β-内酰胺酶抑制剂及其复合剂碳青霉烯类抗生素

正确的抗感染思路3
第三节β-内酰胺酶抑制剂及其复合剂
青霉素、头孢菌素等β-内酰胺类抗生素应用于临床后，随着细菌产生β-内酰胺酶降解抗生素而造成耐药，使临床疗效下降。

近二十年，由于β-内酰胺酶抑制剂（以下简称酶抑制剂）的开发，使氨基青霉素、广谱青霉素、头孢哌酮等不耐酶的品种免受酶的降解，不仅增强对产酶菌的抗菌作用，而且扩大了抗菌谱，使酶抑制剂与β-内酰胺类抗生素的复合剂成为开发新抗生素的又一思路。

一．常用酶抑制剂
用于临床的酶抑制剂主要有舒巴坦（sulbactam）、克拉维酸（clavulanic acid）和他唑巴坦（tazobactam,三唑巴坦），均属不可逆竞争性抑制剂和自杀性抑制剂，通过与β-内酰胺类抗生素竞争酶的活性部位，发生不可逆反应，使酶失活。

其抑制作用随时间延长而增强，酶抑制剂本身被破坏，但被抑制的β-内酰胺酶不能再恢复活性。

上述三种酶抑制剂在抑酶谱及其作用强度上有所差别。

其中他唑巴坦对金葡菌所产的青霉素酶、革兰阴性杆菌所产的TEM、OXA、SHV、PSE等质粒介导的β-内酰胺酶和部分染色体介导的β-内酰胺酶均具较强的抑制作用，对部分染色体介导的I型酶也有抑制作用，其抑酶作用优于克拉维酸，而舒巴坦的抑酶作用又稍次于克拉维酸。

而舒巴坦的抑酶作用整体上稍次于克拉维酸。

他唑巴坦诱导产生β-内酰胺酶的作用弱于克拉维酸，更弱于舒巴坦。

他唑巴坦 > 克拉维酸 > 舒巴坦
近十年，耐药革兰阴性杆菌中出现比例明显增高的产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）菌株，在大肠杆菌、肺炎杆菌、肠杆菌属等细菌中占较高比例。

ESBL能水解青霉素、第一、二、三代头孢、氨曲南、部分第四代头孢菌素，直接影响治疗效果。

临床上可参考药敏结果来判断，通常对氨曲南和任一第三代头孢菌素同时耐药的菌株可定为产ESBL菌株。

β-内酰胺酶抑制剂可有效地阻止部分ESBL降解青霉素和头孢菌素，因此酶抑制剂的复合剂可作为产ESBL菌株所致感染的选用药。

各种酶抑制剂能分布至各种组织与器官，其药动学特点与配伍的β-内酰胺类相似，有利于发挥协同抗菌作用。

但是，克拉维酸难以透过血脑屏障，故含克拉维酸的复合剂不宜用于中枢神经系统感染。

二．常用复合剂比较
目前在临床上应用的酶抑制剂的复合剂包括表2－3－1中的5种。

所有品种对包括脆弱类杆菌在内的各种厌氧菌及产酶葡萄球菌均具良好的抗菌作用，但对需氧菌的作用有所差异。

氨苄西林-舒巴坦、阿莫西林-克拉维酸的抗菌谱与抗菌作用相仿。

主要对肠杆菌科细菌与肠球菌具良好作用。

克拉维酸的抑酶作用稍强于舒巴坦，阿莫西林的杀菌作用较氨苄西林稍强，皮疹发生率也低于氨苄西林，但氨苄西林-舒巴坦对不动杆菌属具较好的抗菌作用。

表2－3－1 5种酶抑制剂复合剂的抗菌谱比较
注：-无作用±作用甚微 +有作用 ++良好作用 +++作用强
替卡西林-克拉维酸、头孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦对包括绿脓杆菌、不动杆菌、沙雷菌属等在内的革兰阴性菌、部分非发酵菌具有良好作用。

近年来，临床广泛应用广谱抗菌药如碳青霉烯类后，非发酵菌增多明显，这类细菌中的绿脓杆菌、不动杆菌、产碱杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌均较耐药，
但对替卡西林-克拉维酸、头孢哌酮-舒巴坦与哌拉西林-他唑巴坦大多呈敏感，故治疗非发酵菌感染时常予选用。

大部分酶抑制剂复合剂对肠球菌具抗菌活性，因此适用于有肠球菌参与的混合感染、严重感染，如腹腔感染与盆腔感染等。

三．临床适应证
鉴于β-内酰胺酶抑制剂复合剂的抗菌特点，临床上主要用于以下感染。

1．革兰阴性杆菌、产酶菌、耐药菌，包括产ESBL菌株所致的各种感染。

对一般的革兰阴性杆菌感染，可根据菌种及其药敏、感染部位选用氨基青霉素、广谱青霉素、各代头孢菌素、氟喹诺酮类、氨基糖苷类、磺胺药等抗菌药。

而对耐药菌、产酶菌株所致的严重感染、院内感染、免疫缺陷者感染，则常将β-内酰胺酶抑制剂复合剂列为选用药。

近年特别选用于以下二组感染：（1）产ESBL菌株感染：对许多常用抗菌药呈耐药，严重感染首选碳青霉烯类，其余的病例常选用酶抑制剂复合剂，其疗效确切。

（2）非发酵菌感染：虽然氟喹诺酮类、SMZ-TMP等可供选用，但酶抑制剂复合剂更为安全。

2．需氧菌、厌氧菌或革兰阴性、阳性菌的混合感染。

酶抑制剂复合剂的抗菌谱可复盖多种致病菌组合的混合感染。

值得注意的是，与口腔有关的感染（齿科感染、颌面外科感染）、腹腔感染（肠穿孔腹膜炎、坏疽性胆囊炎、坏疽性阑尾炎等）、盆腔感染（与女性生殖道有关的感染）多为需氧菌与厌氧菌的混合感染，其次有吸入性肺炎、肺脓疡、部分副窦炎、乳突炎等。

在针对性选用抗菌药时，如采用抗需氧菌药物（如氨基糖苷类、氟喹诺酮类、头孢菌素类）联合抗厌氧菌药物（如甲硝唑、林可霉素类、氯霉素），二类药物中常含有不良反应较为突出的品种，不宜用于小儿、孕妇等人群，而酶抑制剂的复合剂则较安全。

3．小儿、老人、孕妇、哺乳妇的革兰阴性菌为主的严重感染与耐药菌感染。

酶抑制剂的复合剂属β-内酰胺类，毒性较低微，通常可用于各类人群。

然而，个别品种具特殊的不良反应，应用时应密切注视。

如头孢哌酮分子结构中的甲硫四唑可抑制肠道细菌合成维生素K，在大剂量（每日剂量>6g），长时间（疗程>7天）使用时应注意出血倾向，对头孢哌酮-舒巴坦同样如此，一旦出现凝血酶元时间明显延长或有出血倾向，必须立即停药，改用其他无类似不良反应的抗菌药，同时快速补充维生素K。

4．敏感菌所致的中枢神经系统感染。

可根据菌种选用能顺利透过血脑屏障的品种，包括氨苄西林-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦、头孢曲松、头孢他定、头孢吡肟、头孢唑肟、头孢噻肟、头孢呋辛。

实例讨论患者30岁，因转移性右下腹疼痛伴发热3天急症入院。

入院前因中上腹阵发性疼痛，后转至右下腹半天，在地区医院检查，拟诊为“阑尾炎”。

静滴头孢他啶，2g/次,2次/日，阿米卡星0.4/次，2次/日。

右下腹疼痛时轻时重，压痛明显。

因患者顾虑手术，继续投用抗生素保守治疗。

但腹痛加重，压痛范围扩大，出现反跳痛，体温升至39.6℃，伴畏寒。

发病第5天急症手术。

硬膜外麻醉下作右旁正中切口，见腹腔内炎性渗出液数十毫升，阑尾粗大，暗红，发黑，表面多个小脓肿，呈“蜂窝状”，脓液恶臭。

切除阑尾和基底部的肠组织，荷包缝合，清洗腹膜腔，放置雪茄引流，关腹。

考虑到“坏疽性阑尾炎”、“局部腹膜炎”为肠道细菌所致，主要致病菌包括脆弱类杆菌为主的厌氧菌、肠杆菌科细菌和肠球菌引起的混合感染，故改用氨苄西林-舒巴坦4g/次,2次/日静滴。

2天后体温见下降，引流脓液量明显减少。

用药5天后抗菌药减量，总疗程10天，感染控制。

显示β-内酰胺酶抑制剂复合剂氨苄西林-舒巴坦对需氧菌与厌氧菌所致的腹腔感染具满意疗效。

四．主要品种
（一）常用β－内酰胺酶抑制剂
【克拉维酸】
（1）本身为广谱抗生素，抗菌作用不强，稳定性也差。

（2）对ESBL的抑酶作用优于舒巴坦。

（3）难以透过血脑屏障。

【舒巴坦】
（1）身仅对淋球菌和脑膜炎球菌有较强抗菌活性，对不动杆菌也有较好作用，对其他细菌作用很差。

（2）抑酶作用稍次于克拉维酸。

（3）远较克拉维酸稳定。

（4）可透过血脑屏障。

【三唑巴坦】
（1）抑酶作用优于克拉维酸及舒巴坦，而诱导产酶的作用最弱。

（2）除可增强抗生素的抗菌活性，扩增其抗菌谱外，能恢复因产β－内酰胺酶而发生耐药的金葡菌、流感杆菌、卡他莫拉菌、不动杆菌及脆弱类杆菌对抗生素的敏感性。

（3）可透过血脑屏障。

（二）β-内酰胺酶抑制剂复合剂
头孢哌酮Scr〈18，最高4g/d；肾衰2—4g/d时无需调整
头孢哌酮/舒巴坦84%舒巴坦25%头孢哌酮经肾。

最高Scr30-15，舒巴坦1.0 q12h；
Scr〈15，，舒巴坦0.5 bid，）
【头孢哌酮－舒巴坦】
（1）舒巴坦可增强头孢哌酮对葡萄球菌属、肠杆菌科细菌、脆弱类杆菌等的活性。

（2）适用于产酶肠杆菌科细菌为主的革兰阴性杆菌所致的感染、不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌等非发酵菌感染、肝胆系统感染。

但不适用于敏感菌所致中枢神经系统感染。

（3）大剂量、长疗程使用时，注意有凝血功能障碍可能。

【氨苄西林－舒巴坦】
（1）对大部分革兰阳性菌、肠杆菌科、不动杆菌及厌氧菌有抗菌作用，对绿脓杆菌、黄杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌无效。

（2）不适用于绿脓杆菌与阴沟杆菌所致的感染。

（3）还可用于敏感菌所致中枢神经系统感染。

【阿莫西林－舒巴坦】
（1）临床适应证同氨苄西林－舒巴坦。

（2）可口服也可供注射。

【阿莫西林－克拉维酸】
（1）对产β－内酰胺酶金葡菌和表葡菌及肠球菌具良好作用，且对产β－内酰胺酶肠杆菌科细菌、流感杆菌、卡他莫拉菌、脆弱类杆菌等也有较强活性。

（2）有口服及静脉给药制剂。

阿莫西林及克拉维酸均可迅速、广泛的分布于组织中。

（3）不适用于肠杆菌属、假单孢菌属与耐甲氧西林金葡菌感染。

（4）不适用于中枢感染。

【替卡西林－克拉维酸】
与阿莫西林－克拉维酸相似。

抗菌作用较强，尤其对肠杆菌科细菌与绿脓杆菌作用强于阿莫西林－克拉维酸。

对嗜麦芽窄食单胞菌具较强抗菌作用。

【哌拉西林－他唑巴坦】
（1）除能增强哌拉西林的抗菌作用外，对耐哌拉西林的大肠杆菌、肺炎杆菌、奇异变形杆菌、不动杆菌等有良好抗菌作用。

他唑巴坦还可提高产β－内酰胺酶金葡菌、流感杆菌、卡他莫拉菌、不动杆菌和脆弱类杆菌对哌拉西林的敏感性。

（2）在粪便中浓度甚低，故对肠道菌群影响小。

（3）适用于需氧菌与厌氧菌的混合感染，包括腹腔感染、盆腔感染、中枢感染。

第四节碳青霉烯类抗生素
碳青霉烯类是80年代开始发展的一组新型广谱的β—内酰胺类抗生素，用于临床不过十余年，对控制耐药菌、产酶菌感染和免疫缺陷者感染，发挥了极其重要的作用。

然而，对其临床适应证的定位存在一些分歧，值得深入讨论，以保证该类药物长时期保持良好的临床疗效。

一．抗菌特点
1．碳青霉烯类抗生素的抗菌谱极广，对绝大多数革兰阳性、阴性菌、需氧菌、厌氧菌均具有良好的抗菌作用。

2．抗菌作用强，对甲氧西林敏感的葡萄球菌、肺炎球菌、链球菌属、粪肠球菌的作用优于头孢噻吩。

对肠杆菌科细菌大多次于头孢噻肟，但对于沙雷菌属、不动杆菌、绿脓杆菌、产碱杆菌等的抗菌作用大多优于头孢他啶。

对各种厌氧菌包括脆弱类杆菌的作用优于甲硝唑、克林霉素和氯霉素。

唯耐甲氧西林葡萄球菌、嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌呈耐药。

3．对酶稳定，本组药物对细菌产的各类β—内酰胺酶，包括超广谱β—内酰胺酶（ESBL）均很稳定，因此可作为产ESBL菌株所致严重感染的首选药。

但产金属酶的细菌如部分沙雷菌、脆弱类杆菌对碳青霉烯类耐药。

国内临床主要应用的品种有亚胺培南（imipenem）、美罗培南(meropenem)和帕尼培南(panipenem)，其抗菌谱与抗菌作用相仿（表2－4－1）。

对各种革兰阴性需氧菌包括绿脓杆菌的作用以美罗培南为强，对葡萄球菌的作用以帕尼培南略优。

二．主要品种的特点与比较
亚胺培南最早用于临床，对重危细菌感染、难治性感染显示了良好的疗效，临床已积累了相当丰富的用药经验。

该品对人肾小管上皮中的去氢肽酶Ι不稳定，可被水解失活而影响抗菌活性，必须配用去氢肽酶抑制剂西司他丁（cilastatin）。

亚胺培南及其代谢产物具肾毒性，西司他丁能降低其毒性，故临床应用的制剂中加了西司他丁。

此外，亚胺培南可引起脑中γ—氨基丁酸（GABA）与其受体结合受阻，导致肌颤、肢体抽动、惊厥、癫痫等中枢毒性反应，发生率约0.3%-1.0%。

在药物用量大（>4g/d），滴速快，特别对老年人、患者有中枢神经系统疾患基础、肾功能不全或有癫痫史者更易发生，临床应予注意。

美罗培南对β—内酰胺酶的诱导作用弱，不影响抗菌活性。

对去氢肽酶稳定，不需与酶抑制剂西司他丁合用。

且中枢毒性比亚胺培南明显为低，发生率仅为0.05%。

对各种革兰阴性需氧菌包括绿脓杆菌的作用以美罗培南为强。

更适用于老年人、小儿的严重感染，包括中枢神经系统细菌感染。

用药剂量幅度大，成人每日2-4g/d，必要时可达6g/d，儿童每日40-60mg/kg.d。

脑膜炎时可高达120mg/kg.d。

该品不仅可静滴，还可以肌注给药。

帕尼培南对β—内酰胺酶的稳定性及诱导作用与美罗培南相似，其中枢毒性低。

制剂中所含的倍他米隆（betamipron）通过减少帕尼培南在肾脏中的积聚，以减低其肾毒性。

对葡萄球菌的作用以帕尼培南略优。

表2－4－1 碳青霉烯类常用品种比较
注：++良好 +++强 ++++很强
三．严格掌握临床适应证
由于碳青霉烯类的抗菌谱极广，不少临床医生主要将其用于病原不明的严重感染。

而临床上的严重感染大多难以确定致病菌，这样适应证范围就难以控制，易造成滥用。

与其他抗生素相比，碳青霉烯类最突出的抗菌与药理特点在于耐酶，对包括超广谱β—内酰胺酶在内的钝化酶极为稳定，对产酶菌、多重耐药菌，特别是对耐药革兰阴性需氧菌具独特的抗菌作用，其作用优于其他β—内酰胺类抗生素，故其临床适应证应主要针对产酶菌、多重耐药的革兰阴性菌引起的严重感染、院内感染、混合感染和免疫缺陷者感染，如下呼吸道感染、腹腔感染、盆腔感染和败血症等。

至于革兰阳性菌、一般的肠杆菌科细菌和厌氧菌，虽然碳青霉烯类显示良好的抗菌作用，但由于价格昂贵，完全可以选用其他同样有效而价格便宜的品种。

碳青霉烯类对大多数非发酵革兰阴性杆菌如绿脓杆菌、其他假单胞菌、不动杆菌、产碱杆菌等具强大的抗菌作用，相应感染可选用之。

然而，伯克霍尔德菌、黄杆菌等非发酵菌却对碳青霉烯类敏感率低，常低于30%；嗜麦芽窄食单胞菌几乎全呈耐药；碳青霉烯类对耐甲氧西林葡萄球菌无抗菌作用，故临床上不应用于这些细菌所致的感染。

严格掌握碳青霉烯类的适应证，不轻率选用，其目的不仅考虑医药费用，更重要的是避免滥用，减缓细菌耐药性的产生，使碳青霉烯类能长时期保持优良的抗菌活性，有效地用于产酶菌、多重耐药革兰阴性杆菌等严重感染及其混合感染。

用药时应注意剂量与用法。

特别是亚胺培南（100水 + 0.5-1.0 ivgtt q8h），成人剂量每日1~3g，最高不超过4g，分2~3次静滴，每克一般溶于100~200ml溶液中在1~2小时内缓慢滴入，以免滴速太快引起抽搐等不良反应。

对有明确临床适应证，但又有出现中枢神经系统不良反应倾向的患者，如老人、肾功能不全者、有癫痫病史者必须严格调整剂量。

此时，宜选用美罗培南或帕尼培南，敏感菌所致的中枢神经系统感染也应如此。

疗程较长的病例应注意、耐甲氧西林葡萄菌、真菌等二重感染。

碳青霉烯类引起药疹、转氨酶增高等不良反应基本与其他β—内酰胺类抗生素相似。

临床病例：中年患者，因严重的急性坏死性胰腺炎，休克，经积极的综合治疗转危为安。

但病程2周时并发严重的细菌感染，出现高热不退，腹痛，血中白细胞增高18000~22000/mm3，中性高达90%以上。

B超显示“胰腺脓肿”。

先后二次手术，切开脓肿引流，并先后选用第三代头孢菌素、氨基糖苷类等多种抗生素均未能奏效。

患者高热39℃-40℃不退，神态萎靡，血中白细胞居高不降。

腹腔引流脓液，重复培养见阴沟肠杆菌，对青霉素、头孢菌素类、氨曲南、庆大霉素、阿米卡星、氯霉素等多种抗菌药耐药，仅对环丙沙星中度敏感，亚胺培南高敏。

血培养（—）。

该病例的诊断明确，为一严重的阴沟肠杆菌为主的多重耐药菌、产ESBL菌株所致的严重的院内感染，完全属碳青霉烯类的临床适应证。

经亚胺培南1g，每日3次静滴及积极的支持疗法3天后，体温明显下降至38℃上下，一般情况好转，10天后体温趋正常。

减量维持，总疗程20天，感染完全控制。

四．主要品种
【亚胺培南－西司他丁】
（1）抗菌谱极广，抗菌活性极强，对大多数革兰阳性菌、阴性菌、厌氧菌、需氧菌，及多重耐药或产β－内酰胺酶的菌株都有良好作用。

（2）在所有β－内酰胺类抗生素中，亚胺培南对脆弱类杆菌抗菌活性最强，也是对梭杆菌属作用最强的药物。

对肠杆菌科细菌作用逊于头孢噻肟和拉氧头孢；对绿脓杆菌活性相当于头孢他啶；嗜麦芽苛养单胞菌和多数洋葱假单胞菌、屎肠球菌、黄杆菌属Ⅱb组和沙眼衣原体、耐甲氧西林葡萄球菌对本品耐药。

（3）易被肾去氢酞酶水解灭活，故与肾去氢酞酶抑制剂西司他丁合用，减轻亚胺培南的肾毒性。

（4）适用于敏感菌所致的各种严重感染，特别适用于多重耐药菌、产酶菌所致的严重感染、混合感染，免疫缺陷者感染等。

（5）日剂量1～3g。

超过4g或滴速太快，或有中枢神经系统疾病、肾功能不全或具癫痫诱发因素的患者可发生癫痫。

【帕尼培南－倍他米隆】
（1）抗菌谱极广，抗菌作用极强。

（2）对金葡菌的作用优于亚胺培南，对绿脓杆菌逊于亚胺培南。

（3）倍他米隆无抗菌活性，也无抑制肾去氢酞酶作用，但可减少帕尼培南在肾脏中的集聚，减少其肾毒性。

（4）适应证与亚胺培南－西司他丁相仿。

（5）与丙戊酸钠合用可导致癫痫复发，故禁止与丙戊酸钠合用。

【美罗培南】
（1）抗菌谱极广，抗菌活性极强。

（2）对葡萄球菌和肠球菌属的抗菌作用较亚胺培南稍弱；耐甲氧西林金葡菌及屎肠球菌对其耐药。

对肠杆菌科细菌、流感杆菌的活性远较亚胺培南强；对绿脓杆菌的作用也强于亚胺培南。

对厌氧菌的抗菌活性与亚胺培南相仿。

（3）对人肾去氢酞酶稳定，因而不需要与酶抑制剂合用。

（4）适应证与亚胺培南－西司他丁相仿。

（5）不良反应少见，癫痫发生率远较亚胺培南低。