suvorexant治疗失眠应用进展

Suvorexant治疗失眠应用进展
李墨花打陈方侠打刘立法2,闫俊3
1临沂市精神卫生中心，山东临沂276005；2山东医学高等专科学校附属医院；
3北京大学第六医院北京大学精神卫生研究所
摘要:Suvorexant是治疗失眠的新型药物，其机制是高度选择性阻断食欲素A、食欲素B与食欲素1受体和食欲素2受体结合，抑制清醒,调节睡眠-觉醒周期。

这种选择性作用机制理论上减少了药物不良反应和滥用的可能性,使得该药有很好的安全性和耐受性，成为治疗失眠的一种有效药物。

研究发现,Suvorexant对单纯失眠及精神障碍、糖尿病、高血压、脑卒中等疾病伴睡眠障碍均有一定的疗效,并对所患疾病有改善作用或不影响疾病。

但该药缺乏与其他改善失眠药物疗效的比较及与其他药物联合应用的临床研究数据,需要进一步探索。

关键词:失眠症;食欲素受体拮抗剂;Suvorexant;药理学;糖尿病;精神障碍
doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2020.08.029
中图分类号:R971.3文献标志码:A文章编号：1002-266X（2020）084106-04
失眠是指睡眠过程中持续无法入睡和（或）频繁醒来［,］。

研究估计，成人失眠的发病率约为30%⑶。

失眠会导致身体不适、慢性疲劳和事故风险增加，对个人的生活质量产生显著的负面影响®5］。

此外，失眠与焦虑、易怒、认知能力下降、跌倒风险增加和死亡率升高有关［,］。

常用治疗失眠的药物包括苯二氮罩类受体激动剂（如d毗坦、扎莱普隆和佐匹克隆）、抗抑郁药/抗精神病药（如曲d酮、米氮平、座硫平等）、褪黑激素或褪黑激素受体激动剂及苯海拉明等［,］。

尽管这些药物可以有效治疗失眠，但不良反应较多⑹。

因此，治疗失眠的新药物受到广泛关注。

食欲素受体拮抗剂是治疗失眠的一类新型药物。

食欲素是一种由下丘脑外侧分泌的神经肽，被认为可以调节睡眠-觉醒周期［］。

Suvorexant是第一个被批准用于治疗失眠的双重食欲素受体拮抗剂［0］。

现就Suvorexant治疗失眠的药理作用、不良反应及临床应用相关研究进。

1Suvorexant的药理作用及不良反应
1.1药理作用机制Suvorexant可高度选择性地阻断作为神经递质肽激动剂的食欲素A、食欲素B与食欲素1受体（OX1R、、食欲素2受体（OX2R）结合，抑制清醒［1］。

OX1R和OX2R都位于大脑中负责促进唤醒和警觉的区域，并遵循一种昼夜节律模式，即在清醒期间食欲素信号增加，在睡眠期间食欲素信号减少［1"］。

研究表明，阻断食欲素受体可增加睡眠各阶段的时间，而不会改变睡眠状况。

因此,
通信作者：闫俊(E-mail:yanjunxinxin@)
106Suvorexant等双重食欲素受体拮抗剂可促进慢性失眠患者更好的睡眠［11>14］。

此外，临床研究表明，为
了促进睡眠，食欲素受体需要65%-80%的受体拮抗剂占有率;食欲素信号的昼夜节律模式与高受体占有率促进睡眠需求的假设认为，随着身体恢复清醒，大脑中的食欲素信号增加,Suvorexant更容易阻断食欲素介导的睡眠唤醒［5］。

这种选择性的作用机制从理论上减少了不良反应和滥用的可能［2,16］。

1.2药代动力学和剂量Suvorexant口服吸收良好，约2h内产生峰值血浆浓度，血浆半衰期约为12 h,食物不会干扰药物的吸收。

Suvorexant具有较高的血浆蛋白结合能力，主要由CYP3A4系统代谢，大多数代谢物通过粪便排出［17］。

Suvorexant有5、10、15、20mg的片剂。

建议剂量为夜间10mg/次，最多可增加到20mg［8,9］。

1.3药物不良反应及注意事项Suvorexant在早期的临床试验中已被证实不良反应较少，有很好的安全性和耐受性。

研究发现，该药最常见的不良反应是嗜睡，其他常见的不良反应包括腹泻、口干、上呼吸道感染、头痛、头晕、异常梦境和咳嗽［0,1］。

女性患者更容易出现以上不良反应，而与年轻者相比,不同性别老年患者不良反应发生率无明显差异［14］O 高剂量（M20mg）的Suvorexant可能增加运动协调障碍、睡眠麻痹、幻觉和白天嗜睡的风险［0，1］。

患者每晚服用量不应超过20mg,如在第二天驾驶或需要保持警觉的活动中应谨慎使用，高剂量可能导致复杂的行为（如睡眠驾驶），特别是与其他中枢神经系统抑制剂和乙醇一起使用时。

嗜睡症患者禁止
使用Suvorexant,使用该药物时应定期评估患者的嗜睡情况和中枢神经系统抑制反应。

另外，因为Suv­orexant是由CYP3A4酶代谢的，所以服用时要注意药物的相互作用,不建议使用强CYP3A4酶抑制剂（如酮康d、克拉霉素等）及CYP3A4诱导剂（如利福平、卡马西平、苯妥英钠等）［,0］o
2Suvorexant治疗单纯失眠
Suvorexant在随机双盲、安慰剂对照多导睡眠图研究中被证实治疗失眠安全、有效［17,2,3］。

一项为期两个周期（每周期4周）的交叉研究纳入243例患者分别接受10、20、40、80mg的Suvorexant,另一组249例患者服用安慰剂,分别于服药第一晚和周期结束时进行多导睡眠描记，结果显示，与安慰剂,Suvorexant组服晚和服4时睡眠效率显示出明显的剂量相关性［17,2］。

在对健康成人进行的另一项随机双盲、安慰剂对照、交叉多导睡眠图研究中，与安慰剂相比,10、50、100mg的Suvorexant都能产生显著的促进睡眠作用［17,23］。

在一项长期治疗一年后停药的临床试验中,Suvorexant 似乎没有产生身体依赖和戒断综合征［1］。

这说明Suvorexant可能优于其他通过苯二氮卓受体起作用且长期使用具有躯体依赖风险的传统治疗失眠的药物。

这一观点也被另一项研究支持。

有学者［11>24］在系统回顾和荟萃分析中发现，在服药第1~3天, Suvorexant组和安慰剂组在戒断症状和反弹性失眠方面没有统计学差异。

因为Suvorexant具有较长的半衰期，所以既可用于治疗失眠发作，又可用于睡眠维持。

Suvorexant 具有全新的作用机制,因此它可能有益于对传统睡眠药物不能耐受或无反应的患者［0］。

最新的荟萃分析显示,Suvorexant的疗效似乎与雷美替胺、苯二氮卓类和抗抑郁药相似［24~26］o此外,第二阶段的试验发现，与d毗坦、加波沙朵（镇痛药）和曲d酮相比,Suvorexant治疗失眠对脑电图功率谱密度的影响有限，食欲素可以在不改变患者神经生理学的情况下改善睡眠结果［7］。

另一个与睡眠结构相关的重要发现是与使用GABA-A受体拮抗剂相比，使用DORAs的患者对显著刺激反应的保护［1,2］。

关于Suvorexant的荟萃分析表明，与安慰剂相比,Suvorex-ant并未增加自杀意念和（或）行为、滥用事件或机动车事故（违规）行为M,提示使用Suvorexant的收益可能超过药物的潜在危害。

近期发表的一项研究对首次使用Suvorexant治疗的日本失眠患者展开了为期6个月的观察，收集药品安全性和有效性信息［9］,结果显示失眠症状改善率为73.2%，表明Suvorexant治疗失眠有效。

3Suvorexant治疗精神障碍伴失眠
精神障碍者大多数伴有睡眠障碍。

该类人群服用Suvorexant能够有效改善睡眠。

一项研究纳入了患有轻度认知障碍、酒精性精神病、精神分裂症/分裂情感障碍,情感障碍,神经/压力性相关障碍的40例,Suvorexant,
该药总体上能有效改善睡眠质量，尤其是主观睡眠质量、睡眠持续时间、睡眠效率，也可改善焦虑和抑郁的严重程度［1］。

另外一项关于Suvorexant安全和有效,精神障碍和无精神障碍者药物不良反应的发生率分别为14.3%和7.6%,未发现新增的药物不良反应;在有精神疾病并发生药物不良反应的患者中，大多数（86.1%）服用其他中枢神经系统活性药物;有精神障碍患者和无精神障碍患者的改善率分别为70.6%,5.9%［27］o除此之外，有学者认为,Suvorexant还可通过作用于与戒断反应有关的成分，有助于减少或防止酒精性精神病的复发［28］o以上对精神障碍伴失眠者应用Suv­orexant治疗的初步探索说明,Suvorexant在治疗精神障碍伴失眠时并未增加患者的痛苦，相反,除能够改善睡眠外，可能对精神障碍的其他症状有一定的改善作用，这需要进一步的研究来证实。

4Suvorexant治疗糖尿病伴失眠
研究发现，失眠与糖尿病相互加重，导致较高的共病率妙刖。

这可能与昼夜节律紊乱、睡眠障碍与血糖、胰岛素水平失调及2型糖尿病（T2DM）风险增加有关。

下丘脑食欲素神经元可以通过控制自主平衡双向调节肝脏糖异生，从而产生每日血糖波动，并防止胰岛素抵抗［1,2］。

一项为期7d的开放标签、单臂干预试验中包括18例T2DM伴失眠的患者,在适应1d后应用Suvorexant治疗失眠,通过连续血糖监测（CGM）、单通道脑电图和加速度测量法分别评估糖水平、和自神经
发现治疗3d睡眠总时间和睡眠效率显著增加，部分抑制交感神经活动,4h持续血糖水平显著降低,提示用Suvorexant治疗失眠可以改善睡眠质量和血糖控制［0］。

另一项研究显示，食欲素受体拮抗剂可能是帮助治疗T2DM伴失眠的手段［1］。

这提Suvorexant不对T2DM伴有定的效对血糖的控制也有一定的积极作用。

5Suvorexant治疗其他疾病伴失眠
食欲素被认为有助于心血管功能的中枢调节,并已被证明可增加动物模型的血压和心率［33］o双重食欲素受体拮抗剂Suvorexant治疗高血压伴失眠
107
时对夜间血压总体没有影响。

一项回顾性队列研究对拉米替隆治疗脑卒中伴睡眠障碍者添加Suvorexant而非GABA受体激动剂，发现可以改善急性脑卒中患者的主观睡眠质量，而不会引起谑妄[4]。

这进一步证明Suvorexant治疗失眠有较好的疗效和安全性，尚未发现对原发疾病有影响。

综上所述‘Suvorexant是一种安全、有效的治疗失眠的药物，主要作用于睡眠的开始和维持;该药长期使用似乎不产生身体依赖和戒断综合征，在研究中显示出很好的耐受性;另外,在失眠的共病领域的应用已有初步探索，并证实该药能够改善睡眠质量。

但以上研究有一定的局限性，比如有些研究有地域限制，有些入组的病例数较少,有的研究只是调查而没有对照组。

而且，尚无研究观察Suvorexant与失眠认知行为疗法的疗效,也没有Suvorexant与d毗坦和佐匹克隆等药物之间的比较研究。

另外，在精神障碍合并失眠的治疗研究中，尚缺乏Suvorexant 与抗抑郁药、情感稳定剂和抗精神病药物联合使用的探。

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108
氧疗在慢性阻塞性肺疾病中应用的
研究进展
郭瑾,关巍
青海大学附属医院，西宁810000
摘要:氧疗是治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者慢性持续性低氧症状并改善预后的重要手段,长期家庭氧疗是COPD静息性低氧血症患者的主要治疗方法，夜间氧疗可应用于严重心力衰竭和睡眠呼吸障碍引起夜间低氧血症的患者。

COPD急性加重期住院患者接受短期氧疗之后,需要在3个月内重新评估是否符合长期氧疗标准。

对于入院接受机械通气的COPD伴急性高碳酸血症患者来说，无创通气为首选方案。

经鼻导管高流量吸氧可降低急性呼吸衰竭患者再插管率，舒适度、安全性优于无创通气。

氧疗装置由最初的压缩氧气瓶逐步更新为便携式氧气浓缩器，改善了患者的生活质量。

最新的FreeO?闭环滴定氧疗系统可自动调节氧流量以维持目标氧饱和度，已被证实可以增加COPD患者的运动耐量。

关键词:慢性阻塞性肺疾病;长期家庭氧疗;夜间氧疗;短期氧疗;无创通气;经鼻导管高流量氧疗;氧疗装置
doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2020.08.030
中图分类号:R563.3文献标志码:A文章编号；1002-266X(2020)08-0109-04
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种常见的、可以预防和治疗的疾病,以持续呼吸症状和气流受限为特征，通常是由于明显暴露于有毒颗粒或气体引起气道和肺泡异常所导致。

COPD病程长，病情进行性发展，晚期COPD治疗效果较差,严重影响患者的生活质量。

氧疗是治疗COPD患者慢性持续性低氧症状并改善预后的重要手段。

随着氧疗研究的进展，夜间氧疗、短期氧疗、无创通气、经鼻高流量吸氧
基金项目：青海省卫生计生委科研课题(2017-wjzd-11)。

通信作者:关巍(E-mail：weiguan110@)
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氧疗的时长、氧疗方法的选择及治疗评估都与患者的预后息息相关,不同病情所选择的氧疗方法也有所不同。

氧疗装置的更新在一定程度上增强了氧疗的规范性。

现就COPD氧疗的应用进展综述如下。

1长期氧疗(LTOT)在COPD中的应用
1.1长期家庭氧疗的定义及应用指征长期家庭氧疗是指每天持续吸氧15h以上，使PaO?达到60 mmHg和(或)SaO2>90%。

其适应证为:静息状态下PaO?W55mmHg或SaO?W88%，伴或不伴高碳酸
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(收稿日期:2019-09-20)
109。