心肌、血管周围和心外膜脂肪（综述译文）

心肌、血管周围和心外膜脂肪（综述译文）
摘要
心肌脂肪含量是指TG小滴贮积在心肌细胞内。

此外，心脏和动脉由层层脂肪组织包绕，对包在其中的组织发挥血管分泌和旁分泌控制。

非侵入性影像技术的快速发展使人们能够定量测定异位脂肪，而且测定准确度日益提高。

在肥胖、IGT和2型DM患者，心肌TG贮积是增多的。

心肌内TG贮积在左室功能不全发病机制中的作用仍然不明。

TG含量增多与心脏脂肪酸超负荷从而使氧化能力达饱和状态有关。

起初，TG可能作为一种脂肪酸沉积以限制毒性脂质的形成，后来则促进心脏损害。

在健康状态下，心外膜和血管周围脂肪贮积对血管功能和能量分隔可能起到保护性调节作用，但是脂肪量的扩增又使其成为一个有害的脂毒性、促凝性和致炎性的器官。

在代谢性疾病和冠心病（CAD）患者心脏脂肪是增多的。

然而，就斑块钙化或非钙化面积（斑块易损性的标志物）面言，脂肪含量与病变严重程度和受累血管的数量之间的进展关系还较少得到证实。

功能成像或杂交成像可能获得疾病严重程度更好的解释，并揭示出脂肪组织直接作用的心肌和血管靶点。

最近十年人们对心脏脂肪沉积已引起新的兴趣，尤其是非侵入成像领域的快速发展，使定量测定异位脂肪量成为可能，且测定的准确性日益提高。

本综述重点讨论关于人类代谢性和心脏病中脂肪心影像研究的最新知识。

定义
心肌脂肪含量是指TG小滴贮积在心肌细胞内，能用质子磁共振光谱法（H-MRS）对人体进行测量。

此外，心脏和血管均由层层脂肪组织包绕，脂肪组织是一个复杂的、由脂肪细胞、基质细胞、巨噬细胞和神经网络系统组成的器官，由丰富的微循环所营养。

围绕心脏的脂肪层包括心包内脂肪和心包外脂肪。

其厚度和容量可分别用超声心动图、CT或MRI来定量测定。

心包内脂肪与心肌和冠脉表面直接接触，没有体筋膜分隔。

因此，其所分泌的分子的扩散及其邻近结构之间细胞的移行均可发生。

这种附着的脂肪层已被定义为心外膜（心肌和脏
层心包之间），而心包脂肪一词实际上被用于识别心肌和心包之间的脂肪，可包括脏层心包和壁层心包之间的脂肪组织，或正好在壁层心包外面但又附着其上的脂肪。

血管周围脂肪围绕着动脉和小动脉。

心外膜脂肪层胚胎上起源于自原始横隔移行来的间皮细胞，因此从冠状动脉获得其血供。

心包外（或胸内或心旁）脂肪一词，定义为壁层心包外的胸内脂肪组织。

它起源于原始胸间质细胞，因而从非冠脉来源获得其血供。

心脏内的脂肪
用H-MRS研究表明，心脏具有一个内源性TG库，在健康瘦个体TG小于心脏质量的1.0％，随着年龄增大而增加。

在健康人，短期热量限制和饥饿可促发心肌TG含量呈剂量依赖性增多和舒张功能降低。

而短期高脂饮食则大幅度提高血浆脂质浓度并降低舒张功能，对心肌TG含量没有影响。

这些研究提示，循环脂肪酸（饥饿时是增高的）参与了心肌内脂滴的调节，后者有快速的适应（即缓冲）能力。

在生理上老化的男性心脏，心肌TG含量增加与年龄相关的舒张功能下降有关。

糖耐量正常的非肥胖妇女与同龄健康男性相比，心肌脂肪含量明显较低，与循环脂联素水平成反比。

肥胖、DM和代谢综合征
最近的研究证明，心脏脂肪变是肥胖和2型DM的一种标志，代表一种潜在显著内源性细胞溶质脂肪酸的来源。

这些疾病时的心肌TG 贮积与对照个体相比，平均增加2～4倍。

脂肪心与较大的左室质量和做功、间隔壁增厚受抑制和舒张功能受损有关。

作者观察到它与性别的关系，可能对非DM妇女部分起到降低心血管病风险的作用。

值得注意的是，慢性高糖血症可抵消性别相关的差异，这在某种程度上可解释DM妇女心脏保护状态的丧失。

代谢干预
2型DM患者像健康人一样，对短期热量限制的反应，可引起脂肪酸水平的升高，促进心肌TG的堆积，伴有心肌左室舒张功能的下降。

当用药物预防脂肪酸水平升高时则不再见到这些作用，因而突显出心肌外脂肪酸供应对调节心脏脂质池的病因作用。

相反，对非DM肥胖
者和2型DM患者，延长极低热量饮食达6～16周，可降低心肌脂肪含量。

这一发现伴有左室质量和做功的降低以及舒张功能的改善。

一项研究已显示格列酮类对胰岛素治疗的2型DM患者可轻度逆转心脏脂肪变。

在随后进行的一项研究中，将78例DM男性分到吡格列酮或二甲双胍或安慰剂组治疗24周，两种药物均不能降低心肌TG含量，尽管二甲双胍可减轻心脏做功，吡格列酮可改善左室舒张功能。

心脏脂肪变对人类心脏病起作用吗？
代谢性疾病时，尽管心脏舒张功能不全和脂肪心往往同时存在，但它们可能或不可能是同时引起并由代谢干预所逆转，而且它们的改变并不总是相关的。

在横断面评价中，多变量分析模型证明，心肌脂肪含量的个体贡献对解释在2型DM患者所观察到的舒张功能不全是适度的，它与早期和晚期心室充盈速率比值（E/A）和E峰减速的关系并非一致地被观察到，提示DM或肥胖患者心脏中同时存在其它未能测量到的病理过程，可能是引起舒张功能不全更直接的原因。

重要的是，要强调循环脂肪酸水平一直是人类心肌TG含量的一个主要关联。

心脏脂肪酸超负荷后事件发生的顺序如图A所示，正如在肥胖和DM 患者所见，起初β氧化过度反应，导致活性氧过多形成，引起内质网Ca2+-ATP酶的调节，在胰岛素抵抗的心肌、心肌纤维化和肥厚患者，这是舒张功能不全一个早期的因素。

在大鼠心脏，长链乙酰辅酶A合成酶过度表达、左室功能不全与氧化过度刺激、活性氧及神经酰胺形成平行发生，虽然心脏脂肪变和肥厚并行存在。

图A：进入心肌细胞的脂肪酸与乙酰辅酶A结合并转运到线粒体进行β-氧化为细胞提供能量需要。

在肥胖和DM患者及过度表达乙酰辅酶A合成酶的动物模型中，心肌脂肪酸氧化实际上是增高的(左顶)。

由电子转运链和NADPH氧化酶组成的线粒体呼吸可能是心肌活性氧主要的生成元，引起肌浆网Ca2+-ATP酶的修饰以及心肌纤维化和肥厚。

当氧化达到饱和时，TG堆积对脂肪酸中间体的形成提供缓冲作用，但进行性耗竭贮存能力，引起细胞质中乙酰辅酶A和神经酰胺的堆积（右），促进脂毒性。

由二酰基甘油酰基转移酶1(DGAT1)过表达所致的贮备能力的放大，可减慢心脏损害的进展(bottom right)，提示在脂肪酸超负荷状态时，TG堆积有防御性作用。

图B：围绕血管和心肌的脂肪组织可能保护性地充当能量来源，有缓冲作用并促进血管松弛(左格)。

在代谢和心血管疾病时，脂肪组织膨胀是典型的，并可导致事件瀑布（右格），可能由脂肪细胞增大、低氧、继之巨噬细胞和T-细胞聚集和炎症所激发。

脂肪因子、细胞因子、基质、平滑肌细胞生长因子释放模式的改变和血管发生，可促进来自间质细胞和脂肪细胞的因子，通过简单扩散和新生的外膜血管滋养管播散到包在其内的组织，从而促进心脏和血管脂毒性、炎症和动脉粥样硬化的进展。

心脏TG堆积在发病机制中的独立作用仍有待阐明，因为TG合成酶二酰基甘油酰基转移酶1(DGAT1)在心脏转基因过表达，可引起生理性肥厚，起着细胞保护作用，尤其是在脂质超负荷状态时。

相应地，
在接触过量棕榈酸的培养细胞中，棕榈酸掺合进TG较差，并可引起凋亡，而不饱和脂肪酸则通过将棕榈酸导入TG池可挽救棕榈酸诱导的凋亡。

非缺血性衰竭心脏与正常心脏相比，两者心脏TG含量都是减少的，或者在非肥胖或非DM个体含量不变，在心肌脂肪变的肥胖和DM患者心肌脂肪酸氧化被激活。

总之，这些研究合理地推测心脏TG含量增加是脂肪酸超负荷的后果，在氧化能力饱和后更迅速地进展。

在这样的情况下，TG堆积可被看作是不适应的防御反应，起初脂肪酸沉积具有限制毒性脂质形成的作用，最后处于过氧化和饱和状态，进而促进细胞质中脂肪酸中间体的累积，并对心脏产生功能损害。

可用的研究并不意味着因果关系，而是提示在疾病进展可选择的阶段心肌TG堆积可能至少是早期心脏功能不全的一项间接标志。

围绕心脏和血管的脂肪
心脏，冠脉实际上所有的动脉都由相当量的脂肪组织包绕。

在健康瘦个体其右室游离壁水平心外膜脂肪的厚度正常<7 mm。

在心肌不同部位脂肪厚度的分布波动在1mm～15mm之间。

心脏周围的脂肪量与年龄增长有关，且男性大于女性。

在心外膜脂肪研究中，人种是另一个潜在的混杂因素，因为这种脂肪库在高加索人较大，继之为亚洲人、黑人和西班牙裔美国人。

围绕血管和心脏的脂肪可起着支持、机械作用，减弱血管张力和扭曲，参与血管重构，并且是细胞因子、基质和脂肪因子血管分泌和旁分泌的来源（见图B）。

心脏内脂肪酸结合和释放的速率高于其他的脂肪库，这个脂肪库中脂肪生成只受胰岛素的刺激。

心脏和血管周围脂肪组织可能起着局部能量供应作用及/或对心肌和动脉循环中，毒性水平的游离脂肪酸起缓冲作用。

对营养组织血流起作用的血管分泌，涉及到调节性作用物流入器官。

脂联素和脂肪细胞衍生的松驰因子是由血管周围脂肪分泌的，以降低对血管收缩因子的缩血管反应，通过内皮依赖（调节NO/内皮素比值）的控制和独立机制（细胞超极化，活性氧产生，过氧化氢）发挥保护性抗高血压作用。

此外，定居巨噬细胞能增加抗炎症细胞因子白介素-10（IL-10）的释放。

肥胖、DM和代谢综合征
已经明确心脏和血管周围脂肪含量与代谢综合征各种成分之间正相关。

Iacobellis 和Willens揭示了与胰岛素抵抗、中心性肥胖和心血管危险临床参数包括LDL-C和高血压的联合，都与脂联水平呈反相关。

心外膜和冠脉周围脂肪量随代谢综合征成分的数量而逐渐增加，从瘦人到糖耐量正常的肥人，到IGT和2型DM患者，心包脂肪显示进行性增多。

相反，在超重儿童，心外膜脂肪是内脏脂肪的一项良好指标，但不是代谢综合征的一项独立预测指标。

心外膜脂肪厚度与CRP和致动脉粥样硬化和致炎症脂肪因子有关。

然而，Framingham后代研究，筛选了15种炎症和氧化应激生物标志物，证明在调整了其它肥胖指标后，胸内脂肪而非心包脂肪与CRP和尿异前列腺素独立相关，内脏脂肪组织与大多数代谢危险因素呈更强的关系。

而其他作者报道心外膜脂肪厚度而非容量是代谢综合征和CRP水平的一项独立预测指标，当考虑了胸内和内脏脂库时也是如此。

简言之，大多数研究显示了心外膜/心包脂肪过多与代谢和炎症标志物之间的关系，虽然某些研究提示这些相互关系可能至少部分是由存在于心包内外和内脏腹部脂肪量之间的混杂关系介导的。

代谢干预
6个月极低热量饮食计划可比其它脂库相对多地降低心外膜脂肪厚度，且观察到的左室质量和舒张功能与心外膜脂肪改变要比其它脂肪过多指标改变呈更强相关。

肥胖男性12周运动训练计划可引起心外膜脂肪厚度比腰围BMI更大比例的降低，且这种改变与收缩压和胰岛素敏感性改变独立相关。

相反，一项持续24周的研究比较了吡格列酮和二甲双胍治疗2型DM患者的效果，表明在吡格列酮治疗的病人中心包脂肪增多，尽管舒张功能有改善，这使作者提出了心包脂肪含量与左室功能不全之间存在病因关系的观点。

对于与DM或肥胖患者心外膜脂肪含量、舒张功能不全和心脏质量强相关的心内TG，缺乏相关的测量方法，可能限制这些发现的机制解释。

邻近的脂肪组织对心脏机械功能不全有作用吗？
作者证明围绕心脏（心包内外的）的所有脂肪质量从健康瘦个体
的平均100克到2型DM的400克，在某些病人甚至重达800～900克。

这种幅度增重对心脏舒展可能具有显著的机械负荷。

心脏脂肪含量与心脏重构和质量、外周血管阻力及心脏射血份数和心输出量降低有关（虽然并不是独立的）。

病理和体内影像研究提示，在心肌肥厚过程中，心包脂肪与心脏质量平行增加。

Framingham研究结果表明，这种关系并不独立于或强于内脏肥胖的其它替代测量指标。

一个重要的例外是男性左房直径，这增强了以往发现的在病态肥胖患者中，心外膜脂肪厚度与心房扩大或舒张期充盈受损之间存在关联的证据。

总之，上述研究表明肥胖对心脏结构和功能的系统作用可能重于心包脂肪局部病理作用。

相反，后者可能直接影响左室充盈，继之引起心房扩大。

邻近脂肪组织对心血管病有作用吗？
正如颈动脉僵硬度及其内中膜厚度所显示的，高血压患者的血管老化和亚临床动脉粥样硬化，与心外膜脂肪厚度的相关性强于腰围。

在动脉粥样硬化多种族研究中，在调整了心血管危险因素后，动脉粥样硬化与颈动脉僵硬度而非内中膜厚度的相关性持续存在。

在动脉疾病第二次表现研究（SMART）中，临床上有明显动脉疾病的患者，其腹内脂肪堆积与肾下主动脉直径较大相关。

在人类及动物中，缺乏心包脂肪的冠状动脉节段例如心肌内桥血管，与冠状动脉主干心包内部分相比，动脉粥样硬化病变是缺乏的。

许多非侵入性影像研究除了一项外，显示CAD患者与健康人相比，心包内和动脉周围有更多的脂肪组织沉积。

然而，正如用狭窄血管数量及/或闭塞程度、完全性冠脉闭塞、稳定或不稳定性心绞痛、或心肌梗死所评价的，某些研究报道，心包脂肪含量与动脉粥样硬化严重程度存在进行性相关，但另一些研究未发现这种关系，或仅见于选择的亚组病人。

一项最近的研究提示心包脂肪是一项比全身肥胖测量更好的CAD发病的预测指标，但这项研究中心脏脂肪过多是在随访中而非在基线时测定的。

血管壁或斑块钙化的程度已被用作疾病严重程度的另一项指标。

在无临床CAD的个体中，心包脂肪与血管钙化独立相关，且这种关系在两性和不同种族间是一致的。

胸主动脉脂肪与腹主动脉和冠状动脉钙化相关。

在健康
的绝经后妇女，心包脂肪厚度与各自的冠脉钙化相关。

而在CAD患者中，这种关系并非进行性的，或仅见于正常BMI个体。

正如研究所提示的，单纯钙化的存在可能代表动脉粥样硬化的一种晚期而稳定的阶段，正如由非钙化斑块的存在所证明，心包脂肪可能与斑块活动性过程有更强的关系。

这种关系已在一项回顾性研究观察到，但在随后的3项研究中并没有见到。

重要的是，应牢记冠脉狭窄的数量和斑块或闭塞的大小，可能并非心血管事件最好的预测指标或处理的最佳指南，脂肪与心肌或动脉之间的旁分泌和血管分泌特性，很可能是由功能性包括活动性炎症、血管张力增高和组织缺血，而不是由解剖结局所介导的。

用PET测定左前降冠状动脉对18F-氟脱氧葡萄糖的摄取，作为斑块炎症和易损性的一项标志物，与CAD、斑块钙化负荷和心包脂肪含量相关。

“评价冠脉血流以检出主诉胸痛的妇女的缺血区”，这项研究已证实，与传统的动脉粥样硬化危险因素不同，心外膜脂肪厚度是冠脉血流储备唯一的独立反向预测指标。

作者的发现，对有和没有CAD的两性患者显示只有冠脉扩张严重受损患者，心包内脂肪才有明显的增多，这就丰富了上述观察。

机制
心外膜和血管周围脂肪沉积，是可收缩的器官和血管重要的机械导向和基质流向包在其中的器官的重要调节器，因为它们以较大的弹性储存或释放脂肪酸来满足动脉壁和心肌的能量需要并避免脂肪毒性。

其保护性血管分泌功能可能是由脂联素和尚未识别的松弛因子介导的。

在代谢和心血管疾病状态下，这些脂肪组织膨胀，变为低氧和功能不全并聚集巨噬细胞。

脂肪细胞大小的改变和巨噬细胞和T淋巴细胞的增多可减少保护作用的产生，有利于有害的脂肪细胞因子如瘦素、抵抗素、IL-6、TNF-α或IL-17。

这些分子通过直接扩散或通过心外膜新生血管的伸展，可以到达心肌组织和血管壁，最近研究显示心外膜脂肪组织能部分提高冠脉循环的脂联素水平。

因此，炎症可传播到其下的动脉壁，并改变血管NO、内皮素-1（NT-1）和超氧化物之间的平衡，促进血管收缩。

取自CAD患者心包脂肪的标本显示，相对于皮下
脂肪，mRNA 、趋化因子的蛋白水平和炎症细胞因子增高，相对于非CAD者的标本，脂联素的表达较低。

心包脂肪组织通过水溶性蛋白生长因子能刺激平滑肌细胞增殖，并促使动脉粥样硬化进展。

增大和发炎的脂肪细胞表现为胰岛素抵抗并释放更多的脂肪酸，可能过多地流向心肌，从而增加心脏做功和氧耗，并促进心脏脂肪变。

事实上，心包与心肌脂肪过多强相关。

肥胖者对血管密度减少和低氧发生反应时，脂肪组织中的巨噬细胞可表达血小板衍生的生长因子，促进毛细血管形成。

这个过程和介质可能扩展到邻近脂肪沉积的动脉壁。

斑块新生血管生成与斑块进展和斑块内出血密切相关，认为这主要是起源于外膜血管滋养管。

这种复杂的事件系列总于图1B。

结论
在19世纪人们就已认识到心脏脂肪过多的特征，包括心肌表面和细胞内脂肪的差别，其与肥胖和冠脉闭塞的关系，及其保护和有害的双重作用。

后来，心肌损害被认为是由炎症引起的，最近这一认识又被冠脉闭塞是心血管疾病的中心发病机制的观念所取代。

当前技术和知识的进步表明，肥胖、炎症和动脉闭塞对调控组织缺血和斑块易损性是同时发生的。

在这种相互作用中，脂肪组织和细胞内TG可能从保护作用转为有害作用，取决于其剩余基质缓冲能力和炎症状态。

在这种复杂的动态过程中，脂肪过多的程度似乎是一个相对的指标，但对其单独测定以预测其对邻近组织损害的功能影响可能是不够的。

互补应用分子/功能成像来描述基质氧化、活动性炎症和器官灌注可能有助于这种评价。

译自:
Iozzo,P:Myocardial,Pericardial,and Epicardial Fat. Diabetes Care May 2011 34:S371-S379.。