阿片类药物不良反应预防与处理
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阿片类药物不良反应预防与处理
1995年，美国疼痛学会主席提出：疼痛列为心率、血压、脉搏、呼吸之外的第五大生命体征。 2000、2001年欧洲、亚太地区疼痛论坛：消除疼痛是是患者的基本权利。 2002年国际疼痛研究协会（IASP):疼痛是一种疾病。 据统计，超过2/3晚期癌症伴有疼痛，50%的疼痛为中度至重度，其中30%为难以忍受。
谢谢
汇报结束
谢谢大家! 请各位批评指正
阿片类导致的呼吸抑制：
呼吸抑制：呼吸频率《8次/分，严重时心动过缓，呼吸暂停，血压下降，直至死亡。
治疗：立即停阿片类药物，给氧，呼吸兴奋剂； ➢ 阿片类拮抗剂：
1、纳洛酮0.4mg+NS10ml，静推，每分钟0.5ml。 2、或纳洛酮0.8mg+NS250ml，静滴。 3、一旦呼吸状态稳定即可减少用量，避免疼痛危象。
不良反应的定义和范围 定义：不符合用药目的，或给病人带来痛苦的反应。
1、副作用：药物在治疗剂量下出现与治疗目的无关的作用。 2、毒性反应：药物过量时药理作用的延伸，是可预知的。 3、后遗反应：停药以后血药浓度已降至阈浓度以下时残留的生物效应。 4、特殊反应：与药理作用无关，不可预计的不良反应。
外周机制：各种诱因刺激胃肠道平滑肌，触发化学和压力感受器，经交感、副交感神经传入 呕吐中枢。
阿片类导致的恶心、呕吐： 参与恶心、呕吐神经兴奋传递的神经递质主要有：5-HT3、P物质、组胺、多巴胺等。
多巴胺受体拮抗剂：胃复安、多潘立酮…. 5-HT3拮抗剂：恩丹司琼、格拉司琼、托皖司琼、帕
洛诺司琼…. P物质拮抗剂：阿瑞匹坦（口服） 糖皮质激素
药物相互转换： 经减量、对症处理后，仍不能改善不良反应者，应考虑药物转换。
约20-30%患者经过二次至三次以上的药物转化，才能达到满意疗效。
不良反应的处理： 不良反应应首先要强调预防。
除便秘意外，其他不良反应一般7天内可自行缓解或耐受。
对症处理是目前临床最简单，最有效的方法。
阿片类导致的便秘： 便秘的诊断标准包括：
二、确定阿片类引起的不良反应，常见的对策有如下 步骤：
➢
不良反应处理
➢
改变给药途径
➢
降低药物剂量
➢
药物相互转换
降低药物剂量： 对中重度不良反应者，可将剂量降低25-50%。
若减少剂量时镇痛效果不满意，应及时对症处理。
改变给药途径： 首先口服、经皮给药。
次选直肠、舌下含服。
最后肌注、皮下给药。
0.75-1.5mg tid
必要时换药
阿片类导致的过度镇静：
少数病人在用药最初几天内，可能会出现 表现：瞌睡、嗜睡 原因： ➢ 长期的疼痛导致失眠，疼痛理想控制后的表现。 ➢ 若症状持续加重，警惕药物过量
预防：初次用量不易过高，减低用药剂量，给予绿茶 或咖啡口服
治疗：减少药物剂量，或减少分次剂量，或换用其他 止痛药
目前临床使用的阿片类药物都是μ受体激动剂，只有羟考酮也作用于κ受体。
羟考酮作为阿片受体纯激动剂，它与μ受体和κ受体都可以结合，具有生物利用度高，镇痛效 果好(镇痛强度是吗啡的2倍左右)。和吗啡相比，考酮的幻觉、皮肤瘙痒和恶心等症状比吗啡 少。
芬太尼
芬太尼的镇痛强度为吗啡的75~100倍。给药方式有静脉给药、透皮贴剂及口服黏膜吸收方式。 患者初次使用芬太尼贴剂时，存在6~12h的镇痛延迟；在用药12~24h后达到稳态浓度。 大多数患者需要每72h更换一次芬太尼透皮贴剂，但仍有15%患者可能在第三天达到终末剂量
治疗：胃肠动力药：莫沙必利 5-10mg tid 粪便软化剂：乳果糖、氢氧化镁、多库脂钠、 聚已二醇、蜂蜜、麻仁丸等； 刺激性泻药：酚酞、矿物油（石蜡油、蓖麻油） 番泻叶。 微生物制剂：培菲康、米雅，纠正肠道菌群失调， 改善微环境。 必要时灌肠（清水、盐水）：松解粪便
必要时换药
缓泻剂与阿片类药物的关系研究 研究显示： 87%的口服阿片类药物需要缓泻剂 74%的口服弱阿片类药物的患者需要口服缓泻剂 64%未使用阿片类的患者需要服用缓泻剂
癌痛治疗方法：
➢ 病因治疗：手术、放射治疗、化疗、分子靶向治疗（EGFR-TKI、单抗； VEGF贝伐单抗 Her2…..）
➢ 镇痛药物治疗：第一阶梯、第三阶梯（阿片类） ➢ 非药物治疗 ➢ 神经阻滞疗法及神经外科治疗
镇痛药物治疗：
阿片类镇痛药是具有异质性的一类化合物，对多种CNS阿片受体具有药理作用。吗啡激动剂 与分泌性阿片受体结合产生镇痛作用。（吗啡、羟考酮、芬太尼）
阿片类导致的恶心、呕吐： 机制：各种诱因使延髓呕吐中枢的传入兴奋增加是恶心、呕吐产生的主要原因。 中枢机制：1、中枢化学感受区感受血液和脑脊液中的毒性物质，传递兴奋至呕吐中枢，化疗 相关性呕吐。2、内耳前庭、视觉系统直接传入冲动至呕吐中枢。3、皮质发出冲动至呕吐中 枢，化学预期性呕吐、焦虑等情感因素经此途径。
➢ 正常饮食下排便次数小于3次/周 ➢ 或排便间隔时间大于3天 ➢ 粪便干结
➢ 排便困难甚至导致腹胀、腹痛等症状。
➢ 很多因素可加重吗啡引起的便秘，如高龄、活动减少或无卧床、低流体或低纤维饮食、机械 性梗阻、神经功能紊乱、临厕困难、其他药物影响。
处理：
预防：多食含纤维素和润肠的食物，用药同时给予缓 泻剂：大黄，番泻叶3-6克一次。
处理：
预防：偏酸性水果、硬糖、蜜饯可缓解症状出现。
治疗： ➢ 轻度：胃肠动力药：莫沙必利 ➢ 中度：多巴胺受体拮抗剂：胃复安 ➢ 重度：5-HT3受体拮抗剂：司琼类；P物质拮抗剂（未
上市）
必要时换药
阿片类导致的眩晕： 预防：初次用药从低剂量起用。避免浓烈、辛辣、异味饮食。
治疗：抗焦虑镇静剂：地西泮2.5-5mg tid 或联合抗组胺药：苯海拉明25-50mg tid
必要时换药
阿片类导致的尿潴留： 发生率低，5%
预防： ➢ 小剂量开始使用，用药初期24小时内定时排尿，避免膀胱过度充盈定时排尿
处理方法： ➢ 流水诱导、会阴部冲灌热水、膀胱热敷或膀胱按摩法帮助排尿 ➢ 导尿，后嘱定时排尿。
阿片类导致的皮肤瘙痒：
预防：避免辛辣食物，选择质软软内衣，不用强碱肥皂洗澡 治疗：使用抗组胺类药物：苯海拉明25-50mg tid 或异丙嗪12.5mg tid ；激素类：地塞米松
阿片类药物的不良反应： 实际上是阿片的受体效应
阿片类药物的不良功能障碍、幻觉、瞻望、呼吸 抑制、痛觉过敏
自主神经系统： 口干症、尿潴留、体位性低血压
皮肤： 瘙痒、多汗
阿片类药物副反应
最常见：恶心、呕吐 最顽固、最持久：便秘 最难受：尿潴留 最担心：成瘾（疼痛是抑制成瘾的天然拮抗剂，规范化疼痛治疗更不易成瘾） 最可怕：呼吸抑制 最易忽略：精神错乱 最少见：皮肤瘙痒
副作用的持续时间：
短时间耐受：镇静、意识模糊、嗜睡、恶心、呕吐 、 瘙痒、呼吸抑制、尿潴留 （几天或1-2周可以缓解）
中时间耐受：瞳孔缩小、心动过缓
长时间耐受：便秘
不良反应治疗原则及步骤
一、分清引起不良反应的原因：
是来自阿片类药物的不良反应还是来自其他并发症或药物相互作 用。（存在其它合并症， 应该积极处理）
而导致疼痛加剧，针对这些患者，需考虑增加芬太尼剂量或者每48h更换芬太尼贴剂。
加热可增加芬太尼进入血液的剂量，并可能导致危及生命的呼吸困难甚至引起死亡。应避免 使用致热物品，如电热毯、桑拿和热水袋；热水浴及阳光浴。 体温超过38.5℃，应该立即通知医生。
优点：
研究显示，接受芬太尼透皮贴剂止痛的患者与接受缓释吗啡止痛的患者相比，止痛满意度更 高，不良反应更轻。
疼痛是呼吸抑制的兴奋剂，只要患者有疼痛感、清醒就不会呼吸抑制。 规范使用阿片类药物，逐步增加剂量，以达到疼痛缓解，而不会产生呼吸抑制。
成瘾？
成功的阿片类药物治疗是：从止痛治疗获得的收益明显优于治疗相关的不良反应。 如何选择最好的方法减轻不良反应是对临床的一大挑战。 需要循证医学证据。
1995年，美国疼痛学会主席提出：疼痛列为心率、血压、脉搏、呼吸之外的第五大生命体征。 2000、2001年欧洲、亚太地区疼痛论坛：消除疼痛是是患者的基本权利。 2002年国际疼痛研究协会（IASP):疼痛是一种疾病。 据统计，超过2/3晚期癌症伴有疼痛，50%的疼痛为中度至重度，其中30%为难以忍受。
谢谢
汇报结束
谢谢大家! 请各位批评指正
阿片类导致的呼吸抑制：
呼吸抑制：呼吸频率《8次/分，严重时心动过缓，呼吸暂停，血压下降，直至死亡。
治疗：立即停阿片类药物，给氧，呼吸兴奋剂； ➢ 阿片类拮抗剂：
1、纳洛酮0.4mg+NS10ml，静推，每分钟0.5ml。 2、或纳洛酮0.8mg+NS250ml，静滴。 3、一旦呼吸状态稳定即可减少用量，避免疼痛危象。
不良反应的定义和范围 定义：不符合用药目的，或给病人带来痛苦的反应。
1、副作用：药物在治疗剂量下出现与治疗目的无关的作用。 2、毒性反应：药物过量时药理作用的延伸，是可预知的。 3、后遗反应：停药以后血药浓度已降至阈浓度以下时残留的生物效应。 4、特殊反应：与药理作用无关，不可预计的不良反应。
外周机制：各种诱因刺激胃肠道平滑肌，触发化学和压力感受器，经交感、副交感神经传入 呕吐中枢。
阿片类导致的恶心、呕吐： 参与恶心、呕吐神经兴奋传递的神经递质主要有：5-HT3、P物质、组胺、多巴胺等。
多巴胺受体拮抗剂：胃复安、多潘立酮…. 5-HT3拮抗剂：恩丹司琼、格拉司琼、托皖司琼、帕
洛诺司琼…. P物质拮抗剂：阿瑞匹坦（口服） 糖皮质激素
药物相互转换： 经减量、对症处理后，仍不能改善不良反应者，应考虑药物转换。
约20-30%患者经过二次至三次以上的药物转化，才能达到满意疗效。
不良反应的处理： 不良反应应首先要强调预防。
除便秘意外，其他不良反应一般7天内可自行缓解或耐受。
对症处理是目前临床最简单，最有效的方法。
阿片类导致的便秘： 便秘的诊断标准包括：
二、确定阿片类引起的不良反应，常见的对策有如下 步骤：
➢
不良反应处理
➢
改变给药途径
➢
降低药物剂量
➢
药物相互转换
降低药物剂量： 对中重度不良反应者，可将剂量降低25-50%。
若减少剂量时镇痛效果不满意，应及时对症处理。
改变给药途径： 首先口服、经皮给药。
次选直肠、舌下含服。
最后肌注、皮下给药。
0.75-1.5mg tid
必要时换药
阿片类导致的过度镇静：
少数病人在用药最初几天内，可能会出现 表现：瞌睡、嗜睡 原因： ➢ 长期的疼痛导致失眠，疼痛理想控制后的表现。 ➢ 若症状持续加重，警惕药物过量
预防：初次用量不易过高，减低用药剂量，给予绿茶 或咖啡口服
治疗：减少药物剂量，或减少分次剂量，或换用其他 止痛药
目前临床使用的阿片类药物都是μ受体激动剂，只有羟考酮也作用于κ受体。
羟考酮作为阿片受体纯激动剂，它与μ受体和κ受体都可以结合，具有生物利用度高，镇痛效 果好(镇痛强度是吗啡的2倍左右)。和吗啡相比，考酮的幻觉、皮肤瘙痒和恶心等症状比吗啡 少。
芬太尼
芬太尼的镇痛强度为吗啡的75~100倍。给药方式有静脉给药、透皮贴剂及口服黏膜吸收方式。 患者初次使用芬太尼贴剂时，存在6~12h的镇痛延迟；在用药12~24h后达到稳态浓度。 大多数患者需要每72h更换一次芬太尼透皮贴剂，但仍有15%患者可能在第三天达到终末剂量
治疗：胃肠动力药：莫沙必利 5-10mg tid 粪便软化剂：乳果糖、氢氧化镁、多库脂钠、 聚已二醇、蜂蜜、麻仁丸等； 刺激性泻药：酚酞、矿物油（石蜡油、蓖麻油） 番泻叶。 微生物制剂：培菲康、米雅，纠正肠道菌群失调， 改善微环境。 必要时灌肠（清水、盐水）：松解粪便
必要时换药
缓泻剂与阿片类药物的关系研究 研究显示： 87%的口服阿片类药物需要缓泻剂 74%的口服弱阿片类药物的患者需要口服缓泻剂 64%未使用阿片类的患者需要服用缓泻剂
癌痛治疗方法：
➢ 病因治疗：手术、放射治疗、化疗、分子靶向治疗（EGFR-TKI、单抗； VEGF贝伐单抗 Her2…..）
➢ 镇痛药物治疗：第一阶梯、第三阶梯（阿片类） ➢ 非药物治疗 ➢ 神经阻滞疗法及神经外科治疗
镇痛药物治疗：
阿片类镇痛药是具有异质性的一类化合物，对多种CNS阿片受体具有药理作用。吗啡激动剂 与分泌性阿片受体结合产生镇痛作用。（吗啡、羟考酮、芬太尼）
阿片类导致的恶心、呕吐： 机制：各种诱因使延髓呕吐中枢的传入兴奋增加是恶心、呕吐产生的主要原因。 中枢机制：1、中枢化学感受区感受血液和脑脊液中的毒性物质，传递兴奋至呕吐中枢，化疗 相关性呕吐。2、内耳前庭、视觉系统直接传入冲动至呕吐中枢。3、皮质发出冲动至呕吐中 枢，化学预期性呕吐、焦虑等情感因素经此途径。
➢ 正常饮食下排便次数小于3次/周 ➢ 或排便间隔时间大于3天 ➢ 粪便干结
➢ 排便困难甚至导致腹胀、腹痛等症状。
➢ 很多因素可加重吗啡引起的便秘，如高龄、活动减少或无卧床、低流体或低纤维饮食、机械 性梗阻、神经功能紊乱、临厕困难、其他药物影响。
处理：
预防：多食含纤维素和润肠的食物，用药同时给予缓 泻剂：大黄，番泻叶3-6克一次。
处理：
预防：偏酸性水果、硬糖、蜜饯可缓解症状出现。
治疗： ➢ 轻度：胃肠动力药：莫沙必利 ➢ 中度：多巴胺受体拮抗剂：胃复安 ➢ 重度：5-HT3受体拮抗剂：司琼类；P物质拮抗剂（未
上市）
必要时换药
阿片类导致的眩晕： 预防：初次用药从低剂量起用。避免浓烈、辛辣、异味饮食。
治疗：抗焦虑镇静剂：地西泮2.5-5mg tid 或联合抗组胺药：苯海拉明25-50mg tid
必要时换药
阿片类导致的尿潴留： 发生率低，5%
预防： ➢ 小剂量开始使用，用药初期24小时内定时排尿，避免膀胱过度充盈定时排尿
处理方法： ➢ 流水诱导、会阴部冲灌热水、膀胱热敷或膀胱按摩法帮助排尿 ➢ 导尿，后嘱定时排尿。
阿片类导致的皮肤瘙痒：
预防：避免辛辣食物，选择质软软内衣，不用强碱肥皂洗澡 治疗：使用抗组胺类药物：苯海拉明25-50mg tid 或异丙嗪12.5mg tid ；激素类：地塞米松
阿片类药物的不良反应： 实际上是阿片的受体效应
阿片类药物的不良功能障碍、幻觉、瞻望、呼吸 抑制、痛觉过敏
自主神经系统： 口干症、尿潴留、体位性低血压
皮肤： 瘙痒、多汗
阿片类药物副反应
最常见：恶心、呕吐 最顽固、最持久：便秘 最难受：尿潴留 最担心：成瘾（疼痛是抑制成瘾的天然拮抗剂，规范化疼痛治疗更不易成瘾） 最可怕：呼吸抑制 最易忽略：精神错乱 最少见：皮肤瘙痒
副作用的持续时间：
短时间耐受：镇静、意识模糊、嗜睡、恶心、呕吐 、 瘙痒、呼吸抑制、尿潴留 （几天或1-2周可以缓解）
中时间耐受：瞳孔缩小、心动过缓
长时间耐受：便秘
不良反应治疗原则及步骤
一、分清引起不良反应的原因：
是来自阿片类药物的不良反应还是来自其他并发症或药物相互作 用。（存在其它合并症， 应该积极处理）
而导致疼痛加剧，针对这些患者，需考虑增加芬太尼剂量或者每48h更换芬太尼贴剂。
加热可增加芬太尼进入血液的剂量，并可能导致危及生命的呼吸困难甚至引起死亡。应避免 使用致热物品，如电热毯、桑拿和热水袋；热水浴及阳光浴。 体温超过38.5℃，应该立即通知医生。
优点：
研究显示，接受芬太尼透皮贴剂止痛的患者与接受缓释吗啡止痛的患者相比，止痛满意度更 高，不良反应更轻。
疼痛是呼吸抑制的兴奋剂，只要患者有疼痛感、清醒就不会呼吸抑制。 规范使用阿片类药物，逐步增加剂量，以达到疼痛缓解，而不会产生呼吸抑制。
成瘾？
成功的阿片类药物治疗是：从止痛治疗获得的收益明显优于治疗相关的不良反应。 如何选择最好的方法减轻不良反应是对临床的一大挑战。 需要循证医学证据。