一种(S)-氯胺酮盐酸盐的制备方法及其中间体、其晶型[发明专利]

(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010185073.8
(22)申请日 2020.03.17
(71)申请人 国药集团工业有限公司
地址 101300 北京市顺义区牛栏山镇牛汇
南一街6号
申请人 上海医药工业研究院
(72)发明人 高升华　刘统斌　张福利　胡延雷　
陈一波　杨哲洲　焦慧荣　
(74)专利代理机构 北京惠智天成知识产权代理
事务所(特殊普通合伙)
11681
代理人 刘莹莹
(51)Int.Cl.
C07C 221/00(2006.01)
C07C 225/20(2006.01)
C07C 51/41(2006.01)C07C 59/10(2006.01)
(54)发明名称
一种(S)-氯胺酮盐酸盐的制备方法及其中
间体、其晶型
(57)摘要
本发明公开了一种(S)‑氯胺酮盐酸盐的制
备方法及其中间体(S)‑氯胺酮酒石酸盐的二水
合物。

本发明的中间体(S)‑氯胺酮酒石酸盐的二
水合物可以高收率的得到(S)‑
氯胺酮盐酸盐。

权利要求书2页 说明书6页 附图4页CN 112409195 A 2021.02.26
C N 112409195
A
1.一种(S)-氯胺酮的L-酒石酸盐的二水合物：
2.一种(S)-氯胺酮的L-酒石酸盐的二水合物的晶型，使用CuKα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：7.576±0.2°、14.188±0.2°、15.194±0.2°、16.915±0.2°、19.752±0.2°和3
3.251±0.2°。

3.如权利要求2所述的(S)-氯胺酮的L-酒石酸盐的二水合物的晶型，其特征在于，所述的(S)-氯胺酮的L-酒石酸盐的二水合物的晶型，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱进一步在以下位置具有特征峰：7.576±0.2°、12.704±0.2°、1
4.188±0.2°、1
5.194±0.2°、1
6.915±0.2°、19.752±0.2°、21.452±0.2°、22.616±0.2°、23.919±0.2°、2
7.506±0.2°、30.682±0.2°、32.441±0.2°和33.251±0.2°。

4.如权利要求2所述的(S)-氯胺酮的L-酒石酸盐的二水合物的晶型，其特征在于，热重分析图谱在50℃和85℃之间，在85℃和120℃之间有重量损失，在180℃以上化学分解。

5.如权利要求2所述的(S)-氯胺酮的L-酒石酸盐的二水合物的晶型，其特征在于，差示扫描热图谱(DSC)在97.93±2℃和210.46±2℃存在两个吸热峰。

6.一种(S)-氯胺酮的L-酒石酸盐的二水合物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在水的存在下，将氯胺酮与L-酒石酸进行如下所示的反应，得到(S)-氯胺酮的L-酒石酸盐的二水合物即可；
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，
所述的溶剂为酮类溶剂或醚类溶剂；所述的酮类溶剂优选为丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮中的一种或多种；所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃和/或2-甲基四氢呋喃；
和/或，所述的溶剂与氯胺酮的体积质量比为5.0～20.0mL/g；
和/或，所述的水与所述的溶剂的百分比为6％-15％；
和/或，所述的氯胺酮为外消旋氯胺酮；
和/或，所述的L-酒石酸与所述的氯胺酮的摩尔比值为0.5～1.0；
和/或，所述的反应的反应温度为20℃至所述的溶剂回流的温度。

8.如权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，所述的(S)-氯胺酮的L-酒石酸盐的二水合物的制备方法包括如下步骤：向所述的氯胺酮和溶剂所形成的溶液中加入L-酒石酸水溶液，搅拌，降温，得到(S)-氯胺酮的L-酒石酸盐的二水合物即可；所述的氯胺酮和溶剂所形成的溶液优选通过加热搅拌的方式形成；所述的加热的温度优选60℃～70℃；所述的L-酒石酸水溶液的浓度优选为1.5mL/g～2.0mL/g。

9.一种(S)-氯胺酮盐酸盐的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：A.在溶剂中，在碱的作用下，将(S)-氯胺酮的L-酒石酸盐的二水合物进行如下所示的脱水反应，得到(S)-
氯胺酮即可；B.将步骤A中的(S)-氯胺酮与氯化氢进行如下所示的反应，得到(S)-氯胺酮盐酸盐即可；
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，
步骤A中，所述的溶剂为水；
和/或，步骤A中，所述的溶剂与(S)-氯胺酮的L-酒石酸盐的二水合物的体积质量比为50.0～5.0mL/g；
和/或，步骤A中，所述的碱为无机碱；优选碱金属的氢氧化物、碱金属的碳酸盐和碱金属的碳酸氢盐中的一种或多种；所述的碱金属的氢氧化物优选为氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铯中的一种或多种；所述的碱金属的碳酸盐优选为碳酸钠和/或碳酸钾；所述的碱金属的碳酸氢盐优选为碳酸氢钠和/或碳酸氢钾；
和/或，步骤A中，所述的碱以碱的水溶液的形式参与反应；所述的碱的水溶液的浓度优选为0.1～5.0mol/L；所述的碱的用量优选以析出固体，pH＝10～11为准；
和/或，步骤A中，所述的碱与(S)-氯胺酮的L-酒石酸盐的二水合物的摩尔比值为0.8～5.0；
和/或，步骤A中，所述的脱水反应的反应温度为室温；
和/或，步骤B中，所述的溶剂为酯类溶剂、氯代烃类溶剂、芳烃类溶剂和直链烷烃类溶剂中的一种或多种；
和/或，步骤B中，所述的溶剂与(S)-氯胺酮的体积质量比为4.0～50mL/g；
和/或，步骤B中，所述的氯化氢以氯化氢的乙酸乙酯溶液形式参与反应；
和/或，步骤B中，所述的氯化氢与(S)-氯胺酮的摩尔比值为0.9～2.0。

一种(S)-氯胺酮盐酸盐的制备方法及其中间体、其晶型
技术领域
[0001]本发明涉及一种(S)-氯胺酮盐酸盐的制备方法及其中间体、其晶型 。

背景技术
[0002]盐酸氯胺酮(相应的(S)-对映体和(R)-对映体的外消旋混合物)，是 NMDA受体拮抗剂，自1962年开始在临床应用至今，因其做为唯一具有镇 痛、镇静作用的静脉麻醉药，既可用于麻醉诱导又可进行麻醉维持，广泛应 用于小儿手术、心包填塞患者手术、休克患者等手术中，同时也是中国人民 解放军总后勤部战备药材储备品种。

重症监护中的镇静作用，镇痛以及治疗 支气管痉挛。

[0003]因氯胺酮用药后苏醒时间长、存在精神系统和循环系统副作用，一定程 度上限制了其临床应用，但由于其对小儿患者(小儿创伤、心脏病的麻醉诱 导以及恶性高热高危患儿首选的麻醉方法)、血流不稳定患者、休克患者(有 较强的拟肾上腺作用，可以安全地用于休克病人的诱导)等弱势群体具有显 著的临床优势。

盐酸氯胺酮临床应用时不需要特殊的麻醉监测设备，方便在 基层医疗机构推广使用。

[0004](S)-氯胺酮(或艾氯胺酮)对NMDA受体具有更高的效能和亲和力，因 此所需剂量更少，而且研究表明(S)-氯胺酮的活性要大于(R)-氯胺酮，(S)-氯 胺酮所产生的镇痛和安眠作用强度分别是(R)-氯胺酮的3倍和1.5倍，麻醉 作用强度是(R)-氯胺酮的3.4倍，是外消旋混合物的1.9倍，而产生幻觉的副 作用则主要归因于(R)-氯胺酮。

2019年3月5日，美国FDA批准了强生旗 下杨森制药的(S)-氯胺酮鼻腔喷雾制剂Spravato与其它口服抗抑郁药物联用 用于对标准疗法耐药成人的重度抑郁治疗。

与传统抗抑郁药不同，(S)-氯胺 酮的作用机制是通过调节谷氨酸受体达到增强大脑突触连接的作用，可帮助 修复抑郁症患者大脑细胞的神经连接。

[0005]Steine r K.等人在2001年3月8日公布的DE 19619665 C2(U S同族专利 No.6040479)专利中描述了在水或水与醇等混合溶剂中用L-酒石酸来拆分氯 胺酮的方法。

2002年Russo,T.等人报道了用L-酒石酸在丙酮水中手性拆分 氯胺酮的方法，收率44.4％，(WO 01098265，US同族专利No.20030212143A1)。

但这两篇专利所报道的(S)-氯胺酮L-酒石酸盐均未提及其是否含结晶水， 也并未给出其晶型验证得到的(S)-氯胺酮L-酒石酸盐结构是否正确。

2016年 杨森公司报道了用S-樟脑磺酸来制备(S)-氯胺酮的方法，并确定其为一水合 物(WO 2016/180984)。

发明内容
[0006]本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的(S)-氯胺酮盐酸盐制备方 法存在产率低等缺陷，而提供了一种(S)-氯胺酮盐酸盐的制备方法及其中间 体(S)-氯胺酮酒石酸盐的二水合物、其晶型。

本发明的中间体(S)-氯胺酮酒石 酸盐的二水合物可以高收率的得到(S)-氯胺酮盐酸盐。

[0007]本发明提供了一种(S)-氯胺酮的L-酒石酸盐的二水合物：
[0008]
[0009]本发明提供了一种(S)-氯胺酮的L-酒石酸盐的二水合物的晶型，使用 CuKα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰： 7.576±0.2°、14.188±0.2°、15.194±0.2°、16.915±0.2°、19.752±0.2°和 33.251±0.2°。

[0010]优选的，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱进一步在以下位置具有 特征峰：7.576±0.2°、12.704±0.2°、14.188±0.2°、15.194±0.2°、16.915±0.2°、 19.752±0.2°、21.452±0.2°、22.616±0.2°、23.919±0.2°、27.506±0.2°、 30.682±0.2°、32.441±0.2°和33.251±0.2°
[0011]更优选的，本发明所述的(S)-氯胺酮的L-酒石酸盐的二水合物的PXRD 图谱如图1所示。

[0012]本发明所述的(S)-氯胺酮的L-酒石酸盐的二水合物的晶型，其热重分析 图谱(TGA)在50℃和85℃之间，在85℃和120℃之间有重量损失，在180℃ 以上化学分解。

[0013]本发明所述的(S)-氯胺酮的L-酒石酸盐的二水合物的晶型的热重分析图 谱如图3所示。

[0014]本发明所述的(S)-氯胺酮的L-酒石酸盐的二水合物的晶型的差示扫描热 图谱(DSC)在97.93±2℃和210.46±2℃存在两个吸热峰。

[0015]本发明所述的(S)-氯胺酮的L-酒石酸盐的二水合物的的晶型的差示扫描 热图谱如图4所示。

[0016]本发明还提供了一种(S)-氯胺酮的L-酒石酸盐的二水合物的制备方法， 其包括如下步骤：在溶剂中，在水的存在下，将氯胺酮与L-酒石酸进行如下 所示的反应，得到(S)-氯胺酮的L-酒石酸盐的二水合物即可；
[0017]
[0018]所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选为酮类溶剂或醚 类溶剂。

所述的酮类溶剂优选为丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮中的一种 或多种。

所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃和/或2-甲基四氢呋喃。

所述的溶 剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与氯胺酮的体积质量 比为5.0～20.0mL/g，例如，9.4mL/g。

[0019]所述的水的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与所述的 溶剂的百分比为6％-15％。

[0020]所述的氯胺酮优选为外消旋氯胺酮。

[0021]所述的L-酒石酸的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与 所述的氯胺酮的摩尔比值为0.5～1.0，例如，0.55。

[0022]所述的反应的反应温度可为本领域进行此类反应的常规温度，优选为60℃ 至所述的溶剂回流的温度，例如，55℃～65℃。

[0023]所述的(S)-氯胺酮的L-酒石酸盐的二水合物的制备方法优选包括如下步 骤：向所述的氯胺酮和溶剂所形成的溶液中加入L-酒石酸水溶液，搅拌，降 温，得到(S)-氯胺酮的L-酒石酸盐的二水合物即可。

所述的氯胺酮和溶剂所 形成的溶液优选通过加热搅拌的方式形成。

所述的加热的温度优选60℃ ～70℃，例如，65℃。

所述的L-酒石酸水溶液的浓度优选为1.5mL/g～2.0mL/g， 例如，1.80mL/g。

[0024]所述的反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如HPLC)进行 检测。

[0025]所述的反应还可包括后处理，所述的后处理方法可为此类反应的常规后 处理方法，本发明优选包含以下步骤：抽滤得到固体，用丙酮洗涤滤饼得到 固体，干燥得产物。

所述的干燥优选真空干燥。

所述的干燥的温度优选为30℃ ～50℃，例如，40℃。

所述的干燥的时间优选为2～5小时，例如，2～3小时。

[0026]本发明还提供了一种(S)-氯胺酮盐酸盐的制备方法，其包括如下步骤： 在溶剂中，A)在溶剂，将(S)-氯胺酮的L-酒石酸盐的二水合物与碱进行脱 水反应，得到(S)-氯胺酮即可；B.将步骤A中的(S)-氯胺酮与氯化氢进行如下 所示的反应，得到(S)-氯胺酮盐酸盐即可；
[0027]
[0028]步骤A中，所述的溶剂优选水。

所述的溶剂与(S)-氯胺酮的L-酒石酸盐 的二水合物的体积质量比优选为50.0～5.0mL/g，例如，10.0mL/g。

[0029]步骤A中，所述的碱优选无机碱，更优选碱金属的氢氧化物、碱金属的 碳酸盐和碱金属的碳酸氢盐中的一种或多种。

所述的碱金属的氢氧化物优选 为氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铯中的一种或多种。

所述的碱金属的碳酸盐 优选为碳酸钠和/或碳酸钾。

所述的碱金属的碳酸氢盐优选为碳酸氢钠和/或 碳酸氢钾。

所述的碱优选以碱的水溶液的形式参与反应。

所述的碱的水溶液 的浓度优选为0.1～5.0mol/L，例如，1mol/L。

所述的碱与(S)-氯胺酮的L-酒 石酸盐的二水合物的摩尔比值优选为0.8～5.0，例如，1.20。

所述的碱的用量 优选以析出固体，pH＝10～11为准。

[0030]步骤A中，所述的脱水反应的反应温度可为本领域进行此类反应的常规 温度，优选为室温。

[0031]步骤A中，所述的脱水反应的进程可采用pH进行检测，优选pH＝10～11 时为反应完成。

[0032]步骤A中，所述的脱水反应还可包括后处理，所述的后处理方法可为此 类反应的常规后处理方法，本发明优选包含以下步骤：调节pH＝10～11，搅 拌，抽滤，水洗固体，干燥得产物。

[0033]步骤B中，所述的溶剂优选酯类溶剂、氯代烃类溶剂、芳烃类溶剂和直 链烷烃类溶剂中的一种或多种。

所述的酯类溶剂优选为乙酸乙酯。

所述的溶 剂与(S)-氯胺酮的体积质量比优选为4.0～50mL/g，例如，10.0mL/g。

[0034]步骤B中，所述的氯化氢优选以氯化氢的乙酸乙酯溶液形式参与反应。

所述的氯化氢与(S)-氯胺酮的摩尔比值优选为0.9～2.0，例如，1.1。

[0035]步骤B中，所述的反应的反应温度可为本领域进行此类反应的常规温度， 优选为室温。

[0036]步骤B中，所述的反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如 TLC)进行检测。

所述的反应时间优选0.5～2小时，例如，1小时。

[0037]步骤B中，所述的反应还可包括后处理，所述的后处理方法可为此类反 应的常规后处理方法，本发明优选包含以下步骤：抽滤，乙酸乙酯洗涤滤饼， 干燥得产物。

所述的干燥优选30℃～60℃下真空干燥。

[0038]在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发 明各较佳实例。

[0039]本发明所用试剂和原料均市售可得。

消旋氯胺酮按照文献J L a b e l CompdRadiopharm.2018；61:p864-868报道的路线合成所得。

[0040]本发明的积极进步效果在于：确定了(S)-氯胺酮的L-酒石酸盐含有两个 结晶水，并以该中间体制备(S)-氯胺酮盐酸盐，产率得到了很大的提升。

附图说明
[0041]图1为(S)-氯胺酮L-酒石酸盐的结晶二水合物形式的代表性样品的 PXRD光谱。

[0042]图2为(S)-氯胺酮L-酒石酸盐的结晶二水合物形式的代表性样品的TGA 图。

[0043]图3为(S)-氯胺酮L-酒石酸盐的结晶二水合物形式的代表性样品的DSC 图。

[0044]图4为(S)-氯胺酮L-酒石酸盐的结晶二水合物形式的代表性样品的单晶 衍射图。

[0045]图5为(S)-氯胺酮L-酒石酸盐的结晶二水合物形式的代表性样品的手性 HPLC图。

[0046]图6为氯胺酮消旋体的手性HPLC图。

具体实施方式
[0047]下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在 所述的实施例范围之中。

下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常 规方法和条件，或按照商品说明书选择。

[0048]实施例1 2-(2-氯苯基)-2-甲胺基环己酮-L-(+)-酒石酸盐二水合物
[0049]准确称量氯胺酮消旋体1.0g于25mL三颈瓶中，加入9.4mL丙酮，将固 体溶清，油浴65℃加热搅拌，内温55℃时加入已配好的L-酒石酸水溶液(L- 酒石酸0.347g和水0.625mL)，加入后约10-30min溶液变浑浊，此温度下保 温搅拌1h，随后梯度降温，降至室温后持续搅拌5-6h，抽滤所得到的固体， 滤饼用10mL丙酮洗涤三次，所得白色固体经40℃真空干燥2-3h，称重得 0.74g，收率41.5％，手性纯度99.72％，ee值99.5％。

[0050]所述的产物的PXRD衍射图，并且代表性示例如图1所示。

[0051]对得到的(S)-氯胺酮的L-酒石酸盐的二水合物形式的代表性样品的 TGA测量结果表现如下：在50℃和85℃之间由于水蒸发而发生4.248％的重 量损失，即第一个结晶水的重量；在85℃和120℃之间由于水蒸发而发生 4.236％的重量损失，即第二个结晶水的重量；(对应于二水合物的理论8.5％ 化学计量水含量)并且在高于180℃下化学分解。

代表性示例如图2所示。

[0052](S)-氯胺酮的L-酒石酸盐的二水合物形式的代表性样品所测量的DSC 表现出两
个吸收峰，分别在约97.93℃的吸收峰和134.7J/g的熔化焓以及 210.46的熔点和130.9J/g 的熔化焓。

代表性示例如图3所示。

[0053]对(S)-氯胺酮的L-酒石酸盐的二水合物形式(如本文所述制备)的多个 样品的绝对旋光度被测定出在+65.7°和+66.8°的范围内，平均绝对旋光度为 [α]20D＝+65.8°(c＝1.0,H2O)，测试结果如表2所示。

[0054]表2
[0055]
[0056](S)-氯胺酮的L-酒石酸盐的二水合物形式的代表性样品所测量的单晶衍 射表现出两个结晶水。

代表性示例如图4所示。

[0057]采用正相高效液相色谱法测得到本实施例制得的化合物的HPLC谱图， 结果如图5所示；氯胺酮消旋体的手性HPLC如图6所示；手性HPLC色谱 的条件如表3所示。

[0058]表3
[0059]色谱柱CHIRALCEL OD-3(250mm*4.6mm，5um)
流动相正己烷:异丙醇＝95:5
梯度等度
检测波长210nm
流速0.8mL/min
柱温30℃
时间20min
[0060]实施例2 2-(2-氯苯基)-2-甲胺基环己酮盐酸盐的合成
[0061]准确称量S-氯胺酮-L-酒石酸盐0.7g于25mL单口瓶中，加水7mL溶清， 然后缓慢滴加1mol/L的氢氧化钠水溶液5mL，逐渐析出固体，调至pH＝10～11， 搅拌30min，抽滤，水洗涤固体，然后真空60℃干燥6-10h，将所得干燥固 体(0.4g)加入到单口瓶中，3mL乙酸乙酯溶清，随后搅拌下缓慢滴加EA-HCl (3mL)，逐渐析出白色固体，随后室温搅拌2h,抽滤，乙酸乙酯(10mL) 洗涤滤饼三次，所得白色固体经40℃真空干燥6-8h，称重得0.44g，收率97.8％， 手性纯度99.9％，ee值99.9％。

ee值的测试条件如表3所示。

[0062]对比实施例12-(2-氯苯基)-2-甲胺基环己酮盐酸盐的合成
[0063]准确称量S-氯胺酮-L-酒石酸盐0.7g于25mL单口瓶中，加水4mL异丙 醇，搅拌下缓慢滴加3mL EA-HCl，随后室温搅拌5h,抽滤，乙酸乙酯洗涤 滤饼三次，所得白色固体经40℃真空干燥6-8h，称重得0.38g，收率85.1％， 手性纯度99.9％，ee值99.8％。

此种酒石酸盐直
接转为盐酸盐的方式，由于 酒石酸盐分子中两个结晶水，导致此步转换收率较低，从而导致路线成本升 高。

[0064]
[0065]对比实施例2 2-(2-氯苯基)-2-甲胺基环己酮盐酸盐的合成
[0066]称量S-氯胺酮-L-酒石酸盐3.4g，分别加水和醚各290mL，搅拌下缓慢 滴加30％氢氧化钠水溶液，调至pH为12，搅拌后分层，有机相用无水硫酸 钠干燥，经旋转蒸发除溶剂至恒重，得白色固体，称重得1.82g，收率95.2％， ee值99.6％。

[0067]将所得干燥固体1.65g加入到单口瓶中，50mL乙醇溶清，随后搅拌下 通入HCl气体，同时降温至15℃，随后加入缓慢加入60mL乙酸乙酯，逐 渐析出白色固体，搅拌1h，所得固体经过滤洗涤，乙酸乙酯30mL滤饼三次， 母液重新经冷却通HCl气体，搅拌1h，两次所得固体合并经40℃真空干燥 6-8h，称重得1.72g，收率90.2％，ee值99.5％。

综合两步骤，以WO 2001098265 A2中报道的方法由L-酒石酸盐制备S-氯胺酮盐酸盐，总收率为85.6％。

图1
图2
图3
图4
图5
图6。