我国对原料药的质量控制要点

A晶型 B晶型
西咪替丁DSC图谱
结晶性检查的局限性
▪ 冷冻干燥样品中通常为无定型和结 晶型样品的混合物，当两种工艺同 时存在，质量标准又不相同时，单 凭偏光显微镜很难判断产品的属性。 如头孢哌酮钠，结晶型样品水分的 限度为5.0%，无定型产品水分的限 度为2.0%，水分超出2.0%的样品很 难判断是否属于结晶型产品。
（2）主药+水分+有机溶媒+无机杂质+有 机杂质
谢谢！再会！
▪ 头孢唑林钠 ▪ 头孢呋辛钠 ▪ 头孢曲松钠
（3）干燥失重和水分
▪ 干燥失重系指按照中国药典附录方法， 在规定的条件下，测定药品中所含能 被驱去的挥发性物质，既包括水，也 药品中的残留水和结晶水的总和， 但不包括其他挥发性物质。
1,2－二氯乙 烷
1,1－二氯乙 烯
1,1－三氯乙
5 8 1500
有毒 有毒 环境毒
表 2 第二类溶剂(应限制使用的溶剂)
溶剂 乙腈 氯苯 氯仿 环乙烷 1,2-二氯乙烯 二氯甲烷 1,2-二甲氧基乙烷 N,N-二甲基乙酰 胺 N,N-二甲基甲酰 胺
PDE (mg/支) 4.1 3.6 0.6 38.8 18.7 6.0 1.0 10.9
8.8
浓度限值(ppm) 410 360 60 3880 1870 600 100 1090
880
▪ （7）微量毒性杂质
β内酰胺抗生素中高聚
物的控制——头孢噻肟钠、
头孢哌酮钠、头孢曲松钠、
O
O
H
头孢他啶 C2H5 N
N C N C* C
OH
O
OH
N
H O
S
N CH2
COOH
NN
S
N
N
CH3
豚鼠主动全身过敏反应 高分子杂质引发过敏反应
▪ 他唑巴坦只能采用水分测定法而不能
(4) 晶型
▪ 近年来越来越多地发现药物中存在同质异 晶现象，有的严重影响生物利用度或有毒 副反应，因此，凡已知有晶型问题的，均 应制订标准；可用X一射线衍射仪、红外或 熔点等检测手段。 口服制剂生物利用度有时与晶型有关 盐酸麦迪霉素无定型 头孢呋辛酯无定型 西咪替丁A晶型的生物利用度较B晶型好
1．结构确证 2．含量限度 3．性状 4．物理常数 5．鉴别 6．检查 7．含量测定法 8．含量测定用标准物质的建
▪ 1.结构确证 ▪ 乙酰螺旋霉素
4“－Acetylspiramycin Ⅱ 4“－Acetylspiramycin Ⅲ
Ac
H----------F3 单乙酰螺旋霉素B
Pr
H----------F4 单乙酰螺旋霉素C
S
N
N
N
N
O
COOH
干燥失重和水分测定
批号 961111 961112 961113 961114
费休氏 2.94 2.96 2.99 3.00 法(%) 60℃真 0.01 0.05 0.07 0.06 空干烤 法(%) △(费休 2.93 2.91 2.92 2.94 氏法— 干烤法) TGA法 0.03 0.07 0.05 0.08
▪ (1) 熔点，一般高于200℃ 都不订 入。
▪ (2) 比旋度 ▪ 是反映手性化合物特性及其纯度
的主要指标，可用以区别药品、 检查纯度或测定制剂的含量；因 此，凡具有光学异构体的药品， 在其性状项下的物理常数中，应 尽可能对其比旋度作出明确规定。
5．鉴别
❖常用红外光谱法(IR) 发现氨苄西林钠有两种不同IR图谱系因结
▪ pH为6.44的克拉维酸钾溶液， 加入等量的pH为4.1的二氧化 硅后，pH降低为5.01。
▪ 根据全年20批产品的统计数据， 建议将pH限度确定为5.0-8.0。
pH
12
水
微晶纤维素
10
8
6
4
2 0
100
200
300
氢 氧 化 钠 滴 定 体 积 （ L）
12 10 8 6 4 2 400
注射用头孢菌素中高聚物的控制
头孢噻肟钠 头孢哌酮钠 头孢曲松钠 头孢他啶
原料 0.5 % 0.4 % 0.5 % 0.3 %
制剂 1.0 % 0.8 % 1.0 % 1.0 %
7．含量测定法 常用HPLC
8．含量测定用标准物质的建立 （1）对照品来源：由正常生产线上挑选一
批优质原 料，必要时可进行适当精制
▪ 企业要求重新确定pH范围的理由：
USP24中微晶纤维素的pH控制范 围为pH 5.0-7.0；二氧化硅的pH控 制范围为pH 3.5-5.5；当他们与克 拉维酸钾1：1混合后，混合物的pH 下限将降低。
▪ 验证：
▪ 二氧化硅的水悬浮液的初始pH 为4.1，微晶纤维素为6.1；混悬 液先用盐酸调pH至2，然后用氢 氧化钠溶液滴定。结果可见，微 晶纤维素的滴定曲线与水基本一 致，而二氧化硅表现出较强的缓 冲能力。
pH
10 8 6 4 2 0
12
10
8
水
6
二氧化硅
4
200
400
600
800
氢 氧 化 钠 滴 定 体 积 （ L）
2 1000
pH
5.8 5.7 5.6 5.5 5.4 5.3 5.2 5.1 5.0 4.9
0
5
10
15
20
生产批次
（2）溶液的澄清度与颜色
▪ 利用物质在特定溶剂中的溶解性能， 及其溶液对可见光波的吸收情况， 可作为药品的纯度检查之一，以控 制微量不溶性杂质和呈色的物质。
R1 R2
Fraction
H
H----------F2
Ac
H----------F3 单乙酰螺旋霉素B
Pr
H----------F4 单乙酰螺旋霉素C
Ac Ac----------F6 双乙酰螺旋霉素B
Pr
Ac----------F7 双乙酰螺旋霉素C
他唑巴坦(Tazobactam )结构 式
O
O
H3C CH3 O N
H3C
H3 C CH3
CH3
CHO HO
N O
O
CH3 O O O CH3 3 OR1 O
CH3
O
O
OR2 3"
CH3
4" CAc CH3
4“－Acetylspiramycin Ⅰ 4“－Acetylspiramycin Ⅱ 4“－Acetylspiramycin Ⅲ 3“, 4“－Diacetylspiramycin Ⅱ 3“, 4“－Diacetylspiramycin Ⅲ
晶工艺不同引起 一为溶媒结晶法，另一种为冷冻干燥法 故药典标准规定都加醋酸转变为氨苄西林
酸进行IR鉴别 ❖色谱法：TLC相同 Rf值
HPLC相同保留时间(Rt) ❖盐类则要测定金属离子或酸根
6．检查
（1）酸碱度 （2）溶液的澄清度和颜色 （3）干燥失重或水分 （4）晶型 （5）有关物质 （6）残留有机溶媒 （7）微量毒性杂质
① 生产中带入—— 红霉素A、B、C
② 异构体
O C2H5 N
O
H
S N C N C* C N
OH
OH N O
NN
CH2 S
N
N
COOH
OH
CH3
头孢哌酮 S异构体
（6）残留有机溶媒 按ICH要求
表1 第一类溶剂(应避免使用的溶剂)
溶剂 苯
浓度限值 (ppm)
2
致癌物
四氯化碳
4
有毒和环境毒
3.性状
▪ 颜色 ▪ 头孢氨苄原料：白色、类白色粉末，
头孢氨苄 致密粉 (Compact powder) 白色至微黄色粉末和颗粒 ▪ 头孢哌酮，白色、类白色结晶性粉
4.物理常数
物理常数是检定药品质量的重要指标， 应根据该药品的特性或检定工作的需要， 选载有关的物理常数，依次（相对密度、 馏程、熔点、凝点、比旋度、折光率、 粘度、酸值、皂化值、羟值、碘值、吸
结晶性检查的局限性
▪ 不同结晶型的头孢哌酮钠的稳定性明显 不同；
晶型与头孢哌酮钠化学稳定性的关 系
相对百分含量(%)
100 80 60 40 20 0
0
晶型A 晶型B 无定型
时间(天)
5
10
15
20
25
图7 晶型与稳定性关系
（5）有关物质 方法以HPLC为主，自身对照外标 法为好，尽量不要用归一化法，应 订出单杂和总杂
（1）酸碱度
pH值限度的修订
▪ 克拉维酸钾/二氧化硅（1：1） ▪ 克拉维酸钾/微晶纤维素（1：1）
▪ pH值： 企业标准： pH 5.0-8.5 原复核标准：pH 5.5-8.0 最终标准： pH 5.0-8.0
▪ 复核标准限度确定的依据：
USP24中克拉维酸钾pH控制范围 为pH 5.5-8.0。
%
他唑巴坦(Tazobactam )
▪ TGA、DSC 均不能解释此现象，通过 单晶X射线衍射确证为含½ H2O
OO
N
S
N
N ·H2O
N
O
COOH
2
2.含量限度
▪ 抗感染药物以有效成分计算 ▪ 盐酸环丙沙星 ▪ 结构式
▪ 复合型原料 ▪ 注射用阿莫西林钠克拉维酸钾原料
(5 : 1) 每1mg含阿莫西林和克拉维酸分别 不少于660μg和132 μg ▪ 注射用氨苄西林钠舒巴坦钠原料(2 : 1) 每1mg含氨苄西林和舒巴坦分别不 少于563μg和280 μg