
1. 配体的多靶
图 1 2000个化合物对70种药物检测的BioPrint Hopkins AL，Mason JS，Overington JP, Curr Opi Strcut Biol. 2006，16：127~136.
1. 配体的多靶
图 2 辉瑞公司测得的化合物(75000个/220个位点)杂乱性和平均分子量关系
成功的事例-抗肿瘤药物
Sunitinib是一种口服的小分子药物, 能够抑制 VEGF-R2、-R3、-R1以及血小板衍生生长因 子(PDGFR-β)、KIT、KLT-3 和RET的酪氨酸 激酶活性, 通过特异性阻断这些信号传导途径 达到抗肿瘤效应。FDA 最近批准sunitinib 上 市, 治疗GIST 和晚期肾癌。
2. 多靶药物设计
药物的化合则通过不同的方法将药效团 （pharmacophore）有机地整合。一般有4种 方法：药效团用可断裂的分子连接；药效团 用不可断裂的分子连接；药效团的重叠；高 度整合的药效团。
成功的事例-抗肿瘤药物
1．抗肿瘤药物 甲氨蝶呤作用于二氢叶酸还原酶(DHFR)，抑 制四氢叶酸酯的合成。只作用于单一的酶， 近来临床对甲氨蝶呤耐药的报道越来越多。
多靶点配体药物设计原理
多靶点配体药物设计原理主要包括两种方法: 药效团结合法 筛选法
药效团结合法
药效团结合法是通过可逆或不可逆的连接物 (或称偶联物) 将选择性配体的药效团结合在 一起,产生多靶点配体。更为通俗地讲,就是利 用选择性配体结构上的相似特征,将药效团相 互整合起来。
药效团结合法
多靶药物设计
传统药物设计
在药物设计时，采用以结构为基础的设计理 念，通常也称之为“合理设计”（rational design）。其指导思想是设计了一种对某种 疾病相关分子（多数是酶或受体）的配体， 使之与相关分子结合，即可能治疗某种疾病。
传统药物设计
合理药物设计的首要目标是发现对特定靶点 具有更高选择性的分子。其假设是如果分子 对特定靶点具有更高选择性，其作用于其他 靶点而引起副作用将降低。这种基于结构和 作用机制的药物设计方法,设计出的药物往往 活性强,作用专一,副作用少,有助于加快药物 发现的过程。
多靶点配体设计中,官能团整合程度差别很大, 可能\高度整合,可能轻微整合,也可能被连接 基团完全分离。整合的程度越高,设计的多靶 点配体分子体积越小,结构也越简单。
药效团结合法
根据官能团的整合程度以及结合的不同方式, 又可以将药效团结合法分为以下几种。 整合共有药效团法: 选择性配体的药效团高 度一致, 通常是疏水或碱性环状结构。
疑问
对靶点具有更高选择性=好药? Cox-2 , 他汀类药物 新的靶点=好药? 罗格列酮(文迪雅)
疑问
然而，近几年的各种“组”和“组学”的研 究却揭示了机体中的很多分子的关系并不是 简单地“一对一”的关系。诸多的分子构成 了复杂的网络，在此基础上还产生了“网络 生物学”的新分支学科。这些网络结构预示 了，只有同时调制多个靶点才能改变表型， 因为生物体可以通过网络进行补偿。