溴结构域蛋白4_及其抑制剂在炎症性疾病中的研究进展

㊀基金项目:江苏省自然科学基金面上项目(Ｎｏ.ＢＫ２０２１１２２３)
作者简介:熊政翰ꎬ男ꎬ硕士生ꎬ研究方向:抗炎免疫药理ꎬＥ－ｍａｉｌ:ａｒｔａｎ１ｓ＠１６３.ｃｏｍ
通信作者:胡庆华ꎬ男ꎬ博士ꎬ教授ꎬ博士生导师ꎬ研究方向:抗炎免疫药理ꎬＴｅｌ:０２５－８６１８５９７０ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｈｕｑｈ＠ｃｐｕ.ｅｄｕ.ｃｎ
溴结构域蛋白４及其抑制剂在炎症性疾病中的研究进展
熊政翰ꎬ尹力ꎬ胡庆华
(中国药科大学药学院ꎬ江苏南京２１１１９８)
摘要:溴结构域(ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎꎬＢＤ)是一种高度保守的蛋白质结构域ꎬ具有特异性识别结合乙酰化赖氨酸残基的生物学功能ꎮ溴结构域蛋白４(ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ４ꎬＢＲＤ４)是溴结构域和超末端结构(ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎａｎｄｅｘｔｒａ－ｔｅｒｍｉｎａｌｄｏｍａｉｎꎬＢＥＴ)家族成员之一ꎬ因对基因转录具有强大的调控能力而受到较多关注ꎮ目前ꎬ靶向ＢＲＤ４的小分子抑制剂在抗炎和抗癌领域展现出巨大的潜力ꎮ本文介绍了ＢＲＤ４的生物学功能和在人体组织中的表达分布ꎬ结合ＢＲＤ４抑制剂的药物研发现状重点阐述ＢＲＤ４抑制剂在炎症性疾病中的作用ꎮ
关键词:溴结构域蛋白４ꎻ炎症性疾病ꎻ抑制剂ꎻ机制研究
中图分类号:Ｒ９１４㊀文献标志码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２４)０３－０２６７－００７ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２４.０３.０１１
ＲｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｓｏｆＢＲＤ４ａｎｄｉｔｓｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｉｎｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅｓ
ＸＩＯＮＧＺｈｅｎｇｈａｎꎬＹＩＮＬｉꎬＨＵＱｉｎｇｈｕａ
(ＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙꎬＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＮａｎｊｉｎｇ２１１１９８ꎬＣｈｉｎａ)
Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｔｈｅｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ(ＢＤ)ｉｓａｈｉｇｈｌｙｃｏｎｓｅｒｖｅｄｐｒｏｔｅｉｎｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｄｏｍａｉｎｔｈａｔｈａｓｔｈｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆ
ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙｒｅｃｏｇｎｉｚｉｎｇａｎｄｂｉｎｄｉｎｇａｃｅｔｙｌａｔｅｄｌｙｓｉｎｅｒｅｓｉｄｕｅｓ.Ｔｈｅｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ４(ＢＲＤ４)ｉｓａｍｅｍｂｅｒｏｆｔｈｅｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎａｎｄｅｘｔｒａ－ｔｅｒｍｉｎａｌｄｏｍａｉｎ(ＢＥＴ)ｆａｍｉｌｙꎬｗｈｉｃｈｈａｓｒｅｃｅｉｖｅｄｍｕｃｈａｔｔｅｎｔｉｏｎｆｏｒｉｔｓｐｏｗｅｒｆｕｌａｂｉｌｉｔｙｔｏｒｅｇｕｌａｔｅｇｅｎｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ.ＣｕｒｒｅｎｔｌｙꎬｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｔａｒｇｅｔｉｎｇＢＲＤ４ｈａｖｅｓｈｏｗｎｇｒｅａｔｐｏｔｅｎｔｉａｌｉｎａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａ￣ｔｏｒｙａｎｄａｎｔｉ－ｃａｎｃｅｒｆｉｅｌｄｓ.ＴｈｉｓｐａｐｅｒｄｅｓｃｒｉｂｅｄｔｈｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆＢＲＤ４ｉｎｈｕｍａｎｔｉｓｓｕｅｓꎬｓｕｍｍａ￣ｒｉｚｅｓｔｈｅｃｕｒｒｅｎｔｓｔａｔｕｓｏｆｄｒｕｇｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＢＲＤ４ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓꎬａｎｄｆｏｃｕｓｅｓｏｎｔｈｅｒｏｌｅｏｆＢＲＤ４ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｉｎｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ
ｄｉｓｅａｓｅｓ.
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＢＲＤ４ꎻＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅｓꎻＩｎｈｉｂｉｔｏｒꎻＭｅｃｈａｎｉｓｍｓｔｕｄｙ
㊀㊀表观遗传(ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ)指ＤＮＡ碱基序列不变而基因表达出现差异ꎬ其主要原因是ＤＮＡ㊁ＲＮＡ㊁组蛋白等遗传物质发生不同修饰ꎬ例如ＤＮＡ甲基化㊁组蛋白甲基化和组蛋白乙酰化ꎮ其中组蛋白赖氨酸乙酰化是调节遗传信息表达的重要修饰ꎬ可促进转录因子与基因的结合ꎬ从而影响靶基因的转录活性[１]ꎮ
溴结构域(ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎꎬＢＤ)是一类高度保守
的蛋白结构域ꎬ长度约为１１０个氨基酸残基ꎬ可以特异性识别组蛋白以及转录因子上发生乙酰化的赖氨酸残基ꎮ目前在人类细胞中已鉴定出４６种含有溴结构域的蛋白质ꎬ按结构的近似程度可分为８个家
族[２]ꎮ其中第Ⅱ家族ꎬ溴结构域与超末端结构域(ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎａｎｄｅｘｔｒａ－ｔｅｒｍｉｎａｌｄｏｍａｉｎꎬＢＥＴ)蛋白受到了最多的关注ꎮＢＥＴ蛋白家族包括４种蛋白亚型:溴结构域蛋２(ＢＲＤ２)㊁ＢＲＤ３㊁ＢＲＤ４和ＢＲＤＴꎬ目前人们对ＢＲＤ４进行了较为深入的挖掘ꎬ发现ＢＲＤ４在基因转录㊁细胞周期等生命活动中扮演着重要的调控角色ꎮ
１㊀ＢＲＤ４的生物学功能
ＢＲＤ４在结构上包含２个串联的溴结构域(ＢＤ１
以及ＢＤ２)㊁超末端结构域(ＥＴ)和羧基末端结构域
(ＣＴＤ)[３]ꎬ按照羧基末端氨基酸残基的长度可分为３种亚型:长亚型ＢＲＤ４－Ｌ和短亚型ＢＲＤ４－Ｓ(ａ)㊁ＢＲＤ４－Ｓ(ｂ)[４]ꎮＢＲＤ４在功能上能特异性识别组蛋白或者转录因子上的乙酰化赖氨酸残基ꎬ通过影响染色质的结构或与转录因子发生作用ꎬ调节基因转录ꎮＣＴＤ和ＢＤ２结构域可结合并招募正向转录延伸因子(Ｐ－ＴＥＦｂ)ꎮ当Ｐ－ＴＥＦｂ被ＢＲＤ４招募至靶基因启动子或增强子位点后ꎬＲＮＡ聚合酶Ⅱ发生磷酸化ꎬ从而促进下游基因的转录[５－６]ꎻＥＴ结构域可结合组蛋白精氨酸去甲基酶６㊁染色质解旋酶ＤＮＡ结合蛋白４㊁组蛋白甲基转移酶[７－８]ꎬ通过调节染色质的状态从而改变基因的转录活性ꎻＢＤ１和ＢＤ２结构域可结合ＮＦ－κＢＲｅｌＡ亚基３１０位乙酰化赖氨酸ꎬ进一步增强ＮＦ－κＢ的转录激活作用ꎬ共同促进下游炎症基因表达[９]ꎮ
ＢＲＤ４在人体组织中分布广泛ꎮ在神经组织中ꎬ少突胶质细胞以及神经元内ＢＲＤ４蛋白与神经炎症存在关联[１０]ꎻ在肝脏中ＢＲＤ４表达水平异常升高ꎬ参与肝脏炎症和纤维化的进程[１１]ꎻ在心脏中ＢＲＤ４高表达ꎬ在炎症引发的心脏损伤中发挥重要调控作用[１２]ꎮ此外ꎬ在不同肿瘤组织中ꎬＢＲＤ４表达存在异常ꎬ研究证明ＢＲＤ４与肺癌㊁乳腺癌㊁前列腺癌㊁胰腺癌㊁结直肠癌㊁白血病等癌症密切相关ꎬ被认为是癌症治疗潜在的靶点[１３－１８]ꎮ由此可见ꎬ广泛分布的ＢＲＤ４与机体各项生命活动息息相关ꎬ抑制ＢＲＤ４有望成为治疗各种疾病的重要策略ꎮ
２㊀ＢＲＤ４抑制剂的研发现状
ＢＥＴ蛋白最初于癌症领域被发现ꎬ因此各种具有抗癌活性的ＢＥＴ小分子抑制剂率先涌现出来ꎮＦｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ等[１９]于２０１０年报道的ＢＥＴ抑制剂ＪＱ１ꎬ能竞争性抑制ＢＲＤ４与染色质的结合ꎬ对睾丸核蛋白中线癌具有潜在治疗作用ꎮ随后出现了更多的ＢＥＴ抑制剂ꎬ其中一部分如ＡＺＤ５１５３㊁ＣＰＩ－０６１０㊁ＭＫ－８６２８已进入临床试验阶段ꎬ但适应证主要集中于抗癌抗肿瘤领域ꎮ随着对ＢＲＤ４抑制剂的研究深入ꎬ研究者逐渐将目光从肿瘤领域汇聚到非肿瘤领域ꎬ探究ＢＲＤ４抑制剂在抗炎和免疫领域是否能发挥新的作用ꎮＲｅｓｖｅｒｌｏｇｉｘ公司开发的ＲＶＸ－２０８是一类口服ＢＥＴ抑制剂ꎬ通过调节载脂蛋白Ａ－Ⅰ㊁高密度脂蛋白代谢影响体内胆固醇运输ꎬ主要用于急性冠状动脉综合证㊁动脉粥样硬化的治疗ꎬ目前已完成临床Ⅲ期试验[２０]ꎮ而多数ＢＲＤ４抑制剂在炎症疾病领域尚处于临床前研究阶段ꎮＪＱ１作为最常用的工具药ꎬ在炎症疾病中初步展现出较好的潜在效果ꎬ这提示着ＢＲＤ４抑制剂在炎症疾病治疗中具有独特的㊁广阔的应用前景ꎮ
３㊀ＢＲＤ４抑制剂在炎症疾病中的作用３.１㊀ＢＲＤ４及其抑制剂与肾纤维化㊀肾纤维化
(ｒｅｎａｌｆｉｂｒｏｓｉｓ)指肾实质内出现不可逆的瘢痕沉积ꎬ是各种慢性进行性肾脏炎症疾病的共同发展方向[２１]ꎮ肾脏内的瘢痕沉积致使器官结构受损㊁血液供应不足ꎬ最终导致肾功能丧失ꎬ造成肾衰竭以及尿毒症ꎮ而ＢＲＤ４在人类纤维化肾组织中高表达ꎬ通过响应由于氧化应激㊁代谢紊乱㊁炎症因子和体内毒素等多因素造成的表观遗传修饰促进肾纤维化[２２]ꎮ研究表明ꎬ抑制ＢＲＤ４可以有效缓解肾纤维化ꎮＷａｎｇ等[２３]发现ꎬＪＱ１降低小鼠肾脏中α平滑肌肌动蛋白㊁胶原蛋白㊁纤连蛋白的表达ꎬ抑制上皮－间质转化从而缓解血管紧张素Ⅱ诱导的小鼠肾纤维化ꎮ此外ＪＱ１还能降低肾组织中Ｓｍａｄ３和ＥＲＫ１/２磷酸化水平ꎬ抑制下游Ｎｏｘ４转录进而降低Ｎｏｘ４介导的ＲＯＳ生成和肾纤维化[２４]ꎮ
除了经典的ＪＱ１ꎬ一些结构优化的ＢＲＤ４小分子抑制剂也表现出较好的药效ꎮＸｉｏｎｇ等[２５]发现ꎬＩ－ＢＥＴ１５１下调肾脏ＢＲＤ４㊁ｃ－Ｍｙｃ和Ｐ５３的表达ꎬ降低表皮生长因子受体和血小板生长因子受体磷酸化水平ꎬ通过Ｓｍａｄ－３㊁ＳＴＡＴ３和ＮＦ－κＢ信号通路抑制肾成纤维细胞活化㊁减少巨噬细胞浸润ꎬ减少Ｇ２/Ｍ期肾上皮细胞比例ꎬ最终改善单侧输尿管梗阻诱导的小鼠肾纤维化ꎮＴａｏ等[２６]报道了一种新型ＢＲＤ４抑制性先导化合物ＺＬＤ２２１８ꎬ通过减少ＢＲＤ４表达㊁抑制Ｓｍａｄ－３信号通路减少细胞外基质蛋白的沉积ꎬ有效改善小鼠肾脏纤维化ꎮ
３.２㊀ＢＲＤ４及其抑制剂与哮喘㊀哮喘(ａｓｔｈｍａ)是一种慢性气道炎症ꎬ临床症状主要有胸闷㊁咳嗽和呼吸困难ꎮ其病因较为复杂ꎬ目前主流观点认为免疫系统紊乱和气道高反应性与哮喘发病关系紧密ꎮ气道高反应性指呼吸道对非抗原性刺激敏感性增加ꎬ支气管平滑肌出现过度的收缩反应ꎬ从而引起气道狙窄与气道阻力增加ꎮ研究表明ＢＲＤ４参与了ＰＭ２.５诱发的小鼠气道高反应性反应[２７]ꎮＴｉａｎ等[２８]报道ꎬ两种新型ＢＲＤ４抑制剂ＺＬ０４２０和ＺＬ０４５４能缓解ＴＬＲ３激动剂诱发的气道高反应性㊁抑制肺纤维化和慢性气道重塑ꎮ其机制是通过介导ＴＧＦ－β信号减少气道上皮细胞间充质转化ꎬ抑制肌成纤维细胞群的扩增与分化ꎬ降低分泌到胞外基质
的胶原蛋白ＣＯＬ１Ａ㊁纤连蛋白ＦＮ１的水平ꎮ
ＢＲＤ４参与的免疫功能紊乱是哮喘的另一个重要病因ꎬ气道组织中的ＢＲＤ４可以响应ＴＬＲ信号ꎬ激活ＮＦ－κＢ/ＲｅｌＡ等通路ꎬ通过激活先天炎症反应㊁募集中性粒细胞㊁促进间充质转化和肌成纤维细胞扩张从而引发哮喘[２９－３０]ꎮＫｅｒｓｃｈｅｒ等[３１]发现Ｉ－ＢＥＴ１５１可以降低Ｔ－细胞可诱导共刺激分子(ＩＣＯＳ)㊁细胞间黏附分子１(ＩＣＡＭ１)以及ＣＤ４０配体(ＣＤ４０Ｌ/ＣＤ１５４)的水平ꎬ有效抑制人２型固有淋巴细胞ＩＬＣ２细胞激活和２型免疫反应ꎬ从而有效降低肺部炎症和气道阻力ꎮＰｅｒｒｙ等[３２]发现ＪＱ１和Ｉ－ＢＥＴ７６２可以抑制气道平滑肌细胞增殖ꎬ降低ＩＬ－６和ＣＸＣＬ８水平改善哮喘ꎮＫａｎｅｓｈｉｔａ等[３３]报道了一种以喹啉酮结构为基础的ＢＥＴ抑制剂ＣＧ２２３ꎬ通过转化生长因子β１(ＴＧＦ－β１)途径ꎬ以剂量依赖的方式降低促纤维化基因Ｔｈｂｓ１㊁Ｉｔｇｂ３的转录激活ꎬ从而有效减少了肺部炎性细胞浸润ꎮ
３.３㊀ＢＲＤ４及其抑制剂与肠道炎症㊀炎症性肠病(ＩＢＤ)是肠道的慢性复发性炎症ꎬ在临床上主要分为两种亚型ꎬ即溃疡性结肠炎(ＵＣ)和克罗恩病(ＣＤ)ꎮ其病因较为复杂ꎬ肠道免疫系统紊乱是重要发病原因之一ꎮ肠道黏膜中免疫细胞过度活化会产生高水平的炎性细胞因子(如ＴＮＦ－α㊁ＩＬ－６㊁ＩＬ－１７)ꎬ可进一步加剧肠道炎症和组织损伤[３４－３５]ꎮ而ＢＲＤ４参与调节１㊁２以及１７型炎症细胞反应ꎬ且在人类ＩＢＤ患者中检测到ＢＲＤ４激活标记物Ｈ３Ｋ１２２Ａｃ丰度显著上调ꎬ提示ＢＲＤ４在ＩＢＤ中发挥重要的作用[３６－３７]ꎮＣｈｅｕｎｇ等[３８]报道一种ＢＲＤ４－ＢＤ１结构域选择性抑制剂ＭＳ４０２能够特异性抑制结肠组织Ｔｈ１７细胞的分化ꎬ通过减少ＢＲＤ４募集ｐ－ＴＥＦｂꎬ阻碍ＲＮＡ聚合酶Ⅱ对Ｔｈ１７细胞分化相关基因的转录ꎬ下调ＩＬ－１７㊁ＩＬ－２１㊁ＩＬ－２２㊁Ｒｏｒｃ㊁Ｔ－ｂｅｔ水平ꎬ阻断Ｔｈ１７细胞过度发育从而预防和改善小鼠Ｔ细胞转移诱导的结肠炎ꎮ
３.４㊀ＢＲＤ４及其抑制剂与皮肤炎症㊀银屑病(ｐｓｏｒｉ￣ａｓｉｓ)是一种慢性皮肤炎症ꎬ其病理学表现为表皮基底层角化过度㊁真皮层毛细血管增生㊁炎性细胞浸润ꎬ临床表现为斑块㊁鳞屑等[３９]ꎮ辅助性Ｔ细胞１７(Ｔｈ１７)是一类重要的ＣＤ４＋Ｔ淋巴细胞亚群ꎬ大量报道显示Ｔｈ１７在ＩＢＤ病程中扮演关键角色ꎮ有研究者对银屑病患者血清细胞因子进行检测ꎬ其中Ｔｈ１７细胞相关细胞因子(ＩＬ－１７㊁ＩＬ－２２)水平均显著高于健康受试者ꎬ而调控ＩＬ－１７对银屑病有很好的保护作用[４０]ꎮ由此可见ꎬ抑制Ｔｈ１７细胞的增殖及分化ꎬ是治疗银屑病的重要方向ꎮ２０１５年Ｎａｄｅｅｍ等[４１]研究了ＪＱ１在咪喹莫特诱导的小鼠银屑病模型中的作用ꎬ发现ＪＱ１有效抑制了Ｔｈ１７细胞分化所必须的转录因子视黄酸受体相关的孤儿受体Ｃ(ＲＯＲＣ)的表达ꎬ通过调节ＲＯＲＣ/ＩＬ－１７Ａ/ＩＬ－２２途径有效减轻ＩＭＱ诱导的小鼠银屑病皮肤炎症ꎮ基于上述研究ꎬＳａｔｏ等[４２]从一种ＥＲＫ５－ＢＲＤ４双重抑制剂的结构基础出发ꎬ设计出一种新型高抑制活性的ＢＲＤ４抑制剂ꎬ在ＩＭＱ诱导的小鼠银屑病模型中展现出较好的疗效ꎮ
３.５㊀ＢＲＤ４及其抑制剂与其他炎症性疾病㊀类风湿性关节炎(ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ)属于自身免疫性关节炎症ꎬ其发病与关节滑膜组织中成纤维样滑膜细胞(ＦＬＳ)相关ꎮＸｉａｏ等[４３]发现ＪＱ１可以抑制ＦＬＳ增殖ꎬ下调炎性细胞因子产生和基质金属蛋白酶表达ꎬ通过抑制ＩκＢ激酶介导的ＮＦ－κＢ信号通路改善ＲＡꎮＫｒｉｓｈｎａ等[４４]进一步表明ꎬＲＡ患者来源ＦＬＳ细胞内ＢＲＤ２㊁ＢＲＤ４水平显著上升ꎬＪＱ１能显著抑制ＲＡ－ＦＬＳ细胞炎性基因的转录激活ꎬ且发现ＢＲＤ２和ＢＲＤ４在基因转录过程中占据染色质不同区域并执行互不重叠的功能ꎬ这提示着ＪＱ１通过靶向多条信号通路缓解ＲＡꎮ还有报道显示ꎬＢＥＴ抑制剂Ｉ－ＢＥＴ１５１降低ＲＡ－ＦＬＳ细胞ＩＬ－６㊁ＩＬ－８表达ꎬ调节ＦＬＳ细胞的增殖与炎症反应[４５－４６]ꎮ痛风(ｇｏｕｔ)是一种炎症性关节炎ꎬ主要病理现象是关节内发生单钠尿酸盐晶体沉积ꎮ一种针对ＢＲＤ４ＢＤ１结构域的选择性抑制剂ＬＴ０５２能有效减缓痛风大鼠模型滑膜组织中ＢＲＤ４上调㊁ＮＦ－κＢｐ６５磷酸化水平增加ꎬ抑制ＮＬＲＰ３炎症小体激活和ＩＬ－１β释放ꎬ通过介导ＢＲＤ４/ＮＦ－κＢ/ＮＬＲＰ３通路抑制巨噬细胞焦亡[４７]ꎮ骨关节炎(ＯＡ)是关节发生的一种退行性病变ꎬ越来越多的证据表明ＯＡ病程中包括炎症部分ꎮＪｉａｎｇ等[４８]检测到ＢＲＤ４在ＯＡ小鼠关节软骨中表达上调ꎬＣｈＩＰ分析表明高迁移率族蛋白Ｂ１(ＨＭＧＢ１)是ＢＲＤ４的一个直接作用靶点ꎬＪＱ１通过降低ＢＲＤ４介导的ＨＭＧＢ１转录激活ꎬ抑制ＮＦ－κＢ信号通路ꎬ进而缓解ＯＡ小鼠软骨细胞炎症与损伤ꎮ
除了关节软骨ꎬＢＲＤ４在牙骨的炎症反应中同样发挥作用ꎮ牙周炎(ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｉｔｉｓ)是一种由细菌引发的炎症性口腔疾病ꎬ随着疾病的发展牙周支持组织受损ꎬ进而造成牙齿松动与脱落ꎮＭｅｎｇ等[４９]发现ＪＱ１对实验性牙周炎小鼠模型具有缓解作用ꎮ其机制是ＪＱ１降低牙周炎病变组织中Ｔｏｌｌ样受体和
炎症因子的表达ꎬ并能下调由ＲＡＮＫＬ诱导的破骨细胞标志物水平ꎮＢＲＤ４抑制剂还能通过作用于非骨质细胞对牙周炎起到保护作用ꎬＭａｋｓｙｌｅｗｉｃｚ等[５０]研究了与牙周炎发病相关的牙龈上皮细胞和成纤维细胞ꎬ发现ＢＲＤ４抑制剂Ｉ－ＢＥＴ１５１和ＪＱ１均显著降低上述两种细胞由于牙龈卟啉单胞菌诱导的趋化因子㊁促炎细胞因子和基质金属蛋白酶水平ꎬ进一步扩充ＢＥＴ抑制剂治疗口腔炎症的作用机理ꎮ
非酒精性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)是一种慢性肝病ꎬ其特征是肝脏组织中脂肪异常积聚ꎬ同时伴随有炎症和肝细胞损伤[５１]ꎮＭｉｄｄｌｅｔｏｎ等[５２]发现Ｉ－ＢＥＴ１５１通过调节干扰素信号改善小鼠ＮＡＳＨ病症ꎻ
Ｆｕ等[５３]开发出一种ＢＲＤ４小分子抑制化合物Ｃｏｍ￣ｐｏｕｎｄ３８ꎬ通过ＪＡＫ－ＳＴＡＴ以及ＭＡＰＫ信号通路抑制肝巨噬细胞激活ꎬ同时还影响ＴＧＦ－β/ＳＭＡＤ通路和Ｗｎｔ/β－Ｃａｔｅｎｉｎ通路减轻肝脏炎症和纤维化ꎮ急性肝损伤(ＡＬＩ)是由药物㊁外来病菌㊁体内代谢等多因素引发的肝功能障碍和炎症反应ꎬＣｈｅｎ等[５４]报道了一种具有四环结构骨架的ＢＲＤ４抑制化合物Ｃｏｍｐｏｕｎｄ２８ꎬ在肝损伤模型中降低了ＴＮＦ－α㊁ＩＬ－１β和ＩＬ－６的水平ꎬ已初步展现出较好的抗炎活性和对肝损伤的保护作用ꎮ
动脉粥样硬化(ＡＳ)是一种慢性血管炎症ꎬ病理特征为动脉壁中脂质沉积物和胆固醇积累形成斑块ꎬ造成血管狭窄甚至闭塞ꎮＡＳ的病程中血管内皮细胞发挥了重要作用:在高胆固醇㊁高血压㊁吸烟等诱因下ꎬ血管内皮细胞出现损伤从而导致功能异常ꎬ产生一氧化氮减少㊁表达黏附分子㊁趋化因子增多ꎬ吸引白细胞在血管内壁附着ꎬ进一步加剧炎症和脂质积累ꎮＢｒｏｗｎ等[５５]发现ＪＱＩ抑制了ＢＲＤ４介导的血管内皮细胞内ＮＦ－κＢ的核易位ꎬ降低黏附分子Ｅ－选择素㊁血管细胞黏附分子以及趋化因子ＣＣＬ２的转录ꎬ有效减少血管内斑块生成ꎮ另一种ＢＲＤ４抑制剂ＲＶＸ－２０８对小鼠血管炎症和动脉粥样硬化具有较好保护作用ꎬ目前已进入临床试验阶段[５６－５７]ꎮ脓毒血症是一种由细菌感染引起的严重疾病ꎬ特征是体内存在大量细菌毒素累积ꎬ进而引发全身炎症反应ꎮ细胞因子风暴是脓毒血症的发病机制之一[５８]ꎬＢｅｌｋｉｎａ等[５９]发现ＪＱ１降低脓毒血症小鼠体内ＩＬ－６和ＴＮＦ－α的水平从而缓解炎症反应ꎻＲＶＸ－２９７是一种口服ＢＥＴ抑制剂ꎬ能选择性抑制ＢＤ２结构域ꎮＪａｈａｇｉｒｄａｒ等[６０]发现ＲＶＸ－２９７显著降低脓毒血症小鼠体内炎性因子ＩＬ－６㊁ＩＬ－１７㊁ＩＦＮ－γ以及促炎蛋白ＭＣＰ－１㊁ＭＣＰ－５的水平ꎮ此外脓毒血症还导致机体出现其他严重并发症ꎬ如脓毒症相关脑病ꎮＺｈｏｎｇ等[６１]发现ＪＱ１能通过ＮＦ－κＢ通路抑制脓毒性脑病小鼠海马神经元细胞的焦亡ꎬ从而有利于保护血脑屏障㊁减轻神经炎症ꎮ
４㊀总结与展望
ＢＲＤ４及其抑制剂在炎症性疾病中的研究进展表明ꎬＢＲＤ４是一种重要的表观遗传调控因子ꎬ可以通过影响多种炎症相关基因的表达ꎬ参与炎症反应的发生和发展ꎮＢＲＤ４抑制剂可以有效地抑制ＢＲＤ４介导的基因转录ꎬ从而抑制炎症反应ꎬ改善组织损伤和功能障碍ꎮ然而ꎬＢＲＤ４抑制剂也存在一些局限和挑战ꎬ如ＢＲＤ４抑制剂的非特异性㊁不良反应㊁耐药性等ꎮ因此ꎬ需要开发更具特异性㊁安全性和稳定性的ＢＲＤ４抑制剂ꎬ以提高其治疗效果和减少其副作用ꎮ此外ꎬ还需要探索ＢＲＤ４抑制剂与其他药物的联合治疗效果ꎬ以增强其抗炎作用或克服其耐药性ꎮ最后ꎬ还可以利用新型技术(如ＰＲＯ￣ＴＡＣｓ)降解ＢＲＤ４蛋白ꎬ从而实现更强的和更持久的ＢＲＤ４抑制效果ꎮ总之ꎬＢＲＤ４及其抑制剂在炎症性疾病中具有广阔的应用前景ꎬ值得进一步的研究和开发ꎮ
参考文献:
[１]㊀ＡＲＲＯＷＳＭＩＴＨＣＨꎬＢＯＵＮＴＲＡＣꎬＦＩＳＨＰＶꎬｅｔａｌ.Ｅｐｉ￣ｇｅｎｅｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎｆａｍｉｌｉｅｓ:ａｎｅｗｆｒｏｎｔｉｅｒｆｏｒｄｒｕｇｄｉｓｃｏｖｅｒｙ
[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖꎬ２０１２ꎬ１１(５):３８４－４００. [２]ＦＩＬＩＰＰＡＫＯＰＯＵＬＯＳＰꎬＰＩＣＡＵＤＳꎬＭＡＮＧＯＳＭꎬｅｔａｌ.
Ｈｉｓｔｏｎｅｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎａｎｄｌａｒｇｅ－ｓｃａｌｅｓｔｒｕｃｔｕｒａｌａｎａｌｙｓｉｓｏｆ
ｔｈｅｈｕｍａｎｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｆａｍｉｌｙ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２０１２ꎬ１４９(１):
２１４－２３１.
[３]ＪＵＮＧＭꎬＧＥＬＡＴＯＫＡꎬＦＥＲＮＡＮＤＥＺ－ＭＯＮＴＡＬＶＡＮＡꎬｅｔａｌ.ＴａｒｇｅｔｉｎｇＢＥＴｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓｆｏｒｃａｎｃｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ
[Ｊ].Ｅｐｉｇｅｎｏｍｉｃｓꎬ２０１５ꎬ７(３):４８７－５０１.
[４]ＷＵＳＹꎬＬＥＥＣＦꎬＬＡＩＨＴꎬｅｔａｌ.ＯｐｐｏｓｉｎｇＦｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆＢＲＤ４ＩｓｏｆｏｒｍｓｉｎＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒ[Ｊ].ＭｏｌＣｅｌｌꎬ２０２０ꎬ７８
(６):１１１４－１１３２.
[５]ＧＡＬＬＥＮＫＡＭＰＤꎬＧＥＬＡＴＯＫＡꎬＨＡＥＮＤＬＥＲＢꎬｅｔａｌ.
Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓａｎｄｔｈｅｉｒｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ[Ｊ].
ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０１４ꎬ９(３):４３８－４６４.
[６]ＪＡＮＧＭＫꎬＭＯＣＨＩＺＵＫＩＫꎬＺＨＯＵＭꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｂｒｏｍｏ￣ｄｏｍａｉｎｐｒｏｔｅｉｎＢＲＤ４ｉｓａｐｏｓｉｔｉｖｅｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｃｏｍｐｏｎｅｎｔ
ｏｆＰ－ＴＥＦｂａｎｄｓｔｉｍｕｌａｔｅｓＲＮＡｐｏｌｙｍｅｒａｓｅＩＩ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ
ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ[Ｊ].ＭｏｌＣｅｌｌꎬ２００５ꎬ１９(４):５２３－５３４. [７]ＬＩＵＷꎬＭＡＱꎬＷＯＮＧＫꎬｅｔａｌ.ＢＲＤ４ａｎｄＪＭＪＤ６－ａｓｓｏｃｉ￣ａｔｅｄａｎｔｉ－ｐａｕｓｅｅｎｈａｎｃｅｒｓｉｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ
ｐａｕｓｅｒｅｌｅａｓｅ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２０１３ꎬ１５５(７):１５８１－１５９５. [８]ＲＡＨＭＡＮＳꎬＳＯＷＡＭＥꎬＯＴＴＩＮＧＥＲＭꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＢＲＤ４ｅｘｔｒａｔｅｒｍｉｎａｌｄｏｍａｉｎｃｏｎｆｅｒｓｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｎｄｅ￣
ｐｅｎｄｅｎｔｏｆｐＴＥＦｂｂｙｒｅｃｒｕｉｔｉｎｇｍｕｌｔｉｐｌｅｐｒｏｔｅｉｎｓꎬ
ｉｎｃｌｕｄｉｎｇＮＳＤ３[Ｊ].ＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ２０１１ꎬ３１(１３):２６４１
－２６５２.
[９]ＨＵＡＮＧＢꎬＹＡＮＧＸＤꎬＺＨＯＵＭＭꎬｅｔａｌ.ＢＲＤ４ｃｏａｃｔｉ￣ｖａｔｅｓｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＮＦ－ｋａｐｐａＢｖｉａｓｐｅｃｉｆｉｃ
ｂｉｎｄｉｎｇｔｏａｃｅｔｙｌａｔｅｄＲｅｌＡ[Ｊ].ＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ２００９ꎬ２９
(５):１３７５－１３８７.
[１０]ＲＵＤＭＡＮＭＤꎬＣＨＯＩＪＳꎬＬＥＥＨＥꎬｅｔａｌ.Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎａｎｄｅｘｔｒａｔｅｒｍｉｎａｌｄｏｍａｉｎ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎａｔ￣
ｔｅｎｕａｔｅｓａｃｕｔｅｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｓｐｉｎａｌｃｏｒｄｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].
ＥｘｐＮｅｕｒｏｌꎬ２０１８(３０９):１８１－１９２.
[１１]ＤＩＮＧＮꎬＨＡＨＮꎬＹＵＲＴꎬｅｔａｌ.ＢＲＤ４ｉｓａｎｏｖｅｌｔｈｅｒａ￣ｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｆｏｒｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓ[Ｊ].ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳ
Ａꎬ２０１５ꎬ１１２(５１):１５７１３－１５７１８.
[１２]ＭＩＬＬＳＲＪꎬＨＵＭＰＨＲＥＹＳＪꎬＦＯＲＴＵＮＡＰꎬｅｔａｌ.ＢＥＴｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｂｌｏｃｋｓｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ－ｉｎｄｕｃｅｄｃａｒｄｉａｃ
ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２０２１ꎬ
１８４(８):２１６７－２１８２.
[１３]ＤＡＷＳＯＮＭＡꎬＰＲＩＮＪＨＡＲＫꎬＤＩＴＴＭＡＮＮＡꎬｅｔａｌ.Ｉｎ￣ｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＢＥＴｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔｔｏｃｈｒｏｍａｔｉｎａｓａｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒＭＬＬ－ｆｕｓｉｏｎｌｅｕｋａｅｍｉａ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１１ꎬ
４７８(７３７０):５２９－５３３.
[１４]ＳＨＩＭＡＭＵＲＡＴꎬＣＨＥＮＺꎬＳＯＵＣＨＥＲＡＹＭꎬｅｔａｌ.
ＥｆｆｉｃａｃｙｏｆＢＥＴｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｉｎＫｒａｓ－ｍｕｔａｎｔ
ｎｏｎ－ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１３ꎬ１９
(２２):６１８３－６１９２.
[１５]ＳＨＵＳꎬＬＩＮＣＹꎬＨＥＨＨꎬｅｔａｌ.ＲｅｓｐｏｎｓｅａｎｄｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏＢＥＴｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｉｎｔｒｉｐｌｅ－ｎｅｇａｔｉｖｅｂｒｅａｓｔ
ｃａｎｃｅｒ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１６ꎬ５２９(７５８６):４１３－４１７.
[１６]ＦＡＩＶＲＥＥＪꎬＭＣＤＡＮＩＥＬＫＦꎬＡＬＢＥＲＴＤＨꎬｅｔａｌ.Ｓｅ￣ｌｅｃｔｉｖｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｔｈｅＢＤ２ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｏｆＢＥＴ
ｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０２０ꎬ５７８(７７９４):
３０６－３１０.
[１７]ＬＥＡＬＡＳꎬＷＩＬＬＩＡＭＳＣＲꎬＲＯＹＣＥＤＢꎬｅｔａｌ.Ｂｒｏｍｏ￣ｄｏｍａｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓꎬＪＱ１ａｎｄＩ－ＢＥＴ７６２ꎬａｓｐｏｔｅｎｔｉａｌｔｈｅｒａ￣
ｐｉｅｓｆｏｒｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔꎬ２０１７(３９４):
７６－８７.
[１８]ＭＡＹꎬＷＡＮＧＬꎬＮＥＩＴＺＥＬＬＲꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＭＡＰＫＰａｔｈｗａｙＲｅｇｕｌａｔｅｓＩｎｔｒｉｎｓｉｃＲｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏＢＥＴＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ
ｉｎＣｏｌｏｒｅｃｔａｌＣａｎｃｅｒ[Ｊ].ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１７ꎬ２３(８):
２０２７－２０３７.
[１９]ＦＩＬＩＰＰＡＫＯＰＯＵＬＯＳＰꎬＱＩＪꎬＰＩＣＡＵＤＳꎬｅｔａｌ.ＳｅｌｅｃｔｉｖｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＢＥＴｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１０ꎬ４６８
(７３２７):１０６７－１０７３.
[２０]ＮＩＫＯＬＩＣＤꎬＲＩＺＺＯＭꎬＭＩＫＨＡＩＬＩＤＩＳＤＰꎬｅｔａｌ.Ａｎｅｖａｌ￣
ｕａｔｉｏｎｏｆＲＶＸ－２０８ｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ
[Ｊ].ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＩｎｖｅｓｔｉｇＤｒｕｇｓꎬ２０１５ꎬ２４(１０):１３８９
－１３９８.
[２１]ＨＵＭＰＨＲＥＹＳＢＤ.ＭｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆＲｅｎａｌＦｉｂｒｏｓｉｓ[Ｊ].
ＡｎｎｕＲｅｖＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０１８(８０):３０９－３２６.
[２２]ＭＯＲＧＡＤＯ－ＰＡＳＣＵＡＬＪＬꎬＲＡＹＥＧＯ－ＭＡＴＥＯＳＳꎬＴＥ￣ＪＥＤＯＲＬꎬｅｔａｌ.ＢｒｏｍｏｄｏｍａｉｎａｎｄＥｘｔｒａｔｅｒｍｉｎａｌＰｒｏｔｅｉｎｓ
ａｓＮｏｖｅｌＥｐｉｇｅｎｅｔｉｃＴａｒｇｅｔｓｆｏｒＲｅｎａｌＤｉｓｅａｓｅｓ[Ｊ].Ｆｒｏｎｔ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１９(１０):１３１５.
[２３]ＷＡＮＧＸꎬＺＨＯＵＹꎬＰＥＮＧＹꎬｅｔａｌ.Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ－ｃｏｎｔａｉ￣ｎｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ４ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｒｅｎａｌｆｉｂｒｏｓｉｓｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅｉｎ￣
ｄｕｃｔｉｏｎｏｆｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ[Ｊ].ＥｘｐＣｅｌｌ
Ｒｅｓꎬ２０１９ꎬ３８３(２):１１１５０７.
[２４]ＺＨＯＵＢꎬＭＵＪꎬＧＯＮＧＹꎬｅｔａｌ.ＢＲＤ４ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎａｔｔｅｎｕａｔｅｓｕｎｉｌａｔｅｒａｌｕｒｅｔｅｒａｌｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ－ｉｎｄｕｃｅｄｆｉｂｒｏｓｉｓ
ｂｙｂｌｏｃｋｉｎｇＴＧＦ－ｂｅｔａ－ｍｅｄｉａｔｅｄＮｏｘ４ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].
ＲｅｄｏｘＢｉｏｌꎬ２０１７(１１):３９０－４０２.
[２５]ＸＩＯＮＧＣꎬＭＡＳＵＣＣＩＭＶꎬＺＨＯＵＸꎬｅｔａｌ.
ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｔａｒｇｅｔｉｎｇｏｆＢＥＴｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｈｉｂｉｔｓｒｅｎａｌ
ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄａｌｌｅｖｉａｔｅｓｒｅｎａｌｆｉｂｒｏｓｉｓ[Ｊ].Ｏｎｃｏ￣
ｔａｒｇｅｔꎬ２０１６ꎬ７(４３):６９２９１－６９３０８.
[２６]ＴＡＯＳꎬＴＡＯＳꎬＧＵＯＦꎬｅｔａｌ.Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆｉｎｄｏｌ－６－ｙｌ－ｐｙｒｒｏｌｏ[２ꎬ３－ｃ]ｐｙｒｉｄｉｎ－７－ｏｎｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓａｓ
ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ４(ＢＲＤ４)ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｆｏｒ
ｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｋｉｄｎｅｙｆｉｂｒｏｓｉｓ[Ｊ].ＥｕｒＪＭｅｄＣｈｅｍꎬ
２０２２(２３１):１１４１５３.
[２７]ＬＵＸꎬＺＨＡＮＧＨꎬＷＡＮＧＭꎬｅｔａｌ.ＮｏｖｅｌｉｎｓｉｇｈｔｓｉｎｔｏｔｈｅｒｏｌｅｏｆＢＲＤ４ｉｎｆｉｎｅｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅｍａｔｔｅｒｉｎｄｕｃｅｄａｉｒｗａｙｈｙ￣
ｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ[Ｊ].ＥｃｏｔｏｘｉｃｏｌＥｎｖｉｒｏｎＳａｆꎬ２０２１
(２２１):１１２４４０.
[２８]ＴＩＡＮＢꎬＬＩＵＺꎬＬＩＴＶＩＮＯＶＪꎬｅｔａｌ.ＥｆｆｉｃａｃｙｏｆＮｏｖｅｌＨｉｇｈｌｙＳｐｅｃｉｆｉｃＢｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ－ＣｏｎｔａｉｎｉｎｇＰｒｏｔｅｉｎ４Ｉｎｈｉｂ￣
ｉｔｏｒｓｉｎＩｎｎａｔｅＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ－ＤｒｉｖｅｎＡｉｒｗａｙＲｅｍｏｄｅｌｉｎｇ
[Ｊ].ＡｍＪＲｅｓｐｉｒＣｅｌｌＭｏｌＢｉｏｌꎬ２０１９ꎬ６０(１):６８－８３. [２９]ＢＲＡＳＩＥＲＡＲ.Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｈｏｗｍｕｃｏｓａｌｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｉｔｙａｆｆｅｃｔｓｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆａｌｌｅｒｇｉｃａｉｒｗａｙｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].Ｅｘｐｅｒｔ
ＲｅｖＲｅｓｐｉｒＭｅｄꎬ２０１９ꎬ１３(４):３４９－３５６.
[３０]ＢＲＡＳＩＥＲＡＲ.Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｓｆｏｒｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ－ｍｅ￣ｄｉａｔｅｄａｉｒｗａｙｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇｉｎｃｈｒｏｎｉｃｌｕｎｇｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].
ＥｘｐｅｒｔＲｅｖＲｅｓｐｉｒＭｅｄꎬ２０１８ꎬ１２(１１):９３１－９３９.
[３１]ＫＥＲＳＣＨＥＲＢꎬＢＡＲＬＯＷＪＬꎬＲＡＮＡＢＭꎬｅｔａｌ.ＢＥＴＢｒｏｍｏｄｏｍａｉｎＩｎｈｉｂｉｔｏｒｉＢＥＴ１５１ＩｍｐｅｄｅｓＨｕｍａｎＩＬＣ２
ＡｃｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄＰｒｅｖｅｎｔｓＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＡｌｌｅｒｇｉｃＬｕｎｇＩｎ￣
ｆｌａｍｍａｔｉｏｎ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１９(１０):６７８.
[３２]ＰＥＲＲＹＭＭꎬＤＵＲＨＡＭＡＬꎬＡＵＳＴＩＮＰＪꎬｅｔａｌ.ＢＥＴｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓｒｅｇｕｌａｔｅｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ－ｂｅｔａ－
ｉｎｄｕｃｅｄｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｃｙｔｏｋｉｎｅｒｅｌｅａｓｅｉｎａｓｔｈｍａｔｉｃ
ａｉｒｗａｙｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２０１５ꎬ２９０(１４):
９１１１－９１２１.
[３３]ＫＡＮＥＳＨＩＴＡＳꎬＫＩＤＡＴꎬＹＯＳＨＩＯＫＡＭꎬｅｔａｌ.ＣＧ２２３ꎬａｎｏｖｅｌＢＥＴｉｎｈｉｂｉｔｏｒꎬｅｘｅｒｔｓＴＧＦ－ｂｅｔａ１－ｍｅｄｉａｔｅｄａｎｔｉｆｉ￣
ｂｒｏｔｉｃｅｆｆｅｃｔｓｉｎａｍｕｒｉｎｅｍｏｄｅｌｏｆｂｌｅｏｍｙｃｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ
ｐｕｌｍｏｎａｒｙｆｉｂｒｏｓｉｓ[Ｊ].ＰｕｌｍＰｈａｒｍａｃｏｌＴｈｅｒꎬ２０２１
(７０):１０２０５７.
[３４]ＳＴＲＯＢＥＲＷꎬＦＵＳＳＩＪ.Ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｙｔｏｋｉｎｅｓｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅｓ[Ｊ].Ｇａｓｔｒｏｅｎ￣
ｔｅｒｏｌｏｇｙꎬ２０１１ꎬ１４０(６):１７５６－１７６７.
[３５]Ｓ'ＬＥＢＩＯＤＡＴＪꎬＫＭＩＥＣ'Ｚ.Ｔｕｍｏｕｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒｓｕｐｅｒ￣ｆａｍｉｌｙｍｅｍｂｅｒｓｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌ
ｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＭｅｄｉａｔｏｒｓＩｎｆｌａｍｍꎬ２０１４(２０１４):３２５１２９. [３６]ＷＵＸꎬＱＩＪꎬＢＲＡＤＮＥＲＪＥꎬｅｔａｌ.Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎａｎｄｅｘ￣ｔｒａｔｅｒｍｉｎａｌ(ＢＥＴ)ｐｒｏｔｅｉｎｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓｈｕｍａｎＴ
ｃｅｌｌｌｅｕｋｅｍｉａｖｉｒｕｓ１(ＨＴＬＶ－１)Ｔａｘｐｒｏｔｅｉｎ－ｍｅｄｉａｔｅｄ
ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒｋａｐｐａＢ(ＮＦ－
ｋａｐｐａＢ)ｓｉｇｎａｌｉｎｇ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２０１３ꎬ２８８(５０):
３６０９４－３６１０５.
[３７]ＧＩＢＢＯＮＳＨＲꎬＭＩＤＪꎬＦＡＲＬＥＹＶＭꎬｅｔａｌ.
ＢｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒＪＱ１ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｙｂｌｏｃｋｓＩＦＮ－ｇａｍｍａ
ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１９ꎬ９(１):１０２８０.
[３８]ＣＨＥＵＮＧＫꎬＬＵＧꎬＳＨＡＲＭＡＲꎬｅｔａｌ.ＢＥＴＮ－ｔｅｒｍｉｎａｌｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙｂｌｏｃｋｓＴｈ１７ｃｅｌｌｄｉｆ￣
ｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎａｎｄａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｃｏｌｉｔｉｓｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].ＰｒｏｃＮａｔｌ
ＡｃａｄＳｃｉＵＳＡꎬ２０１７ꎬ１１４(１１):２９５２－２９５７.
[３９]ＤＩＭＥＧＬＩＯＰꎬＶＩＬＬＡＮＯＶＡＦꎬＮＥＳＴＬＥＦＯ.Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ[Ｊ].ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂＰｅｒｓｐｅｃｔＭｅｄꎬ２０１４ꎬ４
(８):ａ０１５３５４.
[４０]ＶＡＮＤＥＲＦＩＴＳＬꎬＭＯＵＲＩＴＳＳꎬＶＯＥＲＭＡＮＪＳꎬｅｔａｌ.
Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ－ｉｎｄｕｃｅｄｐｓｏｒｉａｓｉｓ－ｌｉｋｅｓｋｉｎｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎ
ｍｉｃｅｉｓｍｅｄｉａｔｅｄｖｉａｔｈｅＩＬ－２３/ＩＬ－１７ａｘｉｓ[Ｊ].ＪＩｍｍｕ￣
ｎｏｌꎬ２００９ꎬ１８２(９):５８３６－５８４５.
[４１]ＮＡＤＥＥＭＡꎬＡＬ－ＨＡＲＢＩＮＯꎬＡＬ－ＨＡＲＢＩＭＭꎬｅｔａｌ.
Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ－ｉｎｄｕｃｅｄｐｓｏｒｉａｓｉｓ－ｌｉｋｅｓｋｉｎｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｓ
ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｄｂｙＢＥＴｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｉｎｍｉｃｅ
ｔｈｒｏｕｇｈＲＯＲＣ/ＩＬ－１７Ａｐａｔｈｗａｙｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ[Ｊ].
ＰｈａｒｍａｃｏｌＲｅｓꎬ２０１５(９９):２４８－２５７.
[４２]ＳＡＴＯＭꎬＫＯＮＤＯＴꎬＫＯＨＮＯＹꎬｅｔａｌ.Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆｂｅｎｚｏ[ｆ]ｐｙｒｉｄｏ[４ꎬ３－ｂ][１ꎬ４]ｏｘａｚｅｐｉｎ－１０－ｏｎｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓａｓ
ｏｒａｌｌｙａｖａｉｌａｂｌｅｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎａｎｄｅｘｔｒａ－ｔｅｒｍｉｎａｌｄｏｍａｉｎ
(ＢＥＴ)ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｗｉｔｈｅｆｆｉｃａｃｙｉｎａｎｉｎｖｉｖｏｐｓｏｒｉａｔｉｃａｎｉ￣
ｍａｌｍｏｄｅｌ[Ｊ].ＢｉｏｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０２１(３４):１１６０１５. [４３]ＸＩＡＯＹꎬＬＩＡＮＧＬꎬＨＵＡＮＧＭꎬｅｔａｌ.Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎａｎｄｅｘｔｒａ－ｔｅｒｍｉｎａｌｄｏｍａｉｎｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｐｒｅｖｅｎｔｓ
ｓｙｎｏｖｉａｌｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｖｉａｂｌｏｃｋｉｎｇＩｋａｐｐａＢｋｉｎａｓｅ－ｄｅ￣
ｐｅｎｄｅｎｔＮＦ－ｋａｐｐａＢａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｎｒｈｅｕｍａｔｏｉｄｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ－
ｌｉｋｅｓｙｎｏｖｉｏｃｙｔｅｓ[Ｊ].Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ(Ｏｘｆｏｒｄ)ꎬ２０１６ꎬ５５
(１):１７３－１８４.[４４]ＫＲＩＳＨＮＡＶꎬＹＩＮＸꎬＳＯＮＧＱꎬｅｔａｌ.ＩｎｔｅｇｒａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＴｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅａｎｄＧｅｎｏｍｅ－ＷｉｄｅＬａｎｄｓｃａｐｅｏｆＢＲＤ２
ａｎｄＢＲＤ４ＢｉｎｄｉｎｇＭｏｔｉｆｓＩｄｅｎｔｉｆｉｅｓＫｅｙＳｕｐｅｒｅｎｈａｎｃｅｒ
ＧｅｎｅｓａｎｄＲｅｖｅａｌｓｔｈｅＭｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＢｅｔＩｎｈｉｂｉｔｏｒＡｃｔｉｏｎ
ｉｎＲｈｅｕｍａｔｏｉｄＡｒｔｈｒｉｔｉｓＳｙｎｏｖｉａｌＦｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ[Ｊ].ＪＩｍｍｕ￣
ｎｏｌꎬ２０２１ꎬ２０６(２):４２２－４３１.
[４５]ＫＬＥＩＮＫꎬＫＡＢＡＬＡＰＡꎬＧＲＡＢＩＥＣＡＭꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｂｒｏ￣ｍｏｄｏｍａｉｎｐｒｏｔｅｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒＩ－ＢＥＴ１５１ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓｅｘｐｒｅｓ￣
ｓｉｏｎｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｇｅｎｅｓａｎｄｍａｔｒｉｘｄｅｇｒａｄｉｎｇｅｎｚｙｍｅｓ
ｉｎｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓｓｙｎｏｖｉａｌｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ[Ｊ].Ａｎｎ
ＲｈｅｕｍＤｉｓꎬ２０１６ꎬ７５(２):４２２－４２９.
[４６]ＢＡＲＲＥＴＴＥꎬＢＲＯＴＨＥＲＳＳꎬＷＡＨＬＥＳＴＥＤＴＣꎬｅｔａｌ.Ｉ－ＢＥＴ１５１ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙｒｅｇｕｌａｔｅｓＩＬ－６ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ[Ｊ].
ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａꎬ２０１４ꎬ１８４２(９):１５４９－１５５５. [４７]ＪＩＡＮＧＦꎬＨＵＱꎬＺＨＡＮＧＺꎬｅｔａｌ.ＤｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆＢｅｎｚｏ[ｃｄ]ｉｎｄｏｌ－２(１Ｈ)－ｏｎｅｓａｎｄＰｙｒｒｏｌｏ[４ꎬ３ꎬ２－ｄｅ]ｑｕｉｎｏｌｉｎ－２
(１Ｈ)－ｏｎｅｓａｓＢｒｏｍｏｄｏｍａｉｎａｎｄＥｘｔｒａ－ＴｅｒｍｉｎａｌＤｏｍａｉｎ
(ＢＥＴ)ＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓｗｉｔｈＳｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙｆｏｒｔｈｅＦｉｒｓｔＢｒｏｍｏ￣
ｄｏｍａｉｎｗｉｔｈＰｏｔｅｎｔｉａｌＨｉｇｈＥｆｆｉｃｉｅｎｃｙａｇａｉｎｓｔＡｃｕｔｅ
ＧｏｕｔｙＡｒｔｈｒｉｔｉｓ[Ｊ].ＪＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０１９ꎬ６２(２４):１１０８０
－１１１０７.
[４８]ＪＩＡＮＧＹꎬＺＨＵＬꎬＺＨＡＮＧＴꎬｅｔａｌ.ＢＲＤ４ｈａｓｄｕａｌｅｆｆｅｃｔｓｏｎｔｈｅＨＭＧＢ１ａｎｄＮＦ－ｋａｐｐａＢｓｉｇｎａｌｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓａｎｄ
ｉｓａｐｏｔｅｎｔｉａｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｆｏｒｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ[Ｊ].Ｂｉｏ￣
ｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａＭｏｌＢａｓｉｓＤｉｓꎬ２０１７ꎬ１８６３(１２):３００１
－３０１５.
[４９]ＭＥＮＧＳꎬＺＨＡＮＧＬꎬＴＡＮＧＹꎬｅｔａｌ.ＢＥＴＩｎｈｉｂｉｔｏｒＪＱ１ＢｌｏｃｋｓＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄＢｏｎｅＤｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＤｅｎｔ
Ｒｅｓꎬ２０１４ꎬ９３(７):６５７－６６２.
[５０]ＭＡＫＳＹＬＥＷＩＣＺＡꎬＢＹＳＩＥＫＡꎬＬＡＧＯＳＺＫＢꎬｅｔａｌ.ＢＥＴＢｒｏｍｏｄｏｍａｉｎＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓＳｕｐｐｒｅｓｓＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＡｃｔｉｖａｔｉｏｎ
ｏｆＧｉｎｇｉｖａｌＦｉｂｒｏｂｌａｓｔｓａｎｄＥｐｉｔｈｅｌｉａｌＣｅｌｌｓＦｒｏｍＰｅｒｉ￣
ｏｄｏｎｔｉｔｉｓＰａｔｉｅｎｔｓ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１９(１０):９３３. [５１]ＡＢＥＮＡＶＯＬＩＬꎬＢＥＬＬＥＮＴＡＮＩＳ.Ｍｉｌｋｔｈｉｓｔｌｅｔｏｔｒｅａｔｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ:ｄｒｅａｍｏｒｒｅａｌｉｔｙ?[Ｊ].
ＥｘｐｅｒｔＲｅｖＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌꎬ２０１３ꎬ７(８):６７７－６７９. [５２]ＭＩＤＤＬＥＴＯＮＳＡꎬＲＡＪＰＡＬＮꎬＣＵＴＬＥＲＬꎬｅｔａｌ.ＢＥＴＩｎ￣ｈｉｂｉｔｉｏｎＩｍｐｒｏｖｅｓＮＡＳＨａｎｄＬｉｖｅｒＦｉｂｒｏｓｉｓ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ
２０１８ꎬ８(１):１７２５７.
[５３]ＦＵＲꎬＺＵＳＪꎬＬＩＵＹＪꎬｅｔａｌ.Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎａｎｄｅｘｔｒａ－ｔｅｒｍｉｎａｌｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｉｎａｃｔｉｖａｔｅｓｍａｃｒｏ￣
ｐｈａｇｅｓａｎｄｈｅｐａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌｓｔｏｉｎｈｉｂｉｔｌｉｖｅｒｉｎｆｌａｍｍａ￣
ｔｉｏｎａｎｄｆｉｂｒｏｓｉｓ[Ｊ].Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄꎬ２０２２ꎬ１３(４):１０９１４
－１０９３０.
[５４]ＣＨＥＮＣꎬＬＵＴꎬＣＨＥＮＰꎬｅｔａｌ.ＣｙｃｌｉｚａｔｉｏｎｓｔｒａｔｅｇｙｌｅａｄｓｔｏｈｉｇｈｌｙｐｏｔｅｎｔＢｒｏｍｏｄｏｍａｉｎａｎｄｅｘｔｒａ－ｔｅｒｍｉｎａｌ(ＢＥＴ)
Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｃｕｔｅｌｉｖｅｒｉｎ￣
ｊｕｒｙ[Ｊ].ＥｕｒＪＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０２３(２４７):１１５０２３.
[５５]ＢＲＯＷＮＪＤꎬＬＩＮＣＹꎬＤＵＡＮＱꎬｅｔａｌ.ＮＦ－ｋａｐｐａＢｄｉｒｅｃｔｓｄｙｎａｍｉｃｓｕｐｅｒｅｎｈａｎｃｅｒｆｏｒｍａｔｉｏｎｉｎｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ
ａｎｄａｔｈｅｒｏｇｅｎｅｓｉｓ[Ｊ].ＭｏｌＣｅｌｌꎬ２０１４ꎬ５６(２):２１９－２３１. [５６]ＷＡＳＩＡＫＳꎬＤＺＯＢＯＫＥꎬＲＡＫＡＩＢＤꎬｅｔａｌ.ＢＥＴｐｒｏｔｅｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ(ＲＶＸ－２０８)ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓｐｒｏ－ｉｎ￣
ｆｌａｍｍａｔｏｒｙｈｙｐｅｒ－ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｍｏｎｏｃｙｔｅｓｆｒｏｍｐａｔｉｅｎｔｓ
ｗｉｔｈｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅａｎｄｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ[Ｊ].Ｃｌｉｎ
Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓꎬ２０２０ꎬ１２(１):１６６.
[５７]ＪＡＨＡＧＩＲＤＡＲＲꎬＺＨＡＮＧＨꎬＡＺＨＡＲＳꎬｅｔａｌ.ＡｎｏｖｅｌＢＥＴｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒꎬＲＶＸ－２０８ꎬｓｈｏｗｓｒｅｄｕｃｔｉｏｎ
ｏｆａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓｉｎｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉｃＡｐｏＥｄｅｆｉｃｉｅｎｔｍｉｃｅ
[Ｊ].Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓꎬ２０１４ꎬ２３６(１):９１－１００.
[５８]ＣＨＯＵＳＴＥＲＭＡＮＢＧꎬＳＷＩＲＳＫＩＦＫꎬＷＥＢＥＲＧＦ.Ｃｙｔｏ￣ｋｉｎｅｓｔｏｒｍａｎｄｓｅｐｓｉｓｄｉｓｅａｓｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ[Ｊ].ＳｅｍｉｎＩｍ￣
ｍｕｎｏｐａｔｈｏｌꎬ２０１７ꎬ３９(５):５１７－５２８.[５９]ＢＥＬＫＩＮＡＡＣꎬＮＩＫＯＬＡＪＣＺＹＫＢＳꎬＤＥＮＩＳＧＶ.ＢＥＴｐｒｏｔｅｉｎｆｕｎｃｔｉｏｎｉｓｒｅｑｕｉｒｅｄｆｏｒｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ:Ｂｒｄ２ｇｅｎｅｔｉｃ
ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎａｎｄＢＥＴｉｎｈｉｂｉｔｏｒＪＱ１ｉｍｐａｉｒｍｏｕｓｅ
ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｓ[Ｊ].ＪＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１３ꎬ
１９０(７):３６７０－３６７８.
[６０]ＪＡＨＡＧＩＲＤＡＲＲꎬＡＴＴＷＥＬＬＳꎬＭＡＲＵＳＩＣＳꎬｅｔａｌ.ＲＶＸ－２９７ꎬａＢＥＴＢｒｏｍｏｄｏｍａｉｎＩｎｈｉｂｉｔｏｒꎬＨａｓＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ
ＥｆｆｅｃｔｓｉｎＰｒｅｃｌｉｎｉｃａｌＭｏｄｅｌｓｏｆＡｃｕｔｅＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄ
ＡｕｔｏｉｍｍｕｎｅＤｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＭｏｌＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１７ꎬ９２(６):
６９４－７０６.
[６１]ＺＨＯＮＧＸꎬＣＨＥＮＺꎬＷＡＮＧＹꎬｅｔａｌ.ＪＱ１ａｔｔｅｎｕａｔｅｓｎｅｕ￣ｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｔｈｅｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ
ｃａｎｏｎｉｃａｌｐｙｒｏｐｔｏｓｉｓｐａｔｈｗａｙｉｎＳＡＥ[Ｊ].ＢｒａｉｎＲｅｓＢｕｌｌꎬ
２０２２(１８９):１７４－１８３.
(收稿日期:２０２３－０４－０１)
(上接第２５４页)成分含量相近ꎬ无显著品质差异ꎮ本研究为基于功效物质基础的山药质量控制以及山药种植资源的进一步开发利用提供科学依据ꎮ
参考文献:
[１]㊀国家药典委员会.中华人民共和国药典２０２０年版(一部)[Ｓ].北京:中国医药科技出版社ꎬ２０２０:３０. [２]吴晋.神农本草经[Ｍ].北京:人民卫生出版社ꎬ１９８６:２６.
[３]王宁宁ꎬ戴莹ꎬ袁一平ꎬ等.山药历史源流分析及其标准体系构建[Ｊ].中国实验方剂学杂志ꎬ２０１８ꎬ２４(４):２２２
－２２８.
[４]朱橚.救荒本草校释与研究[Ｍ].王家葵等校.北京:中医古籍出版社ꎬ２００７:１４４.
[５]ＬＩＱꎬＬＩＷＺꎬＧＡＯＱＹ.ＨｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉｃｅｆｆｅｃｔｏｆＣｈｉｎｅｓｅｙａｍ(Ｄｉｏｓｃｏｒｅａｏｐｐｏｓｉｔａｒｈｉｚｏｍａ)ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｉｎｄｉｆ￣
ｆｅｒｅｎｔｓｔｒｕｃｔｕｒｅａｎｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｗｅｉｇｈｔ[Ｊ].ＪＦｏｏｄＳｃｉꎬ
２０１７ꎬ８２(２):２４８７－２４９４.
[６]陈梦雨ꎬ刘伟ꎬ侴桂新ꎬ等.山药化学成分与药理活性研究进展[Ｊ].中医药学报ꎬ２０２０ꎬ４８(２):６２－６６. [７]ＰＲＩＣＥＥＪꎬＷＩＬＫＩＮＰꎬＳＡＲＡＳＡＮＶꎬｅｔａｌ.ＭｅｔａｂｏｌｉｔｅｐｒｏｆｉｌｉｎｇｏｆＤｉｏｓｃｏｒｅａ(ｙａｍ)ｓｐｅｃｉｅｓｒｅｖｅａｌｓｕｎｄｅｒｕｔｉｌｉｓｅｄ
ｂｉｏｄｉｖｅｒｓｉｔｙａｎｄｒｅｎｅｗａｂｌｅｓｏｕｒｃｅｓｆｏｒｈｉｇｈ－ｖａｌｕｅｃｏｍ￣
ｐｏｕｎｄｓ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１６(６):２９１３６.
[８]崔洋洋ꎬ孙铜ꎬ李强.山东省山药饮片专项抽验情况分析[Ｊ].药学研究ꎬ２０２１ꎬ４０(５):３１２－３１５.
[９]ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌＣｏｎｖｅｎｔｉｏｎ.ＨｅｒｂａｌＭｅｄｉｃｉｎｅｓＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍ.ＤｉｏｓｃｏｒｅａｐｏｌｙｓｔａｃｈｙａＲ.ｈｉｚｏｍｅ
ＰｒｏｐｏｓｅｄｆｏｒｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＶｅｒｓｉｏｎ０.１[ＥＢ/ＯＬ].(２０１３－５
－２０).[２０２３－０５－１５]ｈｔｔｐｓ://ｈｍｃ.ｕｓｐ.ｏｒｇ/ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ/
ｄｉｏｓｃｏｒｅａ－ｐｏｌｙｓｔａｃｈｙａ－ｒｈｉｚｏｍｅ－０－１.[１０]ＢｒｉｔｉｓｈＰｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａＣｏｍｍｉｓｓｉｏｎ.ＢｒｉｔｉｓｈＰｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ２０２３ＩＶ[Ｓ].Ｌｏｎｄｏｎ:ＴｈｅＳｔａｔｉｏｎｅｒｙＯｆｆｉｃｅꎬ２０２３:２０９
－２１０.
[１１]ＥｕｒｏｐｅａｎＰｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａＣｏｍｍｉｓｓｉｏｎ.ＥｕｒｏｐｅａｎＰｈａｒｍａ￣ｃｏｐｏｅｉａ１１.０[Ｓ].Ｓｔｒａｓｂｏｕｒｇ:ＣｏｕｎｃｉｌｏｆＥｕｒｏｐｅꎬ２０２２:
１４８９－１４９０.
[１２]ＭｉｎｉｓｔｒｙｏｆＨｅａｌｔｈꎬＬａｂｏｕｒａｎｄＷｅｌｆａｒｅ.ＪａｐａｎｅｓｅＰｈａｒｍａ￣ｃｏｐｏｅｉａＸＶＩＩＩ[Ｓ].Ｔｏｋｙｏ:ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌａｎｄＭｅｄｉｃａｌ
ＤｅｖｉｃｅＲｅｇｕｌａｔｏｒｙＳｃｉｅｎｃｅＳｏｃｉｅｔｙｏｆＪａｐａｎꎬ２０２１:１９９９. [１３]焦劼ꎬ陈黎明ꎬ孙瑞泽ꎬ等.不同产地黄精主要化学成分比较及主成分分析[Ｊ].中药材ꎬ２０１６ꎬ３９(３):５１９－５２２. [１４]邵圣娟ꎬ胡学豪ꎬ郭佳仪ꎬ等.超声辅助双水相提取山药皮总多酚工艺的优化[Ｊ].中成药ꎬ２０２０ꎬ４２(３):７４０
－７４４.
[１５]孟月ꎬ张庆岭.铁棍山药皮中多酚类化合物体外抗氧化作用研究[Ｊ].中医学报ꎬ２０１６ꎬ３１(５):７０７－７１０. [１６]杨雅蛟ꎬ孔维军ꎬ李先恩ꎬ等.不同品种山药中多糖及小分子有效成分的含量比较[Ｊ].食品科技ꎬ２０２０ꎬ４５
(９):１８１－１８７.
[１７]范晓阳ꎬ侯彦婕ꎬ贾世艳ꎬ等.山药化学成分及皂苷类成分药理作用的研究进展[Ｊ].中医药信息ꎬ２０２１ꎬ３８
(９):７９－８４.
[１８]ＹＡＯＪꎬＹＩＮＨＢꎬＺＨＡＯＲꎬｅｔａｌ.Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｌａｗｏｆｉｎｏｒ￣ｇａｎｉｃｅｌｅｍｅｎｔｓａｎｄｃｏｎｔｅｎｔｓｏｆｔｏｔａｌｓａｐｏｎｉｎｓｉｎ
ｄｉｏｓｃｏｒｅａｅｎｉｐｐｏｎｉｃａｅｒｈｉｚｏｍｅｂａｓｅｄｏｎｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｃｒｏｐ￣
ｐｉｎｇｏｂｓｔａｃｌｅｓｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＣｈｉｎＪＥｘｐＴｒａｄｉｔＭｅｄＦｏｒ￣
ｍｕｌꎬ２０１５ꎬ２１(２４):１３７－１４１.
[１９]刘文全ꎬ罗怡ꎬ朱守虎ꎬ等.山药总黄酮的提取及抗氧化活性研究[Ｊ].农产品加工(下半月)ꎬ２０２１(６):９－１２.
(收稿日期:２０２３－０５－１５)。