(4.1)第四章1-6循环系统药物

1、理化性质 Nifedipine黄色结晶性粉末；无臭，无味；不溶于 水，易溶于丙酮或氯仿等。 化学性质表现为易氧化，在光和氧化剂存在下分别 生成两种降解氧化产物，故在生产、使用及贮存中， 应注意遮光。
O CH3OC H3C N NO2 COOCH3 O O CH3OC H3C N NO COOCH3 CH3
钙拮抗剂在临床上的用途：心脏和血管系统疾病， 如心律失常、高血压、心肌缺血性疾病（冠心病、心 绞痛）；脑血管性疾病；慢性心功能不全等。 按WHO分类：
选择性钙通道阻滞剂：
芳烷胺类(Aralkylamine derivatives)，如维拉帕米 （Verapamil）
二氢吡啶类(Dhydropyridines)，如硝苯地平（Nifedipine）
1、代谢 Diltiazem口服吸收迅速完全，但有较高的首 过效应，导致生物利用度下降，大约为25%～60%左右， 体内有效期为6～8h, Diltiazem经肝肠循环，主要代谢途 径为脱乙酰基、脱N-甲基和脱O-甲基化。
S OH N O N O O S O OCOCH3 N S O OCOCH3 O CH2CH2NHCH3
第二代DHP类药物冠脉扩张作用更强大，作用维 持时间长。如尼卡地平（Nicardipine）、尼索地平 （Nisoldipine）等。
H N N H O O O NO2 O O O H N O O NO2 Nisoldipine
Nicardipine
适用于各种缺血性脑 血管疾病，风湿性心脏 病及各类心绞痛，并可 用于高血压的治疗。
β1：增强心肌收缩力 强心、抗休克 扩张冠状动脉和松弛肠肌 β β2：扩张血管和支气管 并使子宫肌松弛 平 喘、预防早产 改善微循 环
抗心绞痛、降压 抗心律失常
（一）非选择性β-受体阻滞剂
本世纪药学进展的里程碑之一 广泛应用 －心绞痛、心率失常、高血压

盐酸普萘洛尔
Propranolol Hydrochloride
S O OCOCH3 N O
以酰氧基或烷基 取代活性高，尤 以乙酰氧基或乙 氧羰基活性最高 以甲基取代活性最高
CH2CH2N
延长碳链长度活性降低
（三）盐酸维拉帕米（Verapamil Hydrochloride）
N O O N O O
. HCl
Verapamil是在对罂粟碱进行结构改造中发现的，临床用于 治疗心绞痛、心律失常及高血压。长期服用对肝和造血系统 无影响，但可抑制心肌，诱发心衰。 Verapamil为手性化合物，有不对称中心，右旋异构体比左 旋异构体具超过数量级的强大钙通道阻滞作用。其左旋体是 室性心动过速病人的首选药物，右旋体用于治疗心绞痛。 本品化学稳定性好，但其甲醇水溶液经紫外线照射2h降解 50%。
（三）非典型β-受体阻滞剂 单纯的β-受体阻滞剂血流动力学效应使外周血管阻 力增高，致使肢端循环发生障碍，在治疗高血压时产 生拮抗，所以兼有扩张血管的α–受体阻滞作用更加优 越。
O HO N H NH2
拉贝洛尔Labetalol －－水杨酰胺的衍生物,也 属于苯乙醇胺类，结构中 有两个手性中心，应有 4 个旋光异构体。SR构型为 α1受体阻断剂，RR构型为 β- 受体阻滞剂，药用为其H3C NH
NO2 COOCH3
光
CH3
CH3
。3、化学合成 Nifedipine结构中含有一个对称二氢吡啶衍生物部 分，所以以醛、二分子β–二羰基化合物和氨为原料， 这种方法叫Hantzsch法。
O O O NH3 O NO2 O H N O O
CH3OH
O O
O O NO2
回流
苯并硫氮类（Benzothiazepine derivatives），如地尔硫卓 （Diltiazem）
非选择性钙通道阻滞剂：氟桂利嗪类；普尼拉明类。
（一）硝苯地平 Nifedipine
H3CO O
NO2 CO2CH3 CH3 NH CH3
化学名：2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸 二甲酯 二氢吡啶类目前临床上特异性最高、作用最强的一类钙拮 抗剂，已经上市的不下 30 种， Nifedipine 是第一代 DHP 类的 代表药物，临床适用于预防和治疗冠心病、心绞痛及抗高血 压等。其具有抑制Ca2+内流作用，能松弛血管平滑肌，扩张 冠状动脉，增加冠状动脉血流量，因此特别适用于冠状动脉 痉挛所致的心绞痛。还可提高心肌对缺血的耐受性，同时能 扩张周围小动脉，降低外周血管阻力，从而使血压下降。没 有一般的血管扩张剂常有的水钠潴留和浮肿等不良反应。
第三节 钠、钾通道阻 滞剂
Sodium and Potassium Channels Blockers
一、钠通道阻滞剂 钠通道阻滞剂的作用机制主要是抑制Na+通过心肌 细胞膜内流，使膜反应性降低（抑制心脏细胞的动作 电位及超射幅度，使其传导速度减慢，延长有效不应 期。所以也称膜稳定剂或快通道阻滞剂）。 钠通道阻滞剂为一类抗心律失常药。心律失常是 心动规律和频率的异常，此时心房心室正常激活和运 动顺序发生障碍，是严重的心脏疾病。抗心律失常药 可粗分为两大类：治疗快速心律失常和缓慢心律失常 的药物。
（2）甲酸甲酯为活性必需，若为乙酰基或氰基则活性 下降。若为硝基则激活钙通道。
（3）4-取代基与活性关系依次为H<甲基<环烷基<苯基 或取代苯基。3、5位取代酯基大小对活性影响不大，但 不对称酯基影响作用部位。 （4）苯环上邻、间位有吸电子基团时活性较佳，对位 取代则活性下降。 （5）苯环与二氢吡啶环在空间几乎相互垂直，这种构 象对钙拮抗剂作用是必要的，3、5-取代基的位阻作用有 利于药物分子以这种活性构象存在。 （6）2、6位取代基应为低级烷烃。
Ⅳ
维拉帕米
抑制钙离子缓慢内流
钙通道阻滞剂（Calcium Channel Blockers）是在通 道水平上选择性的阻滞Ca2+经细胞膜上的钙离子通道 进入细胞内，减少细胞内Ca2+浓度的药物,亦称钙离子 拮抗剂（Calcium Antagonists）。钙离子通道阻滞剂作 为治疗心血管系统药物的使用是重大发现，不但在治 疗上具有重大价值，并且推动了离子通道作为一个新 的药物靶点深入的基础及应用研究，具有划时代的意 义。 细胞内钙离子对细胞有极重要的生理功能，它是重 要的细胞内第二信使，调节许多细胞反应和活动。 Ca2+作为第二信使可参与神经递质释放、肌肉收缩、 腺体分泌及血小板激活等。
（一）Ia类钠通道阻滞剂 硫酸奎尼丁（Quinidine Sulfate）
HO O N
特别是对心血管系统的功能起到重要的作用。 Ca2+是心肌和血管平滑肌兴奋—收缩偶联中的关键物 质，钙拮抗剂可抑制细胞外Ca2+内流，降低细胞内 Ca2+浓度，从而抑制了Ca2+调节的细胞功能，故主要 可对心血管方面产生影响。可导致心肌收缩力减弱， 心率减慢，心输出量减少，同时血管松弛，外周血管 阻力下降，血压降低，因而减少心肌作功量和耗氧量， 对血小板聚集和释放也有一定的抑制作用，在较大剂 量时还能抑制兴奋—分泌偶联过程而影响一些激素 （如胰岛素、促肾上腺皮质激素等）的分泌。 钙拮抗剂的作用机制在于它可与Ca2+通道的特异部 位（受体或位点）相结合而影响Ca2+经通道的内流。
H N O O Practolol OH N H
O
OH
O OH
.
O OH N H
HO O OH
酒石酸美托落尔（ Metoprolol Tartrate ）白色、 无溴的结晶性粉末，固体及溶液均较稳定。
O O Bisoprolol O OH N H
比索洛尔（ Bisoprolol ）是特异性最高的 β 1 受体阻 断剂之一，为长效药，对胰腺受体抑制较轻，因此对伴 有糖尿病的高血压患者更有利 Atenolol和 Metoprolol是目前世界上应用最广的β-受体阻 滞剂。
第四章 循环系统药物
Circulatory System Agents
分 类－－疾病

强心药 抗心绞痛药 抗心律失常药 抗高血压药 降血脂药 抗血栓药
分 类－－作用机制

作用于离子通道 作用于受体和有关递质 作用于酶
第一节 β-受体阻滞剂
β-Adrenergic Block Agents
Hantzsch法适用于制备对称取代的吡啶衍生物，由于采用 二分子β–二羰基化合物，使杂环上的取代基位置对称性，醛 基碳原子则变成吡啶环上γ–碳原子。 本法的反应条件控制极为重要。尤其是醛的用量不能过 量，因为过量醛的存在可作为氧化剂，氧化二氢吡啶衍生物 为吡啶衍生物。
4、构效关系 1）二氢吡啶环为活性必需，如变成吡啶环或六氢吡啶 环则活性小，环上氮不被取代时活性最佳。
适用于治疗心衰 和高血压危象，作 用迅速。
（二）盐酸地尔硫卓（Diltiazem Hydrochloride ） OCH S
3
OCOCH3 N O
.HCl
CH2CH2N( CH3 )2
Diltiazem分子中有两个手性C原子，所以有四个异构体，活 性大小顺序为：顺式d->顺式dl->顺式l>反式dl-体，冠状扩张 作用对d-Cis异构体具立体选择性，临床仅用其d-Cis异构体。 Diltiazem是一个高选择性的钙通道阻滞剂，具有扩血 管作用，特别是对大的冠状动脉和侧支循环均有较强的扩张 作用，所以临床上用于治疗高血压和各种缺血性心脏病。如 遇用硝酸酯和/或β–阻断剂不能控制的心绞痛状态，单服或加 服本品可见显著效果。
CH2CH2N( CH3 )2
CH2CH2N( CH3 )2
S
OH OCOCH3
N
O
CH2CH2N( CH3 )2
2、构效关系
以甲基、甲氧基取 代具较 高活性，增加甲氧基数目，活 性大大减小，以氯原子或羟基 取代则活性极小或无活性 氯原子取代活性减小 未取代无活性，叔 胺才具活性，仲胺 和季胺无活性