慢性肾脏病菌群失调与肌少症的关系研究进展

肌少症是一种随着年龄的增加而发展的慢性疾 病 ，其 特 点 是 肌 肉 质 量 、力 量 和 功 能 下 降 。肌少症普 遍 发 生 在 慢 性 肾 脏 疾 病 （C'K D )患 者 中 ，与发病率和 死 亡 率 的 增 加 有 关 ，也 与 心 血 管 并 发 症 有 关 [1]。 目 前认为慢性肾病存在菌群紊乱并与肌少症密切相 关 。本 文对 慢性 肾 脏病 菌群 失 调与 肌少 症 的关 系 进 行 综 述 ，并 为 改 善 慢 性 肾 脏 病 肌 少 症 提 供 可 参 考 的 治疗策略。 1 慢性肾脏病与肌少症
某 些 肠 道 细 菌 可 以 产 生 尿 毒 症 毒 素 ，这些毒素 被 吸 收 到 血 液 中 ，通 常 经 肾 脏 代 谢 。肠 道 中 某 些 蛋 白 质 经 肠 道 微 生 物 的 发 酵 会 产 生 不 同 的 代 谢 物 ，如 吲 哚 硫 酸 盐 （IS) 、对 甲 苯 磺 基 硫 酸 盐 。研 究 表 明 IS 可 以 通 过 促 进 C2C 1 2 细 胞 中 活 性 氧 （R()S )的 产 生 ， 也 可 以 诱 导 C K D 模型小鼠肌肉氧化应激而导致运 动 能 力 下 降 . 从 而 促 进 肌 少 症 的 发 生 [16]。肌生成抑 制 素 是 肌 肉 生 长 的 负 调 节 因 子 ，可 使 其 特 异 性 受 体 ActR IIB结 合 后 降 低 A k t 磷 酸 化 ，从 而 抑 制 肌 肉 组 织 蛋 白 质 合 成 的 作 用 :17]。另 外 I S 也 可 通 过 诱 导 氧 化 应 激 介 导 的 肌 生 成 抑 制 素 和 atrogin- 1 的 表 达 ，加 速 C K D 相 关 的 骨 骼 肌 萎 缩 的 发 展 [18]。 4 CKD■菌群紊乱-肌少症治疗策略 4.1 益生元与益生菌
中国实验诊断学 2021年 5 月 第 2 5 卷 第 5 期
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文章编号：1007— 4287(2021)05 —0789—03
慢性肾脏病菌群失调与肌少症的关系研究进展
张 欢 ，王 精 文 ，刘 锋 * ( 吉 林 大 学 中 日 联 谊 医 院 肾 病 内 科 ，吉 林 长 春 130033)
有研究发现慢性肾脏病的肠道微生物可影响骨 骼 肌 的 代 谢 . 随 着 C K D 的 进 展 ，肌 少 症 作 为 并 发 症 也 随 之 加 重 。研 究 发 现 ，把 正 常 饲 养 小 鼠 的 盲 肠 内 容 物 移 植 到 无 微 生 物 群 的 小 鼠 体 内 ，结 果 发 现 胰 岛 素敏感性和葡萄糖耐量降低。葡萄糖代谢的主要场 所 是 骨 骼 肌 ，表 明 微 生 物 对 肌 肉 代 谢 有 一 定 的 影 响 ™ 。 回 顾 以 往 的 研 究 ，主 要 从 以 下 几 个 方 面 阐 述 慢性肾脏病菌群失调与肌少症的关系。 3 . 1 炎症细胞因子的增加
C K D 患 者 由 于 菌 群 失 调 . 营 养 吸 收 较 少 ，吸收
Байду номын сангаас 790
Chin J Lab D iagn,May ,2021， Vol 2 5 ，No.5
与 摄 人 的 蛋 白 质 均 减 少 。骨骼肌是蛋白质的重要存 储 器 官 ，故 会 引 起 肌 纤 维 及 肌 质 蛋 白 合 成 减 少 ，从而 导 致 肌 肉 质 量 及 力 量 明 显 下 降 。此外营养不良促使 C K D 病 人 炎 症 及 代 谢 性 酸 中 毒 的 发 生 ，激 活骨 骼肌 的 氨 基 氧 化 和 激 活 泛 素 - 蛋 白 酶 系 统 （ubiquitin-proteasomesystem，U P S ) ，促 进 肌 细 胞 的 调 亡 ，使 肌 少 症的发病率增加。 3 . 3 胰岛素抵抗
益生菌是指定植在胃肠道环境中对人体健康有 益 的活微生物。益生元是指在人体内诱导有益微生 物 生 长 和 /或 活 动 的 不 可 消 化 的 食 物 成 分 [19]。益生 元 包 括 菊 糖 、低 聚 果 糖 、半 乳 糖 低 聚 糖 、低 聚 木 糖 等[2°]。有 研 究 表 明 益 生 菌 可 以 减 轻 C K D 炎 症 、保 护 肠 道 屏 障 、降 低 血 清 尿 素 氮 水 平 并 延 缓 C K D 的 进 展 。还 可 以 增 加 有 益 菌 双 歧 杆 菌 和 乳 杆 菌 的 数 量。 4.2 口腔吸附剂
人 体 中 有 一 个 种 类 繁 多 的 微 生 物 群 落 ，我们的 皮 肤 、肠 道 、口 腔 等 多 部 位 都 存 在 大 量 的 微 生 物 ，它 们 与 宿 主 之 间 存 在 互 惠 关 系 ，也 称 为 共 生 关 系 w 。 有 研 究 证 实 肠 道 微 生 物 与 多 种 疾 病 相 关 ，其中包 括 癌 症 、糖 尿 病 、炎 性 肠 病 （IBD) 、哮 喘 、心 血 管 疾 病 (C V D ) 、肾 脏疾 病等 [7]。肠 道 菌 群 失 调 是 慢 性 肾 脏 病进展的危险因素之一。在慢性肾脏病患者中存在 菌 群 紊 乱 ，且 失 活 的 肠 道 菌 群 明 显 增 加 。C K D 患者 因 贫 血 、免 疫 力 低 下 以 及 离 子 的 代 谢 紊 乱 ，长期使用 铁 剂 、抗 生 素 等 ，这 些 可 间 接 破 坏 肠 道 微 生 物 的 组 成 。尿素在肠腔分解后产生大量的氨可改变肠道的
肌少症是一种随着年龄的增加而发展的慢性疾 病 ，其 特 点 是 肌 肉 质 量 、力 量 和 功 能 下 降 。肌少症是 慢 性 肾 脏 疾 病 （C K D ) 患 者 较 为 常 见 的 并 发 症 M 。 随 着 肾 功 能 的 逐 渐 下 降 ，C K D 患 者 的骨 骼 肌萎 缩程 度 也逐 渐 增加 。非透析患者发生肌少症的概率约为 5 % ，透 析 患 者 明 显 高 于 非 透 析 患 者 ，约 为 13. 0 % 〜 2 3 % [3]，这 可 能 与 透 析 患 者 可 能 需 要 更 多 的 蛋 白 质 消耗w ，使 透 析 患 者 处 于 一 种 能 量 消 耗 状 态 。另外 随 着 慢 性 肾 脏 病 的 进 展 ，男 性 比 女 性 更 容 易 患 肌 少 症[5]。慢 性 肾 脏 病 发 生 肌 少 症 与 很 多 因 素 相 关 ，其 中 包 括 ：毒 素 的 堆 积 、慢 性 炎 症 、胰 岛 素 抵 抗 、营养不 良 、维 生 素 D 缺 乏 、氧 化 应 激 等 。肌 少 症 与 慢 性 肾 脏 病 相 互 影 响 ，因 此 骨 骼 肌 代 谢 情 况 已 经 成 为 慢 性 肾脏病预后的一项重要指标。 2 慢性肾脏病与菌群失调
AST-120是 一 种 新 型 的 口 腔 吸 附 剂 。应用 AST-120可 部 分 恢 复 C K D 大鼠上皮紧密连接蛋
白 . 降 低 血 浆 内 毒 素 、氧 化 应 激 和 炎 症 标 志 物 21]。 在 另 一 项 研 究 中 ，A S T - 1 2 0 通 过 减 少 TGF-be ta l、 TIMP- 1 等 基 因 表 达 ，降 低 了 血 清 中 吲 哚 酚 硫 酸 盐 的 水 平 ，从 而 延 缓 C K D 的 进 展 及骨 骼肌 的 萎缩 。 4 . 3 粪菌移植
* 通讯作者
微 环 境 及 微 生 物 组 成 ，从 而 改 变 肠 道 菌 群 结 构 [8]。 目 前 已 知 的 肠 源 性 尿 毒 症 毒 素 包 括 吲 哚 硫 酸 盐 ，对 甲 苯 磺 基 硫 酸 盐 、吲 哚 - 3 乙 酸 、三 甲 胺 N-氧 化 物 (T M A O )等 ™ 。另 外 菌 群 失 调 又 会 导 致 肠 道 屏 障 受 损 ，通 透 性 增 加 ，细 菌 代 谢 产 物 跨 肠 道 屏 障 易 位[1°]，肠 源 性 尿 毒 症 毒 素 、肠 道 微 生 物 的 代 谢 产 物 进人循环引起了免疫发应导致全身性炎症的发 生 〜 12]。主 要 的 炎 症 因 子 为 ：IL-6、hsCRP、肿 瘤 坏 死因子-a(T N F -a) 、IL-1(3。有 研 究 表 明 ：血液透析患 者比非透析患者存在更高的炎症状态和尿毒症毒 素[13]。因 此 肠 道 菌 群 的 失 调 越 来 越 被 人 们 重 视 ，调 节肠道菌群从某种角度可延缓慢性肾脏病的进展并 减少并发症的发生。 3 慢性肾脏病菌群失调导致肌少症的机制
当 慢 性 肾 脏 病 肠 道 菌 群 紊 乱 ，某 些 细 菌 代 谢 产 物 如 脂 多 糖 、肽 聚 糖 也 随 之 增 加 ，随 后 进 人 循 环 系 统 ，激 活 肠 粘 膜 免 疫 系 统 从 而 促 进 炎 症 因 子 的 产 生 . 如 白 细 胞 介 素 6 ( IL-6 ) 、干 扰 素 和 肿 瘤 坏 死 因 子 、 hsCRP、IL-ip[H]。其 中 IL- 6 和 h sC R P 水 平 升 高 与 肌 肉 质 量 和 强 度 下 降 有 关 ，且 随 着 其 指 标 的 升 高 ，其 患肌少症的风险也相对升高。炎 症 因 子 水 平 升 高 ， 会 促 进 肌 肉 蛋 白 分 解 和 氮 丢 失 增 加 .进 而 导 致 肌 少 症 的 发 生 率 增 加 [15]。肿 瘤 坏 死 因 子 通 过 与 蛋 白 激 酶 B / 哺 乳 动 物 雷 帕 霉 素 靶 蛋 （m T O R )途 径 的 相 关 受 体 结 合 ，从 而 激 活 核 因 子 kB (nuclear factor kB , NF-kB ).诱 导 U P S 激 活 加 速 骨 骼 肌 蛋 白 水 解 。 3 . 2 营养不良
慢 性 肾 脏 病 患 者 基 本 都 存 在 胰 岛 素 抵 抗 ，胰岛 素 具 有 抑 制 肌 肉 中 蛋 白 质 分 解 代 谢 的 作 用 ，骨骼肌 是葡萄糖的重要储存器官。因此慢性肾脏病菌群失 调引起的骨骼肌分解代谢异常最重要的原因之一为 胰岛素抵抗。C K D 中菌群失调所致的代谢变化主 要 通 过 抑 制 1RS- 1 和 PI3 K 磷 酸 化 阻 断 IGF-1/胰岛 素/PI3K /A k t 信 号 通 路 达 到 胰 岛 素 抵 抗 ，受阻 的信 号通路下游的A kt磷酸化水平随之降低并下调 mT()R ,从 而 加 速 去 磷 酸 化 F o x O 合 成 ，使 蛋白 质分 解 增 加[8]。 3 . 4 肠源性尿毒症毒素
肠道菌群移植是将含有正常菌群结构的人体的 粪 便 ，移 植 人 受 体 患 者 肠 道 [23]。有 研 究 表 明 ：菌群 移植可恢复复发性梭菌难治性感染患者被破坏的微 生 物 群 ，从 而 达 到 治 疗 效 果 [24]。 目前也逐渐被人们 接受并认为是一项安全的干预措施。 4 . 4 补充维生素丨）制剂
C K D 诱导菌群失调引起骨骼肌代谢紊乱。肠 源性代谢毒素的释放和转移激活了肠道的免疫系统 促 进 炎 症 细 胞 因 子 的 释 放 ，并 损 害 肠 道 屏 障 ，加重 C K D 的进展及并发症的发生。
C K D 患 者 常 伴 有 活 性 维 生 素 D 的 缺 乏 ，有研究 表 明 ，补 充 维 生 素 D ,可 降 低 C K D 患 者 的 IL- 6 和 C R P 水 平 ，进 而 改 善 肌 肉 强 度 与 力 量 。也有研究表 明补充活性维生素D 制剂通过改善透析患者血清 2 5 羟 维 生 素 D 水 平 ，从而改善骨骼肌的萎缩 4 . 5 其他
某 些 精 油 如 ：薰 衣 草 、藏 茴 香 、柑 橘等 可 通 过 抑 制 细 菌 的 生 长 ，减 轻 肠 道 内 炎 症 反 应 ，改善蛋白质代 谢 ，减 少 C K D 患 者 肌 少 症 的 发 生 [« 。另 外 某 些 中 药 以 及 中 药 提 取 物 也 可 以 调 节 肠 道 菌 群 ，减少毒素 的 蓄 积 ，延 缓 肾 脏 病 的 进 展 并 减 少 并 发 症 的 发 生M 。