滴眼液工艺验证方案

工艺验证方案
XXXX制药有限公司
1目的............................................................... 错误!未定义书签。

2范围............................................................... 错误!未定义书签。

3 职责............................................................................... .3...
4验证对象............................................................................ 3..
5验证时间与批次..................................................... 错误!未定义书签。

6验证准备........................................................... 错误!未定义书签。

6.1验证相关确认 .............................................. 错误!未定义书签。

6.2验证文件的确认............................................................... 5.
6.3相关验证设备................................................................ .5..
6.4人员培训情况确认.............................................................. 6.
6.5验证所需主要原材料.......................................... 错误!未定义书签。

6.6产品处方及工艺流程......................................... 错误!未定义书签。

7.生产系统要素的评价................................................................. .9..
7.1生产准备间和设备的确认........................................................ 9.
7.2服务设施准备的确认........................................................... 9.
7.3公用及服务系统准备的确认..................................................... 9.
7.4洁净区空气净化系统准备的确认 (10)
7.5注射用水系统................................................................ 1.1
7.6生产人员.................................................................... .1.1
8生产工艺过程验证.................................................................. .1.1
8.1瓶（塞）盖灭菌岗位.......................................................... 1.1
8.2称量岗位.................................................................... .12
8.3配液岗位.................................................................... .12
8.4灌装岗位.................................................................... .14
8.5灯检岗位.................................................................... .14
9验证结果与评价.................................................................... .15
10再验证周期确认 ................................................................... .15
11各种验证空白记录 ................................................ 错误!未定义书签。

1•目的
xxxx滴眼液（规格5ml:5mg）,为我公司拟注册申报的仿制药品，根据注册要求对该产品进行中试生产和工艺验证。

此次验证包括3个批次xxxx滴眼液，按照《规范》要求提供验证用的生产工艺规程、批生产记录、岗位SOP连续生产3个批次，并按标准取样原则进行取样、检测，按法定或经验证的质量标准、分析方法进
行测定。

验证完毕，根据实际情况对生产规程相关参数进行确认和必要的调整。

2•范围
本验证方案使用于在本方案指定的厂房、设施、设备、工艺条件下xxxx滴眼液的生
产，当上述条件改变时，应重新验证。

xxxx滴眼液的制备工艺由称量、配液、瓶（塞）灭菌、灌装、灯检、包装组成，其中每一工序的操作环境、设备、人员、物料、操作规程等都直接影响最终产品的质量。

通过对xxxx滴眼液生产工艺及各岗位标准操作程序进行验证，考察生产过程中可能影响产品质量的各种因素，确认生产工艺及质量保证系统的可靠性，即现有的设备及所定的工艺条件能够保证稳定生产、确保产品质量。

3.
4
此次验证包括三批xxxx滴眼液，按照要求提供验证用的生产工艺规程、批生产记录、岗位SOP!续生产三个批次，并按标准取样原则进行取样、监测，按法定或经验证的质量标准、分析方法进行测定。

验
证完毕，根据实际情况对生产规程相关参数进行确认和必要
的调整。

5.验证时间与批次
从xx年x月x日连续进行三批工艺验证，批量：2万支/批，批号：x、x、X。

6.验证准备
6.1验证相关确认
检查技术和管理文件、检查和认定厂房与公用设施是否在验证周期内、检查和认定空调净化系统是否在验证周期内、检查和认定工艺用水系统是否在验证周期内、检查并确定生产设备是否在验证周期内、检
查并确定计量器具是否在检定周期内、检查参加验证的物料、检查质量检验系统验证和准备情况、检查并确定检验仪器、检查并确定检验试剂。

相关验证文件的确认
本方案所描述的工艺验证应在下述所批准的有关验证的基础上进行
6.3相关验证设备
主要设备一览表
6.4人员培训情况确认
验证培训见表1。

6.5验证所需主要原材料
6.6产品处方及工艺流程
处方见下表，产品规格：5ml: 5mg
工艺流程图:
称量备料
A/B级区
7.生产系统要素的评价
生产前检查确认记录见表2~ 8。

7.1生产准备间和设备的确认
生产前的准备是生产所使用的器具、设备、各种物料符合规定的质量标准，能够满足产品生产的需要。

生产系统要素的评价：证明生产系统要素符合生产工艺条件，从而保证用此系统生产的产品符合质量标准。

7.2服务设施准备的确认
7.3公用及服务系统准备的确认
7.4洁净区空气净化系统准备的确认
洁净区悬浮粒子标准
洁净区洁净区微生物监测的动态标准
8.生产工艺过程验证
按工艺规程规定批量进行投产，依据工艺规程及各岗位的标准操作程序规定的工艺条件和工艺参数，设定试验条件。

按照岗位标准操作程序操作，并按工序产品质量的要求，设定评估项目，制定取样量、取样方法、检验方法及评估标准。

对各岗位的检验结果记录、列表，并按评估项目及评估标准进行评价和小结。

按同一生产工艺进行三批产品验证。

本验证方案对xxxx滴眼液工艺过程中影响产品质量的各因素均进行考察，验证项目如下：
8.1瓶（塞）盖火菌岗位
8.1.1操作过程
本公司使用的包材塑瓶、瓶塞及外盖为免洗包材，只需进行灭菌。

将瓶、塞、外盖脱去外包装进入过氧化氢灭菌柜进行灭菌。

8.1.2取样方法
塑瓶、内塞、外盖的过氧化氢灭菌效果进行检查，检查频次按验证方法中说明进行，生产结束后，统计塑瓶、内塞、外盖使用数量，并对物料平衡进行收率计算，连续考察三批。

8.1.3验证项目、验证方法及合格标准
8.1.4检查结果统计、分析与评估
将检查结果记录、列表进行统计分析，对检查结果按评估标准进行评估，全部合格为岗位工艺验证通过，不符合评估标准为不合格，需对工艺规程及标准操作规程进行修改、完善。

检查结果见表9。

8.2称量岗位
8.2.1称量
称量前，岗位负责人应检查使用的天平或磅秤是否有校验合格证、零点是否准确。

称量时严格执行双人复核制。

QA检查员检查称量记录，是否执行双人复核制。

8.2.2物料状态标识
车间领料时，QA检查员在外清室检查物料合格证，无合格证的物料不得放行。

称取物料前，称量负责人应检查每个物料包装上是否有物料标记单，严禁使用无标记单的物料。

8.2.3物料性状
称量时，岗位负责人随时检查物料性状是否符合规定，有无异物，严禁使用不符合规定的物料。

QA 佥查员每批物料抽查一次。

8.3配液岗位8.3.1操作过程按岗位标准操作规程及设备操作规程进行操作，将领用的原辅料按照工艺规程顺序称量、投料。

投料：配制药液前，岗位负责人和QA检查员应复核每种物料的投料数量是否与生产
指令相符。

配液：取处方量80%的新鲜注射用水置于配液罐中，开启搅拌（约35~40转/min），降温至
60±TC，加入处方量的依地酸二钠、葡萄糖酸氯己定溶液，搅拌均匀，缓慢加入xxxx，恒温
（60±5C）搅拌使充分溶胀，冷却至35C±5C后为澄清透明溶液。

将处方量的氨基己酸、氯化钠、氯化钾、硼酸、硼砂依次加入到配液罐中，搅拌至完
全溶解，冷却至室温，用0.05%的硼砂溶液或0.1%硼酸溶液调节pH值在6.5~7.5之间，补加注射用水至全量，搅拌约10~20分钟
除菌过滤：过滤药液前，对过滤器进行起泡点试验，确认滤膜（滤芯）的孔径是否符合生产工艺、过滤器是否完好；过滤完毕，再次确认过滤器的完好性。

过滤药液时，岗位负责人随时观察药液色泽，应符
合规定。

药液过滤完毕，QA检查员检查一次。

药液经0.45叩微孔过滤器循环过滤20分钟后，取样测定含量、pH值、渗透压合格后，精滤至可见异物检查合格，通过0.22卩山微孔过滤器二级过滤、将药液输送灌装岗位。

8.3.2验证项目、验证方法及合格标准
表12。

8.3.3取样方法
在配液过程中对温度、搅拌时间等关键控制点进行监控，配液结束后分别从上、中、下多点分别取样检查药液的均一性，精滤后检查含量、pH值、渗透压及可见异物，合格后
物料方可流入下道工序。

精滤前取样考察药液微生物污染水平、pH值、渗透压、抑菌剂含
量，过滤后取样考察药液放置过程中微生物变化，以此确定药液存放时间，并在生产结束后统计物料，进行平衡计算，连续考察三批。

8.3.4检查结果统计、分析与评估
将检查结果记录、列表进行统计分析，对检查结果按评估标准进行评估，全部合格为岗位工艺验证通过，不符合评估标准为不合格，需对工艺规程及标准操作规程进行修改、完善。

8.4灌装岗位
841操作过程
首先启动局百层流电源开关净化30分钟后开启灌装机。

启动理瓶、理盖振荡器将内塞、外盖经震荡和轨道送至指定部位。

调整针头及装量，并检查可见异物，正常后方可连续操作，将检查合格的药液用灌装机灌装于滴眼液瓶中。

8.4.2验证项目、验证方法及合格标准
灌装岗位工艺验证记录见表
8.4.3取样方法
在灌装开始时和结束时各进行一次取样，之后按验证方法中规定时间间隔进行取样，可见异物及灌装量每半小时检查一次，加塞、旋盖一小时检查一次。

8.4.4检查结果统计、分析与评估
将检查结果记录、列表进行统计分析，对检查结果按评估标准进行评估，全部合格为岗位工艺验证通过，不符合评估标准为不合格，需对工艺规程及标准操作规程进行修改、完善。

8.5灯检岗位
8.5.1操作过程
开启灯检机开关，关闭室内照明，开启灯检机传输带，按照《可见异物检查法》进行灯检，首先检查外观质量，然后检查可见异物，将不合格品挑出。

8.5.2验证项目、验证方法及合格标准
灯检岗位验证记录见表14
8.5.3取样方法
在灯检开始时及结束时取样各1次，中间分取三次样，总计取样5次，每次取20支, 所取样品按顺序编号。

检查药液的可见异物是否符合工艺要求。

连续检查3批。

8.5.4检查结果统计、分析与评估
将检查结果记录、列表进行统计分析，对检查结果按评估标准进行评估，全部合格为岗位工艺验证通过，不符合评估标准为不合格，需对工艺规程及标准操作规程进行修改、完善。

9 .验证结果与评价
验证结束后，验证小组收集验证记录并对验证结果进行评价。

验证工艺参数与已批准的工艺规程、岗位标准操作规程的一致性，以及已批准的工艺规程、岗位标准操作规程的实际适应性。

起草验证报告，并报验证小组组长批准。

10 .再验证周期确认
10.1工艺发生变更（包括工艺过程、生产路线、主要原辅料或溶剂、重要工艺参数等），应进行再验证。

10.2生产所使用的主要设备作了调整、更换或大修后应进行再验证。

10.3生产场所发生了改变后应进行再验证。

10.4在产品趋势分析中发现严重的超常现象或可能对产品的安全、性状、纯度、含量等产生影响时应作再验证。

10.5生产批件下发后，对生产工艺应进行再验证。

11.各种验证记录的空白表格
表1
生产前生产准备系统要素评价表
结论:
悬浮粒子监测确认
结论:
沉降菌监测确认
结论:
主要操作间墙面、设备表面、操作人员微生物数验证报告
表7结论:
压缩空气微粒数验证
结论:
瓶、塞、盖火困岗位工艺验证
批号:
结论：
通过验证可以得出结论，当滴眼剂车间瓶塞灭菌岗位生产环境符合GMP时，在设备及工艺条件满足生产条件情况下，灭菌后的塑瓶、内塞及外盖质量是否符合工艺设定的对塑瓶的质量要求？
□是□否
理瓶验证记录
结论：
通过验证可以得出结论，当滴眼剂车间瓶塞灭菌岗位生产环境符合GMP时，在设备及
工艺条件满足生产条件情况下，理洗瓶岗位物料平衡计算能够达到工艺要求? □是□否
过滤器完整性试验报告
结论:
配制过程检查监测情况
结论:
通过验证可以得出结论，当滴眼剂车间配液岗位生产环境符合GMP时，在环境条件符合要求及检验仪器合格条件下，按操作程序进行配液，其配液结果是否准确无误？
□是□否
药液放置时间验证记录
结论:
通过验证可以得出结论，在环境符合要求及检验仪器合格条件下，在规定时间内储存药液，其稳定性是否满足中间体质量要求？
□是□否
灌装岗位工艺验证
结论:
通过验证可以得出结论，当滴眼剂车间灌装岗位生产环境符合GMP时，在设备及工艺条件满足生产条件情况下，灌装岗位物料平衡计算能够达到工艺要求？
□是□否
灯检岗位工艺验证
结论:
通过验证可以得出结论，当滴眼剂车间灯检岗位生产环境符合GMP时，在设备及工艺条件满足生产
条件情况下，灯检岗位物料平衡计算能够达到工艺要求？□是□否
验证方案修改申请书及批准书
文件编码:
验证证书
文件编码：
验证方案名称：
验证方案编码：
型号：
上述验证方案进行验证，各项验证结果符合标准要求，批准投入使用
验证报告名称：
验证报告编码：
验证完成日期：
有效期：
验证领导小组
年月日
备注：
1. 应在当前验证条件下使用，使用条件发生变更，应报验证领导小组审核，必要时重新验证。

2. 应按批准的标准操作规程进行操作。

3. 本验证项目的再验证及周期作为本证书的附件。