D-对羟基苯甘氨酸的合成研究

D-对羟基苯甘氨酸的合成研究
张彦岭;李公春
【摘要】综述了近年来D-对羟基苯甘氨酸合成工艺的研究进展.通过比较发现乙醛酸法及生物酶拆分制备D-对羟基苯甘氨酸具有较好的应用前景.
【期刊名称】《许昌学院学报》
【年(卷),期】2010(029)002
【总页数】3页(P96-98)
【关键词】D-对羟基苯甘氨酸;合成;拆分;进展
【作者】张彦岭;李公春
【作者单位】许昌学院,化学化工学院,河南,许昌,461000;许昌学院,化学化工学院,河南,许昌,461000
【正文语种】中文
【中图分类】O641.4
D-对羟基苯甘氨酸(D-p-hydroxyphenylglycine,D-HPG),化学名为 D-α-氨基对羟基苯乙酸,分子式为 C8H9NO3,分子量为 167.2,是白色固体粉末,熔点为240℃,微溶于乙醇和水.D-对羟基苯甘氨酸是合成广谱抗生素阿莫西林、头孢羟氨苄的重要原料[1],因此D-对羟基苯甘氨酸的合成研究具有重要的应用价值.国内外都是先合成外消旋的DL-对羟基苯甘氨酸(DL-HPG),然后用化学或生物技术拆分法获得D-对羟基苯甘氨酸.现就国内外关于D-对羟基苯甘氨酸合成工艺的研究进展进行综述. DL-对羟基苯甘氨酸的制备主要有苯甲醛法和乙醛酸法两种路线.
苯甲醛法用对羟基苯甲醛,碳酸氢铵与氰化钠环合成对羟基苯海因,再经碱性水解,开环制备DL-对羟基苯甘氨酸.反应方程式如下:
这种合成路线利用最早,也比较成熟,但是该路线收率不高,且需要使用剧毒品氰化钠,现已很少使用.
乙醛酸法是上世纪 90年代才形成的,是以乙醛酸为原料来合成D-对羟基苯甘氨酸.
1.2.1 对羟基扁桃酸氨解法
对羟基扁桃酸氨解法是以苯酚、乙醛酸为原料,氨基甲酸铵为氨化剂在 50～70℃进行反应,通入 N2保护,可以得到纯度大于 99%的D-对羟基苯甘氨酸,收率达到 65%以上,反应条件较易控制[3].其反应式为:
1.2.2 乙醛酸、苯酚、氨基磺酸法
用乙醛酸、苯酚与铵盐作用,一步法合成DL-HPG,此法原料易得、价格便宜,但反应时间长,收率偏低.现在对此法进行改进,以氨基磺酸代替原工艺中的铵盐,则反应收率高,且后处理也容易进行,若添加适当的催化剂,可进一步缩短反应时间.此法在我国石家庄、武汉等厂家普遍采用.
使用乙醛酸、苯酚、氨基磺酸[4]制得DL-HPG,温度控制在 40～60℃,反应 5～6 h,对羟基苯甘氨酸的收率为 66.7%,经母液套用后,收率可以达到 83.8%.
加入相转移催化剂苄基三乙基氯化铵[5],可将亲油性的苯酚转移到亲水性的乙醛酸相中,使反应较易进行.单程收率达 70%以上,母液回收套用后总收率达 75%以上,经高效液相色谱法测得产品纯度为99.1%.此法反应时间短、收率高.
1.2.3 对羟基苯海因水解法
Scharder S,dehmlow E V[6]用乙醛酸、尿素与苯酚作用生成对 -羟基苯海因,再进行水解得目标化合物.其反应式为:
此外还有一些合成方法,以苯酚、乙醛酸为原料,氨水[7]为氨化剂采用最优工艺合成了DL-HPG.以邻苯二甲酰亚胺[8]代替氨基磺酸,选用季铵盐十八烷基二甲基苄基氯
化铵为相转移催化剂,产品收率可达83.5%,纯度可达 99%以上.反应条件温和、工
艺简单,提高了产品收率和纯度,此工艺具有一定的工业推广价值.
比较以上各种方法可以看出,由于乙醛酸、苯酚、氨基磺酸法具有步骤少、收率高、成本低等优点,从而得到了广泛应用.
在拆分技术上,近几年国内外常用的主要有化学拆分法和生物酶法.
化学拆分法是广泛使用的一种方法.该法利用手性试剂与对羟基苯甘氨酸反应,生成
两个非对映异构体,再利用两个非对映异构体的物理性质的不同将其拆分.最后把这
两个非对映异构体分别复原为原来的对映体.
以 d-3-溴樟脑 -8-磺酸铵盐[9]为拆分剂,在水杨醛存在下,使拆分和 L-对羟基苯甘
氨酸消旋同时进行,拆分外消旋对羟基苯甘氨酸得到阿莫西林等的侧链酸D-对羟基苯甘氨酸,总收率为 70%,光学纯度 >99%.其反应式为:
以DL-对羟基苯甘氨酸为原料,酯化后与D-酒石酸[10]成盐,利用D-型和 L-型盐在
甲醇中溶解度的不同,D-型盐先析出,经水解、中和得到D-对羟基苯甘氨酸,总收率
为 61%.此法原料易得、工艺简单、成本低.在拆分体系中加入苯甲醛可直接将L-
对羟基苯甘氨酸消旋重新拆分,能使步骤简化,收率有所提高.
生物酶法是当前国内外研究比较多的拆分方法,生物酶法具有光学活性单一、能源
消耗少、“三废”污染小等优点.
海因酶能选择性地将外消旋DL-对羟基苯海因中D型水解为N-氨甲酰 -D-对羟基苯甘氨酸(NC -D-HPG),残留L-对羟基苯海因在中性或碱性条件下,会迅速自发地消旋为 DL-对羟基苯海因.因此,消旋的DL-对羟基苯海因最终接近于完全转化为D-HPG.酶拆分法包括一步酶一步化学法和二步酶法,前者是用海因酶将DL-HPG水解为NC-D-HPG,再用化学法将其水解为D-HPG.随着N-氨甲酰水解酶在自然界中
被发现,二步酶法生产D-HPG目前已成为研究的热点[11].
据文献报道:分离出来的 Burkholderia cepaciaJS-02[12]、Sinorhizobium m
orelensS-5[13]菌株能产生高活性的对羟基苯海因酶和N-氨甲酰水解酶,可以把对-羟基苯海因转化成D-对羟基苯甘氨酸.这样就省去了先合成外消旋混合物再拆分的繁琐步骤,可直接得到期望产物.
乙醛酸、苯酚、氨基磺酸法现已普遍应用在工业生产,具有步骤少、收率高、成本低等优点.随着拆分技术的发展,研发D-HPG的前景更好.为了实施绿色化学,倡导绿色合成,应注重不对称合成技术的研究开发,利用不对称合成技术直接得到期望的化合物构型D-HPG,避免了繁琐的拆分,简化了后处理操作,也减轻了环保压力.
【相关文献】
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