wt1基因与急性髓系白血病的预后及主动特异性免疫治疗的研究进展
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uttenthal等31报告了一项iii期联合使用wt1基因肽疫苗和泛dr辅助t细胞表位的多中心剂量爬坡临床试验观察治疗的安全性毒性及自身wt1基因特异性的ctl反应结果表明了高亲和力白血病特异性效应子和记忆性cd8细胞克隆通过短肽疫苗进行扩增较困难使用肽疫苗后如何得到最佳的激活cd8和cd4t细胞反应还需要临床转化研究来进一步确定肽的作用位点及结合位点治疗的时间周期治疗剂量和免疫佐剂
ＹａｎｇＪｉｅ，ＣｈｅｎＨｏｎｇ
ＨｅｍａｔｏｌｏｇｙＤｅｐａｒｔｍｅｎｔ，ｔｈｅＦｏｕｒｔｈＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＧｕａｎｇｘｉＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＧｕａｎｇｘｉＬｉｕｚｈｏｕ５４５００５，Ｃｈｉｎａ． 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】ＷＴ１ｇｅｎｅ（Ｗｉｌｍｓ＇ｔｕｍｏｒｇｅｎｅ，ＷＴ１）ｉｓｌｏｃａｔｅｄｏｎｈｕｍａｎｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ１１ｐ１３ａｎｄｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄｉｎ８０％ ｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａ（ＡＭＬ）．ＷＴ１ｉｓａｍｏｌｅｃｕｌａｒｍａｒｋｅｒｏｆＡＭＬｗｉｔｈｐｏｏｒｐｒｏｇｎｏｓｉｓ，ｃａｎｂｅｕｓｅｄ ａｓａｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅｉｎｄｅｘｏｆｐｒｏｇｎｏｓｉｓｅｖａｌｕａｔｉｏｎａｎｄｍｉｎｉｍａｌｒｅｓｉｄｕａｌｄｉｓｅａｓｅ（ＭＲＤ）ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇｆｏｒＡＭＬｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｂｅ ｃａｕｓｅＷＴ１ｉｓｈｉｇｈｌｙｅｘｐｒｅｓｓｅｄｉｎＡＭＬ，ｉｔｉｓｃｏｎｓｉｄｅｒｅｄｔｏｂｅａｋｉｎｄｏｆＡＭＬａｎｔｉｇｅｎ，ｗｈｉｃｈｃａｎｂｅｕｓｅｄａｓａｎｅｗｔａｒ ｇｅｔｆｏｒｓｐｅｃｉｆｉｃｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｓｏｍｅｓｍａｌｌｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓｈａｖｅｂｅｅｎｃｏｎｄｕｃｔｅｄｗｈｉｃｈｓｕｐｐｏｒｔｔｈｅｓａｆｅｔｙａｎｄｅｆｆｉｃａｃｙｏｆ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｗｉｔｈＷＴ１ａｓｔａｒｇｅｉｎＡＭＬ．Ｔｈｅｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｈａｓｐｏｔｅｎｔｉａｌｉｎｔｅｒｍｓｏｆｉｔｓａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎａｓａｎａｄｊｕｖａｎｔ ｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＡＭＬｗｈｏａｒｅａｔｈｉｇｈｒｉｓｋｏｆｒｅｌａｐｓｅｏｒｗｈｏｈａｖｅｄｅｔｅｃｔａｂｌｅＭＲＤａｆｔｅｒｉｎｉｔｉａｌｓｔａｎｄａｒｄｔｈｅｒａ ｐｙ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓａｎｄｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆａｃｔｉｖｅｓｐｅｃｉｆｉｃｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｗｉｔｈＷＴ１ａｓｔａｒｇｅｔｉｎ ＡＭＬｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ． 【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ＷＴ１，ａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａ，ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ，ａｃｔｉｖｅｓｐｅｃｉｆｉｃｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ＭｏｄｅｒｎＯｎｃｏｌｏｇｙ２０２０，２８（０７）：１２０９－１２１３
现代肿瘤医学 ２０２０年 ０４月 第 ２８卷第 ０７期 ＭＯＤＥＲＮＯＮＣＯＬＯＧＹ，Ａｐｒ２０２０，ＶＯＬ２８，Ｎｏ０７
·１２０９·
ＷＴ１基因与急性髓系白血病的预后及主动特异性免疫治疗的研究进展
阳 洁，陈 宏
ＡｄｖａｎｃｅｓｏｎｐｒｏｇｎｏｓｓａｎｄａｃｔｉｖｅｓｐｅｃｉｆｉｃｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｏｆＷＴ１ｇｅｎｅｉｎａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ
评估 ＷＴ１基因表达水平常用的方法有三种：①比值法： 欧洲白血病网（ＥＬＮ）［５］是用实时定量聚合酶链反应（ｒｅａｌ－ ｔｉｍｅｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅＰＣＲ，ＲＱ－ＰＣＲ）测 定 ＷＴ１基 因 和 ＡＢＬ基 因，ＡＢＬ基因作为内参，以每 １０４ ＡＢＬ拷贝为单位，也有报道 以 β－ａｃｔｉｎ为内参；②对数法：以 ＷＴ１基因下降的对数级进 行评价基因表达水平的变化；③标准曲线法：用 １０倍稀释的 Ｋ５６２细胞总 ＲＮＡ绘制标准曲线，将每 １μｇＫ５６２细胞检测 出的 ＷＴ１基因 ｍＲＮＡ的量定义为 １，再测定样本 ＷＴ１基因
【收稿日期】 ２０１９－０７－１４ 【基金项目】 广 西 卫 生 和 计 划 生 育 委 员 会 资 助 项 目（编号：
Ｚ２０１７０８９９）；柳 州 市 科 学 技 术 局 资 助 项 目 （编 号： ２０１７ＢＨ２０３０７） 【作者单位】 广西医科大学第四附属医院 血液 科，广西 柳州 ５４５００５ 【作者简介】 阳洁（１９７２－），女，湖南衡阳人，主任医师，硕士，主要 从事白血病 的 分 层 治 疗 研 究。 Ｅ－ｍａｉｌ：４５８８０５１１４＠ ｑｑ．ｃｏｍ 【通讯作者】 陈宏（１９６４－），男，湖南衡阳人，主任医师，博士，硕士 生导师，主 要 从 事 造 血 干 细 胞 移 植 研 究。Ｅ－ｍａｉｌ： ｓｕｎｊａｃｋ１５６＠１６３．ｃｏｍ
１ ＷＴ１基因表达水平与 ＡＭＬ预后的关系 １．１ 初诊时 ＷＴ１基因水平与 ＡＭＬ预后的关系
在正常骨髓中，ＷＴ１基因的表达仅限于 ＣＤ３４＋细胞，在 外周血细胞中不表达，因此 ＷＴ１基因的表达仅限于血液系 统的早期祖细胞。研究表明，ＷＴ１基因在 ８０％的初诊 ＡＭＬ 患者中高表达［２］，白血病细胞中的 ＷＴ１基因是正常骨髓细 胞的 １０３ 倍，是 正 常 外 周 血 细 胞 的 １０５ 倍［３］，ＷＴ１基 因 在 ＡＭＬ低危组中的表达明显低于中危组和高危组［４］。对 ＷＴ１ 基因进行动态监测在一定程度上可以评估患者的预后及了 解患者对治疗的反应，对 ＡＭＬ的预后分层有重要意义。
【指示性摘要】ＷＴ１基因位于人类染色体 １１ｐ１３，在 ８０％的急性髓系白血病（ａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａ，ＡＭＬ）患 者中高表达，是 ＡＭＬ预后不良的分子标志，可作为 ＡＭＬ预后评估和微小残留病变（ｍｉｎｉｍａｌｒｅｓｉｄｕａｌｄｉｓｅａｓｅ， ＭＲＤ）监测的有效指标。由于 ＷＴ１在 ＡＭＬ中均有异常高表达，故认为是一种 ＡＭＬ抗原，可作为特异性免疫 治疗的新靶点。一些小规模的临床试验证实以 ＷＴ１为靶点的免疫治疗是有效的、安全的，这些免疫治疗可作 为那些有高危复发风险及初始标准化疗失败的 ＡＭＬ患者的辅助治疗。本文就近几年 ＷＴ１与 ＡＭＬ的预后及 有关以 ＷＴ１为靶点的主动特异性免疫治疗的研究进展予以综述。 【关键词】ＷＴ１；急性髓系白血病；预后；主动特异性免疫治疗 【中图分类号】Ｒ７３３．７１ 【文献标识码】Ａ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－４９９２．２０２０．０７．０３６ 【文章编号】１６７２－４９９２－（２０２０）０７－１２０９－０５
ＷＴ１基 因 （Ｗｉｌｍｓ＇ｔｕｍｏｒｇｅｎｅ，ＷＴ１）位 于 人 类 染 色 体 １１ｐ１３，全长约 ５０ｋｂ，包含 １０个外显子，主要以两种选择性 剪接产生四种同源异构体。ＷＴ１基因与急性髓系白血病（ａ ｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａ，ＡＭＬ）的未成熟表型有关［１］，是预后较 差的分子标志。由于 ＷＴ１基因在 ＡＭＬ中均有异常高表达， 故认为是一种 ＡＭＬ抗原，可作为特异性免疫治疗的新靶点。
ＹａｎｇＪｉｅ，ＣｈｅｎＨｏｎｇ
ＨｅｍａｔｏｌｏｇｙＤｅｐａｒｔｍｅｎｔ，ｔｈｅＦｏｕｒｔｈＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＧｕａｎｇｘｉＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＧｕａｎｇｘｉＬｉｕｚｈｏｕ５４５００５，Ｃｈｉｎａ． 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】ＷＴ１ｇｅｎｅ（Ｗｉｌｍｓ＇ｔｕｍｏｒｇｅｎｅ，ＷＴ１）ｉｓｌｏｃａｔｅｄｏｎｈｕｍａｎｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ１１ｐ１３ａｎｄｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄｉｎ８０％ ｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａ（ＡＭＬ）．ＷＴ１ｉｓａｍｏｌｅｃｕｌａｒｍａｒｋｅｒｏｆＡＭＬｗｉｔｈｐｏｏｒｐｒｏｇｎｏｓｉｓ，ｃａｎｂｅｕｓｅｄ ａｓａｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅｉｎｄｅｘｏｆｐｒｏｇｎｏｓｉｓｅｖａｌｕａｔｉｏｎａｎｄｍｉｎｉｍａｌｒｅｓｉｄｕａｌｄｉｓｅａｓｅ（ＭＲＤ）ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇｆｏｒＡＭＬｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｂｅ ｃａｕｓｅＷＴ１ｉｓｈｉｇｈｌｙｅｘｐｒｅｓｓｅｄｉｎＡＭＬ，ｉｔｉｓｃｏｎｓｉｄｅｒｅｄｔｏｂｅａｋｉｎｄｏｆＡＭＬａｎｔｉｇｅｎ，ｗｈｉｃｈｃａｎｂｅｕｓｅｄａｓａｎｅｗｔａｒ ｇｅｔｆｏｒｓｐｅｃｉｆｉｃｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｓｏｍｅｓｍａｌｌｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓｈａｖｅｂｅｅｎｃｏｎｄｕｃｔｅｄｗｈｉｃｈｓｕｐｐｏｒｔｔｈｅｓａｆｅｔｙａｎｄｅｆｆｉｃａｃｙｏｆ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｗｉｔｈＷＴ１ａｓｔａｒｇｅｉｎＡＭＬ．Ｔｈｅｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｈａｓｐｏｔｅｎｔｉａｌｉｎｔｅｒｍｓｏｆｉｔｓａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎａｓａｎａｄｊｕｖａｎｔ ｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＡＭＬｗｈｏａｒｅａｔｈｉｇｈｒｉｓｋｏｆｒｅｌａｐｓｅｏｒｗｈｏｈａｖｅｄｅｔｅｃｔａｂｌｅＭＲＤａｆｔｅｒｉｎｉｔｉａｌｓｔａｎｄａｒｄｔｈｅｒａ ｐｙ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓａｎｄｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆａｃｔｉｖｅｓｐｅｃｉｆｉｃｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｗｉｔｈＷＴ１ａｓｔａｒｇｅｔｉｎ ＡＭＬｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ． 【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ＷＴ１，ａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａ，ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ，ａｃｔｉｖｅｓｐｅｃｉｆｉｃｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ＭｏｄｅｒｎＯｎｃｏｌｏｇｙ２０２０，２８（０７）：１２０９－１２１３
现代肿瘤医学 ２０２０年 ０４月 第 ２８卷第 ０７期 ＭＯＤＥＲＮＯＮＣＯＬＯＧＹ，Ａｐｒ２０２０，ＶＯＬ２８，Ｎｏ０７
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ＷＴ１基因与急性髓系白血病的预后及主动特异性免疫治疗的研究进展
阳 洁，陈 宏
ＡｄｖａｎｃｅｓｏｎｐｒｏｇｎｏｓｓａｎｄａｃｔｉｖｅｓｐｅｃｉｆｉｃｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｏｆＷＴ１ｇｅｎｅｉｎａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ
评估 ＷＴ１基因表达水平常用的方法有三种：①比值法： 欧洲白血病网（ＥＬＮ）［５］是用实时定量聚合酶链反应（ｒｅａｌ－ ｔｉｍｅｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅＰＣＲ，ＲＱ－ＰＣＲ）测 定 ＷＴ１基 因 和 ＡＢＬ基 因，ＡＢＬ基因作为内参，以每 １０４ ＡＢＬ拷贝为单位，也有报道 以 β－ａｃｔｉｎ为内参；②对数法：以 ＷＴ１基因下降的对数级进 行评价基因表达水平的变化；③标准曲线法：用 １０倍稀释的 Ｋ５６２细胞总 ＲＮＡ绘制标准曲线，将每 １μｇＫ５６２细胞检测 出的 ＷＴ１基因 ｍＲＮＡ的量定义为 １，再测定样本 ＷＴ１基因
【收稿日期】 ２０１９－０７－１４ 【基金项目】 广 西 卫 生 和 计 划 生 育 委 员 会 资 助 项 目（编号：
Ｚ２０１７０８９９）；柳 州 市 科 学 技 术 局 资 助 项 目 （编 号： ２０１７ＢＨ２０３０７） 【作者单位】 广西医科大学第四附属医院 血液 科，广西 柳州 ５４５００５ 【作者简介】 阳洁（１９７２－），女，湖南衡阳人，主任医师，硕士，主要 从事白血病 的 分 层 治 疗 研 究。 Ｅ－ｍａｉｌ：４５８８０５１１４＠ ｑｑ．ｃｏｍ 【通讯作者】 陈宏（１９６４－），男，湖南衡阳人，主任医师，博士，硕士 生导师，主 要 从 事 造 血 干 细 胞 移 植 研 究。Ｅ－ｍａｉｌ： ｓｕｎｊａｃｋ１５６＠１６３．ｃｏｍ
１ ＷＴ１基因表达水平与 ＡＭＬ预后的关系 １．１ 初诊时 ＷＴ１基因水平与 ＡＭＬ预后的关系
在正常骨髓中，ＷＴ１基因的表达仅限于 ＣＤ３４＋细胞，在 外周血细胞中不表达，因此 ＷＴ１基因的表达仅限于血液系 统的早期祖细胞。研究表明，ＷＴ１基因在 ８０％的初诊 ＡＭＬ 患者中高表达［２］，白血病细胞中的 ＷＴ１基因是正常骨髓细 胞的 １０３ 倍，是 正 常 外 周 血 细 胞 的 １０５ 倍［３］，ＷＴ１基 因 在 ＡＭＬ低危组中的表达明显低于中危组和高危组［４］。对 ＷＴ１ 基因进行动态监测在一定程度上可以评估患者的预后及了 解患者对治疗的反应，对 ＡＭＬ的预后分层有重要意义。
【指示性摘要】ＷＴ１基因位于人类染色体 １１ｐ１３，在 ８０％的急性髓系白血病（ａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａ，ＡＭＬ）患 者中高表达，是 ＡＭＬ预后不良的分子标志，可作为 ＡＭＬ预后评估和微小残留病变（ｍｉｎｉｍａｌｒｅｓｉｄｕａｌｄｉｓｅａｓｅ， ＭＲＤ）监测的有效指标。由于 ＷＴ１在 ＡＭＬ中均有异常高表达，故认为是一种 ＡＭＬ抗原，可作为特异性免疫 治疗的新靶点。一些小规模的临床试验证实以 ＷＴ１为靶点的免疫治疗是有效的、安全的，这些免疫治疗可作 为那些有高危复发风险及初始标准化疗失败的 ＡＭＬ患者的辅助治疗。本文就近几年 ＷＴ１与 ＡＭＬ的预后及 有关以 ＷＴ１为靶点的主动特异性免疫治疗的研究进展予以综述。 【关键词】ＷＴ１；急性髓系白血病；预后；主动特异性免疫治疗 【中图分类号】Ｒ７３３．７１ 【文献标识码】Ａ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－４９９２．２０２０．０７．０３６ 【文章编号】１６７２－４９９２－（２０２０）０７－１２０９－０５
ＷＴ１基 因 （Ｗｉｌｍｓ＇ｔｕｍｏｒｇｅｎｅ，ＷＴ１）位 于 人 类 染 色 体 １１ｐ１３，全长约 ５０ｋｂ，包含 １０个外显子，主要以两种选择性 剪接产生四种同源异构体。ＷＴ１基因与急性髓系白血病（ａ ｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａ，ＡＭＬ）的未成熟表型有关［１］，是预后较 差的分子标志。由于 ＷＴ１基因在 ＡＭＬ中均有异常高表达， 故认为是一种 ＡＭＬ抗原，可作为特异性免疫治疗的新靶点。