蛋白质结构与功能——细胞因子(共46张PPT)
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CSF-R
第五节 细胞因子的应用领域及临床应用(了解）
一、细胞因子疗法
细胞因子添加疗法 细胞因子拮抗疗法
细胞因子基因疗法
细胞因子诱导的细胞介导的生物治疗
二、临床应用
1.感染性疾病
IL-1R拮抗剂、TNF-单抗： IFN-g：抗病毒感染
IL-5: 抗寄生虫感染
IL-12：纠正AIDS病人Th1细胞减少
。
细胞因子与移植排斥反应 在排斥反应发生时，局部和全身的某些细胞因子水平升高。 细胞因子与其他疾病 IL-3、CSF产生异常 与造血功能异常的疾病有关。TNF可诱发
急性肝坏死、恶液质。
2.肿瘤
IL-2/LAK细胞：
3.移植物排斥
抗IL-2/IL-2R
4.血细胞减少症
EPO 、GM-CSF
5.超敏反应 IL-4
6.自身免疫性疾病
IL-10 IL-2/IL-2R
临床应用中的实际问题
细胞因子与感染
感染后诱生的细胞因子既可参与机体抗感染免疫，也能引 起发热、参与急性期反应及感染性休克。
细胞因子与肿瘤
细胞因子对肿瘤的作用具有双重性，既能杀伤肿瘤，也能促 进肿瘤生长。
细胞因子与自身免疫病
某些细胞因子能促进某些自身组织细胞表达MHC-II类抗原，从
而使这些细胞具有抗原递呈功能，可激活T效应细胞导致自身组织 的损害
细胞因子与超敏反应 IL-4和IFN能调节IgE的生成和FcεRII的表达
JAK激酶的结构
催化结构域
STAT的结构
JAK-STAT信号转导途径
IL-2R
(2) MAP激酶途径
IL-2R
(3) PI-3K (磷酸酰肌醇-3-激酶)信号传导途径
2. 集落刺激因子-1受体介导的信号转导途径
Ras在CSF-1R介导的信号转导中传递的下游信号
CSF-1R介导的信号途径
CSF
趋化因 子受体
与受体的亲和力不同，效应也不同 与受体的亲和力不同，效应也不同 IL-2、IL-4、 IL-5
C
C1C
C
3C2
内分泌 endocrine
C
C1C
（3）增强外周血PMN、Mo、Eo的数量，促进Eo的ADCC
C
3C2
根据细胞因子受体cDNA序列，以及受体胞外区氨基酸序列的同源性和结构，将细胞因子受体分为：
细胞因子受体都是跨膜蛋白，由胞膜外区、 跨膜区和胞浆区组成。
根据细胞因子受体cDNA序列，以及受体胞外区氨基酸序
列的同源性和结构，将细胞因子受体分为：
免疫球蛋白超家族：受体的细胞膜外区有一个或多个免疫球 蛋白样结构域。
I类细胞因子受体家族：其胞膜外区有两个不连续的半胱氨 酸残基和WSXWS基序。 II类细胞因子受体家族：其胞膜外区有四个不连续的半胱 氨酸残基。
氨基酸序列中有4个保守的Cys，形成两对二硫键，是维持生 物活性所必需
4个亚家族成员间氨基酸序列同源性不高，但是空间结构类似
5 促红细胞生成素（Epo）的结构
细胞在分泌时， 其N-端前导肽被
裂解去除
翻译后加工：形 成二硫键、糖基 化
第三节 细胞因子受体的结构及其分类
从细胞因子结合其受体开始，到某些基因转录 的启动，要经历复杂的细胞内分子间的相互作 用，这样的作用过程称为细胞因子的信号转导；
Interleukin, IL Tumor Necrosis Factor, TNF Transforming Growth Factor-β Family, TGF-β Family Interferon, IFN Colony-stimulating Factor, CSF Chemokine
IL1、IL2、IL3的特性
1 抗感染和抗肿瘤 2 免疫调节作用
3 刺激造血细胞增殖分化 4 参与和调节炎症反应
5 其它
第二节 细胞因子的结构
1. τ-干扰素
5个螺旋结构
C-末端对信 号转导很重要， 对与受体结合 不关键
启动信号转导 需要部分氨基 酸序列
病毒
病毒复制
诱导刺激
胞核
抑制 毒 复制
IFN-诱导蛋白
信号转导 胞核
协同性
IL-4
+
Synergy
IL-5
拮抗性
Antagonism
IL-4 IFN-g
均有刺激B
B
细胞增殖的
功能
更有效地诱
B
导IgE类别转
换
B细胞
IL-4 阻断
IFN-g 诱导
B
抗体类别转
换的作用
细胞因子的多效性、网络性效应
2. 细胞因子的分类
（按主要生物学功能不用进行分类）
白细胞介素 肿瘤坏死因子 转化生长因子β家 族 干扰素 集落刺激因子 趋化性细胞因子 其他细胞因子
IFN-
2. IL-2的分子结构
成熟的IL-2需要 剪切去掉N-端的 20aa信号肽
翻译后加工：形 成二硫键、糖基 化
形成正确的二硫 键对保持IL-2的
活性是必需的， 糖基化则无关
3. TNF-α的分子结构
除人以外的动物 的TNF-α均为糖 蛋白
由前体分子去 掉N-端部分氨基
酸序列后成熟
4. 趋化因子的分子结构
细 胞 因 子
第一节 细胞因子的定义及其分类
1. 细胞因子的定义
细胞因子（cell factor）又叫细胞素（cytokine，CK），是活体宿主
细胞分泌的，通过扩散，或细胞间接触，或通过血液循环到达宿主其 他细胞，在体液中以极低浓度发挥作用的一类非免疫球蛋白、局部天 然蛋白或糖蛋白，也是一类由机体活化的免疫细胞和某些非免疫细胞 产生、分泌，能调节细胞生长、分化、造血系统机能、免疫应答反应 的强度和持续时间、炎症反应、创伤愈合等密切相关的高活性多功能 小分子蛋白（多肽）的统称。
低亲和力IL-2 受体
IL-2
中等亲和力IL-2 受体
高亲和力IL-2 受体
亚基组成： IL-2R α
g
IL-2R β / γ
g
IL-2R α / β / γ
亲和力常数： 10-8M
10-9M
与配体结合需要α / β链，但亲和性需要3条链
10-11M
与受体的亲和 力不同，效应 也不同
g -链 参 与 组 成 的 细 胞 因 子 受 体
(1) JAK-STAT途径
IL-10 IL-2/IL-2R TNF-α的分子结构 细胞在分泌时，其N-端前导肽被裂解去除 第一节 细胞因子的定义及其分类 IL-1R拮抗剂、TNF- 单抗： Interleukin, IL IL-2/LAK细胞： CXC （ ）趋化因子； IL-2 受 体：3种形式 4个亚家族成员间氨基酸序列同源性不高，但是空间结构类似 C CX3C （ ）趋化因子 细胞因子与移植排斥反应 IFN- ：抗病毒感染 IL-12：纠正AIDS病人Th1细胞减少 氨基酸序列中有4个保守的Cys，形成两对二硫键，是维持生物活性所必需 由前体分子去掉N-端部分氨基酸序列后成熟 IL-12：纠正AIDS病人Th1细胞减少 g -链 参 与 组 成 的 细 胞 因 子 受 体 （3）促进B细胞增殖、分化和抗体分泌
IL IL-1 IL-2 IL-3
产生细胞 单核/
巨噬细胞
活化Tc
活化Tc
AA IL-1α159 IL-1β153
133
133
MW （kDa）
17.5 17.5
15.5
15
主要生物学活性
（1）促进胸腺细胞、T细胞活化、增殖和分化 （2）增强CTL和NK杀伤活性 （3）协同IL-4刺激B细胞增殖、分化和Ig产生 （4）协同CSF促进造血功能 （5）刺激干细胞产生SCF （1）促进活化 T细胞增殖、分化和细胞因子产生 （2）增强CTL、NK和LAK杀伤活性 （3）促进B细胞增殖、分化和抗体分泌 （4）活化巨噬细胞 （1）促进多能干细胞、定向祖细胞、髓样、红样、 巨核、前单、单核、中性、嗜酸、肥大细胞增殖 和分化 （2）促进T细胞增殖 （3）增强外周血PMN、Mo、Eo的数量，促进Eo 的ADCC
神经生长因子受体超家族：有富含半胱氨酸的基序。
趋化因子受体家族：G蛋白偶联受体，由7个疏水性的跨膜 区组成，和相应的配体结合后，经偶联的G蛋白发挥生物学效
应
五种细胞因子受体家族的结构
免疫球蛋白超 （按主要家生族物受学体功能不用进行分类）
NGFR超家族
高（IL-亲32）/和L促A力K进细ILB-胞2细：受胞体增殖、分化和抗体子I类分受泌细体胞因
IL-1 IL-1RAP
-S-S- -S-S- -S-S-S-S- -S-S- -S-S-
IL-1RI
IL-1RII
均具有一个免疫球蛋白（Ig）样结构域
2. I类细胞 因子受体
IL-6 与 IL-11 受 体
IL-6R
IL-11R
gp130
gp130
均需要gp130亚基
IL-2 受 体：3种形式
IL-2R
IL-4R IL-7R IL-9R IL-15R
共用的 g 链
γ链是共用的信号传导器，均参与调节T 细胞发育及功能
3.趋化因子受体
PM COOH
IL-8R
COOH MIP-1R
第四节 细胞因子的信号传递
细胞因子信号传递过程的第一步是细胞因子诱 导的受体成份与信号传导链聚合形成受体复合物— 细胞因子信号传导起始聚合物（一般是受体的多聚 化或二聚化），然后通过受体胞浆区域再激发一股 下传的信号流。
IL-9 IL-11GM-CSF G-
IL-12 IL- CSF LIF 13 IL-15 CNTF 生
OSM 长激素催乳素
IFN-
IFN-
IFN-g
TNF- TNF CD40 神经生长因子 （NGF）
FAS
IL-8 RANTES MIP-1 PF4 MCAF NAP-2
1.免疫球蛋白超家族受体
IL-1
细胞因子的 主要特点
细胞因子发挥作用的三种方式
自分泌 autocrine
作用于分泌 细胞自身
旁分泌 paracrine
作用于比邻 细胞
血液循环
内分泌 endocrine
远距离作用
多效性
Pleiotropy IL-4
活化、增殖、
B
分化
B细胞
胸腺细胞
增殖
增殖
肥大细胞
冗余性
IL-2、IL-4、
Redundancy IL-5
受体的二聚化是信号传导的触发机关。
酶偶联型受体（enzyme linked receptor）分
为两大类型，其一是本身具有酶活性，如肽类
生长因子（EGF，PDGF，CSF等）受体；其
二是本身没有酶活性，但可以连接非受体的激 酶，如细胞因子受体超家族。
1. IL-2的信号转导
(1) JAK-STAT激活途径 (2) MAP激酶途径
更有效地诱导IgE类别转换
IL-10 IL-2/IL-2R
（1）促进胸腺细胞、T细胞活化、增殖和分化
G 蛋白
趋化因子受体家族：G蛋白偶联受体，由7个疏水性的跨膜区组成，和相应的配体结合后，经偶联的G蛋白发挥生物学效应
C IL-1R拮IL抗-1剂、TNF-
M-CSF Ckit
单抗： IL-2 IL-3 IL-4 IL-5 IL-6 IL-7
II类细胞 因子受体
C1C 3C2
-S-S- -S-S- -S-S-
EPO 、GM-CSF
Transforming Growth Factor-β Family, TGF-β Family
C1C 3C2
I类细胞因子受体家族：其胞膜外区有两个不连续的半胱氨酸残基和WSXWS基序。
IL1、IL2、IL3的特性
趋化因子(Chemokine): 一组具有趋化作用的细胞因子， 能吸引免疫细胞到免疫应答局部，参与免疫调节和免疫病 理反应。
根据蛋白质的一级结构进行分类：
CXC （）趋化因子； CC （）趋化因子； C （g）趋化因子；
CX3C （）趋化因子
C为半胱氨酸,X为任意氨基酸
3. 细胞因子的主要生物学作用
第五节 细胞因子的应用领域及临床应用(了解）
一、细胞因子疗法
细胞因子添加疗法 细胞因子拮抗疗法
细胞因子基因疗法
细胞因子诱导的细胞介导的生物治疗
二、临床应用
1.感染性疾病
IL-1R拮抗剂、TNF-单抗： IFN-g：抗病毒感染
IL-5: 抗寄生虫感染
IL-12：纠正AIDS病人Th1细胞减少
。
细胞因子与移植排斥反应 在排斥反应发生时，局部和全身的某些细胞因子水平升高。 细胞因子与其他疾病 IL-3、CSF产生异常 与造血功能异常的疾病有关。TNF可诱发
急性肝坏死、恶液质。
2.肿瘤
IL-2/LAK细胞：
3.移植物排斥
抗IL-2/IL-2R
4.血细胞减少症
EPO 、GM-CSF
5.超敏反应 IL-4
6.自身免疫性疾病
IL-10 IL-2/IL-2R
临床应用中的实际问题
细胞因子与感染
感染后诱生的细胞因子既可参与机体抗感染免疫，也能引 起发热、参与急性期反应及感染性休克。
细胞因子与肿瘤
细胞因子对肿瘤的作用具有双重性，既能杀伤肿瘤，也能促 进肿瘤生长。
细胞因子与自身免疫病
某些细胞因子能促进某些自身组织细胞表达MHC-II类抗原，从
而使这些细胞具有抗原递呈功能，可激活T效应细胞导致自身组织 的损害
细胞因子与超敏反应 IL-4和IFN能调节IgE的生成和FcεRII的表达
JAK激酶的结构
催化结构域
STAT的结构
JAK-STAT信号转导途径
IL-2R
(2) MAP激酶途径
IL-2R
(3) PI-3K (磷酸酰肌醇-3-激酶)信号传导途径
2. 集落刺激因子-1受体介导的信号转导途径
Ras在CSF-1R介导的信号转导中传递的下游信号
CSF-1R介导的信号途径
CSF
趋化因 子受体
与受体的亲和力不同，效应也不同 与受体的亲和力不同，效应也不同 IL-2、IL-4、 IL-5
C
C1C
C
3C2
内分泌 endocrine
C
C1C
（3）增强外周血PMN、Mo、Eo的数量，促进Eo的ADCC
C
3C2
根据细胞因子受体cDNA序列，以及受体胞外区氨基酸序列的同源性和结构，将细胞因子受体分为：
细胞因子受体都是跨膜蛋白，由胞膜外区、 跨膜区和胞浆区组成。
根据细胞因子受体cDNA序列，以及受体胞外区氨基酸序
列的同源性和结构，将细胞因子受体分为：
免疫球蛋白超家族：受体的细胞膜外区有一个或多个免疫球 蛋白样结构域。
I类细胞因子受体家族：其胞膜外区有两个不连续的半胱氨 酸残基和WSXWS基序。 II类细胞因子受体家族：其胞膜外区有四个不连续的半胱 氨酸残基。
氨基酸序列中有4个保守的Cys，形成两对二硫键，是维持生 物活性所必需
4个亚家族成员间氨基酸序列同源性不高，但是空间结构类似
5 促红细胞生成素（Epo）的结构
细胞在分泌时， 其N-端前导肽被
裂解去除
翻译后加工：形 成二硫键、糖基 化
第三节 细胞因子受体的结构及其分类
从细胞因子结合其受体开始，到某些基因转录 的启动，要经历复杂的细胞内分子间的相互作 用，这样的作用过程称为细胞因子的信号转导；
Interleukin, IL Tumor Necrosis Factor, TNF Transforming Growth Factor-β Family, TGF-β Family Interferon, IFN Colony-stimulating Factor, CSF Chemokine
IL1、IL2、IL3的特性
1 抗感染和抗肿瘤 2 免疫调节作用
3 刺激造血细胞增殖分化 4 参与和调节炎症反应
5 其它
第二节 细胞因子的结构
1. τ-干扰素
5个螺旋结构
C-末端对信 号转导很重要， 对与受体结合 不关键
启动信号转导 需要部分氨基 酸序列
病毒
病毒复制
诱导刺激
胞核
抑制 毒 复制
IFN-诱导蛋白
信号转导 胞核
协同性
IL-4
+
Synergy
IL-5
拮抗性
Antagonism
IL-4 IFN-g
均有刺激B
B
细胞增殖的
功能
更有效地诱
B
导IgE类别转
换
B细胞
IL-4 阻断
IFN-g 诱导
B
抗体类别转
换的作用
细胞因子的多效性、网络性效应
2. 细胞因子的分类
（按主要生物学功能不用进行分类）
白细胞介素 肿瘤坏死因子 转化生长因子β家 族 干扰素 集落刺激因子 趋化性细胞因子 其他细胞因子
IFN-
2. IL-2的分子结构
成熟的IL-2需要 剪切去掉N-端的 20aa信号肽
翻译后加工：形 成二硫键、糖基 化
形成正确的二硫 键对保持IL-2的
活性是必需的， 糖基化则无关
3. TNF-α的分子结构
除人以外的动物 的TNF-α均为糖 蛋白
由前体分子去 掉N-端部分氨基
酸序列后成熟
4. 趋化因子的分子结构
细 胞 因 子
第一节 细胞因子的定义及其分类
1. 细胞因子的定义
细胞因子（cell factor）又叫细胞素（cytokine，CK），是活体宿主
细胞分泌的，通过扩散，或细胞间接触，或通过血液循环到达宿主其 他细胞，在体液中以极低浓度发挥作用的一类非免疫球蛋白、局部天 然蛋白或糖蛋白，也是一类由机体活化的免疫细胞和某些非免疫细胞 产生、分泌，能调节细胞生长、分化、造血系统机能、免疫应答反应 的强度和持续时间、炎症反应、创伤愈合等密切相关的高活性多功能 小分子蛋白（多肽）的统称。
低亲和力IL-2 受体
IL-2
中等亲和力IL-2 受体
高亲和力IL-2 受体
亚基组成： IL-2R α
g
IL-2R β / γ
g
IL-2R α / β / γ
亲和力常数： 10-8M
10-9M
与配体结合需要α / β链，但亲和性需要3条链
10-11M
与受体的亲和 力不同，效应 也不同
g -链 参 与 组 成 的 细 胞 因 子 受 体
(1) JAK-STAT途径
IL-10 IL-2/IL-2R TNF-α的分子结构 细胞在分泌时，其N-端前导肽被裂解去除 第一节 细胞因子的定义及其分类 IL-1R拮抗剂、TNF- 单抗： Interleukin, IL IL-2/LAK细胞： CXC （ ）趋化因子； IL-2 受 体：3种形式 4个亚家族成员间氨基酸序列同源性不高，但是空间结构类似 C CX3C （ ）趋化因子 细胞因子与移植排斥反应 IFN- ：抗病毒感染 IL-12：纠正AIDS病人Th1细胞减少 氨基酸序列中有4个保守的Cys，形成两对二硫键，是维持生物活性所必需 由前体分子去掉N-端部分氨基酸序列后成熟 IL-12：纠正AIDS病人Th1细胞减少 g -链 参 与 组 成 的 细 胞 因 子 受 体 （3）促进B细胞增殖、分化和抗体分泌
IL IL-1 IL-2 IL-3
产生细胞 单核/
巨噬细胞
活化Tc
活化Tc
AA IL-1α159 IL-1β153
133
133
MW （kDa）
17.5 17.5
15.5
15
主要生物学活性
（1）促进胸腺细胞、T细胞活化、增殖和分化 （2）增强CTL和NK杀伤活性 （3）协同IL-4刺激B细胞增殖、分化和Ig产生 （4）协同CSF促进造血功能 （5）刺激干细胞产生SCF （1）促进活化 T细胞增殖、分化和细胞因子产生 （2）增强CTL、NK和LAK杀伤活性 （3）促进B细胞增殖、分化和抗体分泌 （4）活化巨噬细胞 （1）促进多能干细胞、定向祖细胞、髓样、红样、 巨核、前单、单核、中性、嗜酸、肥大细胞增殖 和分化 （2）促进T细胞增殖 （3）增强外周血PMN、Mo、Eo的数量，促进Eo 的ADCC
神经生长因子受体超家族：有富含半胱氨酸的基序。
趋化因子受体家族：G蛋白偶联受体，由7个疏水性的跨膜 区组成，和相应的配体结合后，经偶联的G蛋白发挥生物学效
应
五种细胞因子受体家族的结构
免疫球蛋白超 （按主要家生族物受学体功能不用进行分类）
NGFR超家族
高（IL-亲32）/和L促A力K进细ILB-胞2细：受胞体增殖、分化和抗体子I类分受泌细体胞因
IL-1 IL-1RAP
-S-S- -S-S- -S-S-S-S- -S-S- -S-S-
IL-1RI
IL-1RII
均具有一个免疫球蛋白（Ig）样结构域
2. I类细胞 因子受体
IL-6 与 IL-11 受 体
IL-6R
IL-11R
gp130
gp130
均需要gp130亚基
IL-2 受 体：3种形式
IL-2R
IL-4R IL-7R IL-9R IL-15R
共用的 g 链
γ链是共用的信号传导器，均参与调节T 细胞发育及功能
3.趋化因子受体
PM COOH
IL-8R
COOH MIP-1R
第四节 细胞因子的信号传递
细胞因子信号传递过程的第一步是细胞因子诱 导的受体成份与信号传导链聚合形成受体复合物— 细胞因子信号传导起始聚合物（一般是受体的多聚 化或二聚化），然后通过受体胞浆区域再激发一股 下传的信号流。
IL-9 IL-11GM-CSF G-
IL-12 IL- CSF LIF 13 IL-15 CNTF 生
OSM 长激素催乳素
IFN-
IFN-
IFN-g
TNF- TNF CD40 神经生长因子 （NGF）
FAS
IL-8 RANTES MIP-1 PF4 MCAF NAP-2
1.免疫球蛋白超家族受体
IL-1
细胞因子的 主要特点
细胞因子发挥作用的三种方式
自分泌 autocrine
作用于分泌 细胞自身
旁分泌 paracrine
作用于比邻 细胞
血液循环
内分泌 endocrine
远距离作用
多效性
Pleiotropy IL-4
活化、增殖、
B
分化
B细胞
胸腺细胞
增殖
增殖
肥大细胞
冗余性
IL-2、IL-4、
Redundancy IL-5
受体的二聚化是信号传导的触发机关。
酶偶联型受体（enzyme linked receptor）分
为两大类型，其一是本身具有酶活性，如肽类
生长因子（EGF，PDGF，CSF等）受体；其
二是本身没有酶活性，但可以连接非受体的激 酶，如细胞因子受体超家族。
1. IL-2的信号转导
(1) JAK-STAT激活途径 (2) MAP激酶途径
更有效地诱导IgE类别转换
IL-10 IL-2/IL-2R
（1）促进胸腺细胞、T细胞活化、增殖和分化
G 蛋白
趋化因子受体家族：G蛋白偶联受体，由7个疏水性的跨膜区组成，和相应的配体结合后，经偶联的G蛋白发挥生物学效应
C IL-1R拮IL抗-1剂、TNF-
M-CSF Ckit
单抗： IL-2 IL-3 IL-4 IL-5 IL-6 IL-7
II类细胞 因子受体
C1C 3C2
-S-S- -S-S- -S-S-
EPO 、GM-CSF
Transforming Growth Factor-β Family, TGF-β Family
C1C 3C2
I类细胞因子受体家族：其胞膜外区有两个不连续的半胱氨酸残基和WSXWS基序。
IL1、IL2、IL3的特性
趋化因子(Chemokine): 一组具有趋化作用的细胞因子， 能吸引免疫细胞到免疫应答局部，参与免疫调节和免疫病 理反应。
根据蛋白质的一级结构进行分类：
CXC （）趋化因子； CC （）趋化因子； C （g）趋化因子；
CX3C （）趋化因子
C为半胱氨酸,X为任意氨基酸
3. 细胞因子的主要生物学作用