GMP课后思考题

§1重点思考题
1.什么是GMP？它是如何产生和发展的？
GMP是药品生产质量管理规范。

GMP起源于国外，它是由重大的药物灾难作为催生剂而诞生的。

美国国会于1963年颁布了世界上第一部GMP，是由美国坦普尔大学6名教授编写制定的，经FDA官员多次讨论和修改后定稿，经过几年实施，GMP在实施中经受了考验而获得了发展，并在世界范围内得到推广应用。

2.GMP的主要类型有哪些?如何分类?内容如何?
（1）以适用范围分类：
国际范围适用的GMP：世界卫生组织GMP；欧盟GMP；PIC–GMP；ASEN（东盟）–GMP
国家权力机构颁布的GMP：如中华人民共和国卫生部制定的GMP；美国FDA制定的GMP。

工业组织制订的GMP：如美国制药工业联合会制定的GMP，标准不低于美国政府制定的GMP；药厂自己制定的GMP。

（2）以性质分类：
作为法典规定：如美国、日本和中国制定的GMP。

建议性的规定：如联合国世界卫生组织的GMP。

3.GMP的要素有哪些?各要素内容特点如何?
①人员：人员是核心。

药品生产企业中，建立质量管理体系，从设立企业经营和管理模式，确定机构与人员的职能和职责，确定生产工艺、管理标准、技术标准和操作标准，建立完整的工作流程，控制工作过程，这些软件都是依靠人员来制定。

生产厂房设施的建设和管理，设备的选型、安装调试等也
是由人员实施的
②软件：软件是保障。

包括各类文件以及管理方面的内容。

如设置推进GMP管理的组织机构，GMP岗位职责，毎半年一次组织检查GMP实施情况等。

③硬件：硬件是基础。

包括厂房与设施、设备、物料、仪器仪表、仓库等方面。

完善而又先进的厂房设施、精良的设备、优质的原料是生产合格优质药品的基础。

4.GMP的宗旨是什么？
GMP的宗旨是避免污染以及混淆和差错。

§2重点思考题：
1.什么是QC,QA？QC,QA与质量管理有何关系?
QA是质量保证，是质量管理的一部分，强调的是为达到质量要求应提供的保证，它涵盖影响产品质量的所有因素，是为确保药品符合其预定用途并达到规定的质量，要求所采取的所有措施的总和。

要清楚问题出在哪，以及如何制定解决方案，如何预防。

QC是质量控制，也是质量管理的一部分，强调的是质量要求，具体是指按照规定的方法和规程对原辅料、包装材料、中间品和成品进行取样、检验和复核，以保证这些物料和产品的成分、含量、纯度和其他性状符合已经确定的质量标准。

QC关注的是产品而非体系。

2.什么是质量风险管理？它包括哪些流程？
质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。

3.风险评估包括哪些内容?如何进行风险评估?
风险评估包括：风险识别、风险分析、风险评价。

风险评估的三步骤：
阶段1：识别出风险要素：是指发现、列举和描述风险要素的过程。

风险识别包括风险源、
风险事件、原因和潜在后果的识别。

阶段2：风险分析：包括初步分析、后果分析、可能性分析、不确定性分析和敏感性分析。

阶段3：风险评价：是指在识别和分析的基础上，对风险发生的概率、危害程度、检测性等因素进行综合分析，与标准或指标比较，确定风险的轻重程度，并决定是否需要采取相应措施的过程。

4.如何计算风险指数？
基于可能性、严重性&可测性（PSD）评估风险水平
①风险=可能性×严重性×可测性–定性系统RPR
②定量系统RPN：用数值范围表示高、中、低等级的风险
S为后果严重程度:评估可能的事件结果对于患者造成影响的程度
O为事件发生的频率（可能性）：失败事件多长时间发生一次以及发生的几率。

D为检测度。

RPN=S×O×D:1-8为“低”，9-35为“中”，36-125为“高”；
RPN=S×O：1-4为“低”，5-9为“中”，10-25为“高”。

§3重点思考题
1.常见企业的组织结构图什么样？具体职责如何?
人力资源部的主要职责：
管理并监督定岗、定编方案的实施
员工的招收、聘用、考核、调动、解聘管理
制定并实施员工薪酬、社保参保方案
按绩效考核规程，代表公司实施奖惩
负责公司的培训、考核管理工作
负责员工的体检及健康档案管理
建立并管理员工档案
生产部的主要职责：
负责生产、技术、产品开发、安全等管理工作
组织编制年、季、月生产计划，负责生产调度、统计及实施计划
对产品主要物料实施定额管理，制定消耗定额
下达生产指令和包装指令，审批相关的物料发放手续
按GMP要求对各类文件进行检查、监督
协同质量管理部门制定和修订物料、中间产品、成品质量标准和内控标准负责编制、审定工艺规程，批记录及实施管理
负责组织生产管理文件的制定、修订、审定、颁发、收回、检查等管理工作负责建立产品技术档案
负责工艺验证和执行工艺规程的监督检查
组织产品技术攻关，解决生产中出现的问题
工程部的主要职责：
负责组织编制设备操作规程、设备确认和系统验证方案，并组织实施
负责企业的公用工程、“水、电、气”的供应和管理工作
负责全厂设备、固定资产的管理工作
实施三级保养，知道部门人员实施日常保养
按GMP要求做好计量器具检定、校准、维护等工作
负责“三废”处理、环境保护和管理
物流部的主要职责：
确保本部门所采购的物料符合国家相关标准和内控标准
组织编制并审定采购、储运管理文件
编制、审核物料采购计划，保障生产需求
协同质量管理部门审核供应商的资质
负责储运的物料、成品的验收、养护，物料发放，成品发运
协助不合格物料、成品退货处理工作
负责对报废的物料、产品销售的管理
销售部的主要职责：
编制审定产品销售管理文件
协同质量管理部门审核销售客商资质
负责客商及其产品销售日常管理
负责客户质量追踪调查工作，收集产品售后质量信息
负责市场调查和预测，为新产品开放提供市场供求信息
负责产品退货处理，参与药品的质量投诉、召回处理
2.人员管理包括包括哪些内容?关键人员有何资质和职责要求？
人员管理包括岗位定员管理、职责管理、档案管理、培训管理。

关键人员包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人。

一、质量受权人：
（一）资质：质量受权人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作。

（二）主要职责：
（1）参与企业质量体系建立、内部自检、外部质量审计、验证以及药品不良反应报告、产品召回等质量管理活动；
（2）承担产品放行的职责，确保每批已放行产品的生产、检验均符合相关法规、药品注册要求和质量标准；
（3）在产品放行前，质量受权人必须按上述第2项的要求出具产品放行审核记录，并纳入批记录。

二、企业负责人：
企业负责人是药品质量的主要负责人，全面负责企业日常管理。

为确保企业实现质量目标并按照本规范要求生产药品，企业负责人应当负责提供必要的资源，合理计划、组织和协调，保证质量管理部门独立履行其职责。

三、生产管理负责人：
（一）资质：生产管理负责人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少三年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少有一年的药品生产管理经验，接受过与生产产品相关的专业知识培训。

（二）主要职责：
1.确保药品按照批准的工艺规程生产、贮存，以保证药品质量
2.确保严格执行与生产操作相关的各种操作规程
3.确保批生产记录和批包装记录经过指定人员审核并送交质量管理部门
4.确保厂房和设备的维护保养，以保持其良好的运行状态
5.确保完成各种必要的验证工作
6.确保生产相关人员经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容
四、质量管理负责人：
（一）资质：质量管理负责人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少有一年的药品质量管理经验，接受过与生产产品相关的专业知识培训。

（二）主要职责：
1.确保原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品符合经注册批准的要求和质量标准
2.确保在产品放行前完成对批记录的审核
3.确保完成所有必要的检验
4.批准质量标准、取样方法、检验方法和其他质量管理的操作规程
5.审核和批准所有与质量相关的变更
6.确保所有重大偏差和检验结果超标已经调查过并得到及时处理
7.批准并监督委托检验
8.监督厂房和设备的维护，以保持其良好的运行状态
9.确保完成各种必要的确认或验证工作，审核和批准确认或验证方案和报告
10.确保完成自检
11.评估和批准物料供应商
12.确保所有与产品质量有关的投诉已经调查过，并得到及时、正确的处理
13.确保完成产品的持续稳定性考察计划，提供稳定性考察的数据
14.确保完成产品质量回顾分析
15.确保质量控制和质量保证人员都已经经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容
3.为什么要对人员卫生进行管理？如何管理？其中的四勤、四戴、四不、两禁、一定各是什么意思？
因为污染是影响药品质量安全的最主要因素，而在污染来源中，人是最大的污染来源。

个人卫生方面的控制包括个人卫生习惯的养成与个人身体健康情况的控制：
①个人卫生习惯的养成：比如勤洗澡、理发、洗手、剪指甲、保证整洁等。

②个人健康情况的控制：由于药品是特殊的商品，要求和（药品）物料等发生直接接触的员工，体表不能有伤口，不能患有传染病或其他可能污染药品的疾病。

四勤：勤洗澡、勤理发、勤剃须、勤剪指甲
四戴：穿戴好工作衣、帽子、工作鞋、口罩
四不：不化妆、不佩戴装饰品、不用手直接接触药品、不裸手操作
两禁：禁止吸烟和饮食、禁止存放食品、饮料、香烟和个人用药品等非生产物品
一定：定期接受健康检查，建立操作人员的健康档案
什么是毕设？重要性是什么？有何内容和要求？
1.厂址选择的重要性和原则分别是什么？
重要性：厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。

原则：
1)自然环境符合要求；
2)确保水、电、气共给；
3)交通便利；
4)应用长远发展的余地
2.何谓风玫瑰图？有何含义？有何意义？
风向玫瑰图，是根据某一地区多年统计的平均各个方向的风向和风俗的百分数值，并按一定比例绘制的，一般多用八个或十六个罗盘方位表示,由于该图的形状形似玫瑰花朵，故名“风向玫瑰图”。

将风向分为8个或16个方位，在各方向线上按各方向风的出现频率，截取相应的长度（线段的长度表示风频的相对大小），将相邻方向线上的截点用直线联结的闭合折线图形。

风玫瑰图一般由当地气象部门提供，是药监部门根据国家有关技术规范在行政许可评审时必不可少的工具。

3.厂区规划的内容和原则有哪些？
厂区的规划和布局主要包括生产车间、辅助车间、仓库、动物房、动力与公用工程、环保设施、管理设施和生活设施、交通道路的规划和布局。

规划原则：
①符合功能区域规划原则
②符合工艺及洁净原则
③符合设施配套原则
④符合人流、物流分开原则
4.厂房如何设计？解读图4-2厂区规划图。

（一）设计原则：符合生产工艺流向要求，符合洁净要求，符合物料、器具放置要求，符合噪声控制要求，符合微振控制要求。

（二）设计内容：①确定工艺流向；②确定生产、净化、中间站区域；③确定公共工程、清洁、辅助区域；④确定设施设备型号和安装位置；⑤确定水电气（汽）供排方式及连接位置；
⑥确定不同洁净度区域物料进出方式；⑦确定人员紧急出口。

图4-2：①该图符合了功能区域规划原则，将厂区划分为了生活区、动力车间、仓储库、动物房区、行政区。

②该图符合了人流、物流分开原则，将物流通道设在外围，围绕厂区。

而人流通道则在内部，互不混用。

③该图符合了工艺及洁净原则，厂房的布局、间距合理，动物房区与其他区域分开，危险品库与其他厂房保持合适的安全距离，位于厂区的安全位置。

④该图符合设施配套原则，该厂区除了设计药品生产所需的生产厂房、设施以外，还有行政办公区、生活区，且与生产区域分开。

5.何谓洁净区,气锁间,缓冲间?其目的是干什么?
洁净区：也称洁净室，指对环境中空气悬浮尘粒、微生物浓度、以及温度、湿度、压力、气流速度与气流分布等参数受控的建筑或房间。

目的：减少该区域内污染物的引入、产生和滞留。

气锁间：指设置于两个或数个房间之间的，具备机械送排风系统、压力可监控、整体消毒灭菌条件或化学喷淋的气密通道间，其门具有互锁功能，不能同时处于开启状态。

一般在A级和B级洁净区设置。

目的是在人员或物料出入时，对气流进行控制。

缓冲间：设置于洁净区之间或洁净区与非洁净区之间的密闭通道间，可设置机械通风系统，其门具有互锁功能，不能同时处于开启状态。

一般在C级和D级洁净区设置。

目的是：防止非洁净区的气流直接进入洁净区，防止对洁净区造成污染。

§5重点思考题
1.如何进行设备的使用管理？
设备的使用管理包括操作培训、规范操作、设备编号、状态标识、使用记录。

2.计量器具与仪器如何进行管理？
计量器具与仪器的管理包括选配、验收、纳管、使用、周期校准、维修、报废。

3.计量器具与设备状态标签和设备使用管理的状态标志有何异同？
计量器具与设备状态：
绿色准用标签：本次校准结果符合规定要求可在下次校准日期前使用；
红色禁用标签：本次校准结果有一项以上参数不符合规定或因故暂时停用；
红绿限用标签：本次校准结果有个别量程超出允差范围，但不影响使用要求，可在限定的范围内使用；
黄色准用标签：该仪表只进行安装前校准
设备使用状态标识：
运行中绿色：正在进行生产操作的设备；
维修中黄色：处于修理中的设备；
已清洗绿色：性能完好的设备易清洗洁净；
待清洗黄色：性能完好尚未清洁的设备；
停用红色：因更换生产品种或工艺技术原因等短时不用的设备；
待修黄色：设备出现故障，尚未修理的设备。

相同点：绿色代表准用，红色代表禁用
不同点：计量器具与仪器的状态标识中黄色代表准用，设备使用管理的状态标识中黄色分为两种维修中、待清洗、待修三种状态且都不能使用。

4.什么是计算机化系统?它的构成有哪些要素(基础架构7大要素)？
计算机化系统，即智能化，是由物联网、云计算、大数据、移动互联、智能仪器与仪表等技术与传统的工业现场设备深度融合的自动化系统。

基础架构：计算机化系统硬件、智能设备、现场设备、基础设施软件、不可配置软件、可配置软件、定制应用软件、操作规程与人员。

§6重点思考题
1.什么是物料，产品，原辅料，包装材料?
物料：原料、辅料和包装材料等
产品：包括药品的中间产品、待包装产品和成品
原辅料：除包装材料之外，药品生产中使用的任何物料
包装材料：药品包装所用的材料，包括与药品直接接触的包装材料和容器、印刷包装材料，但不包括发运用的外包装材料
2.仓储管理包括哪些内容(6)?
原辅料、包装材料、中间产品与待包装产品、成品、特殊管理的物料与产品、冷藏物料与产品管理
3.原辅料如何仓储管理？物料发放有哪些原则？
原辅料的仓储管理包括：接收、待检、检验、入库、储存养护、发放、退库。

物料发放的原则：按指令发放、先进先出、近有效期先出、按批号发货。

如何从川椒原料订单看老干妈的辉煌？
最美大学生曹君娴的订单农业,为什么要这样做？
§7重点思考题
1.何谓确认和验证?其目的如何?
确认是指证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。

验证是指证明任何操作规程、方法、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。

确认与验证的目的都是以真实证据证明人员、硬件、软件达到GMP要求和相关标准。

2.确认与验证如何分类？
确认按实施阶段的不同分类，可分为设计确认DQ、安装确认IQ、运行确认OQ、性能确认PQ。

验证按实施阶段的不同分类，可分为首次验证、持续工艺确认、变更验证、同步验证、再确认与再验证。

验证按实施项目的不同分类，可分为风已验证、运输确认与验证、检验验证、清洁验证、计算机化系统验证。

3.何谓首次验证？其流程如何？
首次验证是指厂房、设施、系统、设备、物料、工艺、检验和计算机系统等项目投入运行使用前，或已投入运行但采用新的生产处方或生产工艺而需进行并达到预期结果的验证。

首次验证的流程：用户需求、验证总计划、设计确认、安装确认、运行确认、性能确认、工艺确认、数据分析、结果评估、验证报告。

4.何谓清洁验证？清洁验证主要内容有哪些？
清洁验证是有文件和记录证明所批准的清洁规程能有效清洁设备，使之符合药品生产的要求。

清洁验证主要内容包括：
①设备使用及被清除物质的情况；
②所使用的清洁剂和消毒剂性质；
③取样方法和位置；
④取样回收率；
⑤活性物质残留、清洁剂和微生物污染的限度标准；
⑥残留物检验方法的灵敏度；
⑦使用清洁剂，其去除方法及残留量的限定；
⑧设备的清洁效果的持续确认；
⑨基于法定标准、毒理试验数据或毒理学文献资料评估的活性物质残留限度标准；
⑩细菌内毒素污染评价。

§8重点思考题
1.什么是文件?它包括哪些内容?分为几类？
文件实际上是设计药品生产管理与质量控制的书面标准和实施过程中的结果记录。

文件包括质量标准、工艺规程、操作规程、记录、报告等。

2.生产管理文件有哪些？
生产管理文件包括：工艺规程、操作规程、批记录、电子记录。

§9重点思考题
3.生产准备阶段的技术管理有哪些？
准备阶段的技术管理包括：①编制及发疯生产指令和记录文件，②下达生产计划、领料，
③生产前的检查。

4.生产过程的技术管理包括哪些内容？
生产阶段的技术管理包括：
①物料的投料、称量和计算的管理；②生产工艺及操作的管理；③定置管理；④状态标志的管理；⑤暂存室的管理；⑥不合格品的管理；⑦模具、筛网的管理；⑧生产过程中产生的特殊物料管理；⑨物料平衡核算的管理；⑩偏差处理。

5.什么是清场?为什么要清场?清场的内容有哪些?
清场，是指在药品生产过程中，每一个生产阶段完成后，由生产人员按规定的程序和方法对生产过程中所涉及的文件、设施、设备、仪器、物料等进行清理并进行严格彻底清洗和消毒，以便下一阶段的品种生产和更换其他品种的生产。

清场的目的是为了防止药品污染、混淆和差错。

清场的内容包括：①物料清理；②配件、器具清理；③文件清理；④清洁、消毒、灭菌；⑤残留检验。

§10重点思考题
1.质控实验室如何管理？其对人员有什么要求？
质量控制实验室的管理包括人员、设施、仪器与试剂和文件的管理。

人员的要求：质量控制实验室负责人应当具有足够的资质和经验，能够管理本企业一个或多个实验室。

检验人员至少应当具有相关专业中专或高中以上学历，并经过检验操作时间培训且通过考核。

2.什么是持续稳定性考察？其目的是什么?
持续稳定性考察，是指观察研究药品生产原料、储存时间较长的中间产品及制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、储存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。

目的是在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题，并确定药品能够在标示的储存条件下，符合质量标准的各项要求。

3.供应商如何管理？供应商档案包括哪些内容？
供应商的管理包括供应商的调查、审核、批准、监控、档案管理等内容。

供应商的档案包括供应商的资质证明文件、质量协议、质量标准、检验报告、现场审计报告、产品稳定性考察报告、定期的质量回顾分析报告等。

§11重点思考题
1.什么是委托生产？
委托生产，是指药品生产企业或药品上市许可持有人在因技术改造暂不具备生产条件、产能不足及药品上市许可持有人无生产能力不能供应市场的情况下，将其持有药品批准文号的药品委托其他药品生产企业全部生产的行为，不包括部分工序的委托加工行为。

2.委托生产管理的规定有哪些？
第一条委托方和受托方均应是持有与委托生产药品相适应的《药品生产质量管理规范》认证证书的药品生产企业。

第二条委托方应当取得委托生产药品的批准文号。

第三条委托生产药品的双方应当签订书面合同,内容应当包括质量协议，明确双方的权利与义务，并具体规定双方在药品委托生产管理、质量控制等方面的质量责任及相关的技术事项，且应当符合国家有关药品管理的法律法规。

第四条委托方负责委托生产药品的质量。

委托方应当对受托方的生产条件、技术水平和质量管理情况进行详细考查，向受托方提供委托生产药品的技术和质量文件，确认受托方具有受托生产的条件和能力。

委托生产期间，委托方应当对委托生产的全过程进行指导和监督，负责委托生产药品的批准放行。

第五条受托方应当严格执行质量协议，有效控制生产过程，确保委托生产药品及其生产符合注册和《药品生产质量管理规范》的要求。

委托生产药品的质量标准应当执行国家药品标准，其药品名称、剂型、规格、处方、生产工艺、原料药来源、直接接触药品的包装材料和容器、包装规格、标签、说明书、批准文号等应当与委托方持有的药品批准证明文件的内容相同。

第六条委托方和受托方有关药品委托生产的所有活动应当符合《药品生产质量管理规范》的相关要求。

第七条在委托生产的药品包装、标签和说明书上，应当标明委托方企业名称和注册地址、受托方企业名称和生产地址。

第八条麻醉药品、精神药品、药品类易制毒化学品及其复方制剂，医疗用毒性药品，生物制品，多组分生化药品，中药注射剂和原料药不得委托生产。

国家食品药品监督管理总局可以根据监督管理工作需要调整不得委托生产的药品。

放射性药品的委托生产按照有关法律法规规定办理。

§12重点思考题
1.销售规定即销售的基本规则有哪些？
第三十四条药品上市许可持有人可以自行销售其取得药品注册证书的药品，也可以委托药品经营企业销售。

药品上市许可持有人从事药品零售活动的，应当取得药品经营许可证。

第六十八条国务院药品监督管理部门对下列药品在销售前或者进口时，应当指定药品检验机构进行检验；未经检验或者检验不合格的，不得销售或者进口:
（一）首次在中国境内销售的药品；
（二）国务院药品监督管理部门规定的生物制品；
（三）国务院规定的其他药品。

已被撤销批准文号的药品，不得生产销售和使用。

对国内供应不足的药品，国务院有权限制或者禁止出口。

第一百四十四条药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业或者医疗机构违反药品管理法规定，给用药者造成损害的，依法承担赔偿责任。

2.产品召回如何管理？有哪些重要内容？减肥药曲美的召回应属于什么召回？。