新型正性肌力药物悦文左西孟旦注射液
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6
悦文-治疗利益
Ca2+浓度依赖性结合 TnC，增强心肌收缩
激活血管平滑肌的K+通 道，扩张组织血管
双重机制
显著改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状
7
European Heart Journal (2006) 27, 1908–1920
悦文—优势
左西孟旦VS传统正性肌力药物
不增加细胞内钙离子浓度 不引起心肌钙超载和耗氧量增加 不易导致恶性心律失常 不影响心室舒张功能 不增加患者远期死亡率
悦文--上市
• 开发公司：芬兰Orion Pharma • 名称：Levosimendan • 上市时间：
2000年10月 瑞典 2005年：美国上市 2010年：齐鲁制药中国首家上市
悦文-左西孟旦注射液
目前，左西孟旦已经在欧美40多个国家上市使用
3
产品信息
• 【商品名】悦文 • 【药品名称】左西孟旦注射液 • 【英文名】Levosimandan Injection • 【适应症】急性失代偿心力衰竭 • 【规格】5ml：12.5mg • 【有效期】24个月
注：5ml:12.5mg/支， 患者一周期1支左右
23
悦文使用举例
• 以70kg体重为例： 负荷剂量：10µg/kg 维持剂量：0.1µg/kg/min 24小时用量：70×10+0.1×70×60×24=10780µg （10.78mg）
规格：5ml:12.5mg/支， 患者一周期1支左右
24
悦文--指南推荐等级最高正性肌力药物
中华心血管病杂志 2010年161月
国内研究
左西孟旦治疗失代偿性心功能不全临床试验
悦文增加患者每搏输出量
每搏输出量增加率（%）
治疗前后对比每搏输出量增加率
30%
P < 0.05
25% 24.93％
20%
15%
10% 9.24％
5%
0% 多巴酚丁胺组
（109）
悦文组 （119）
中华心血管病杂志 2010年162月
左西孟旦组不良事件发生率低于多巴酚丁胺组
14
左西孟旦组（n=103）
12
多巴酚丁胺组（n=100）
10
8
6
7
4
2 0
0
心绞痛、胸痛和心梗
13
4
心律失常
18
Lancet 2002; 360: 196–202
REVIVE-1研究
— 左西孟旦降低BNP，提示预后更佳
不同组别在不同时期的BNP下降数值
BNP浓度（pg/ml）
25
前景展望
悦文在欧美国家应用近十年，能改善失代偿性 急性心衰症状及血液动力学，不增加死亡率。作为 第一个被指南推荐的钙离子增敏剂，势将成为心衰 治疗史上里程碑式的药物。
PORTLAND
LIDO
CASINO
RUSSLAN
REVIVE-1 REVIVE-2
SURVIVE
国内研究
26
21
悦文--不良反应
常见不良反应： 头痛、低血压
其它不良反应： 低钾血症、失眠、头晕、心动过速、室性早搏、早搏、恶心、便秘、腹泻、呕 吐等
22
悦文--推荐使用
药代动力学特点
【半衰期】原药约为1小时；活性代谢物长达75-80小时, 药物效应可持续一周
给药剂量
【首剂负荷】6-12µg/kg，缓慢静推，时间不小于10min 【维持剂量】0.05-0.2µg/kg/min，持续静脉滴注24h
• 研究方法
多中心、随机、平行、阳性药物对照的临床试验。试验疗 程为24小时，观察48小时
• 给药方法
试验药：负荷量为12μg/kg，注射时间10分钟，随即以 0.1μg/kg/min起静脉点滴，1小时后增加到 0.2μg/kg/min并持续23小时
对照药：初始多巴酚丁胺2μg/kg/min静脉点滴；1小时 后增加到4μg/kg/min并持续23小时
国内研究
悦文治疗失代偿性心功能不全多中心临床试验
悦文提高患者治疗有效率和获益率
80.00%
70.00%
60.00% 50.00% 40.00% 30.00% 20.00%
P < 0.05
悦文组 多巴酚丁胺组
﹡
10.00%
0.00%
有效率
获益率
﹡
14
中华心血管病杂志2010（6）
国内研究
悦文治疗失代偿性心功能不全多中心临床试验
8
悦文临床应用
• 急性失代偿心力衰竭 • 心肌顿抑 • 心脏手术围术期 • 右心功能不全
9
左西孟旦临床研究
左西孟旦
国内研究 国外研究
LIDO
CASINO
RUSSLAN
REVIVE-1
SURVIVE
REVIVE-2
10
国内研究
左西孟旦治疗失代偿性心功能不全临床试验
• 目的
评价左西孟旦对传统治疗疗效不佳的急、慢性心功能不全 患者的有效性及安全性
24小时
5天
0
100
200
300
400
500
安慰剂 左西孟旦
19
悦文VS米于米力农
50
40
左西孟旦组
每搏指数（ml/m2）
30
*
*
* 米力农组
20
多巴酚丁胺+左西孟旦组
多巴酚丁胺+米力农组
10
* P<0.05
基线 CPB术# 整个手 T0
#CPB术：心肺旁路手术
LIDO研究
——左西孟旦提高患者长期生存率
两组用药6个月后死亡率比较
40%
P =0.029
38%
35%
降低
31.58%
30%
患者死亡率（%）
25%
26%
20%
左西孟旦组 (n=103)
多巴酚丁胺组 (n=100)
17
Lancet 2002; 360: 196–202
LIDO研究：安全性良好
事件发生例数（人）
新型正性肌力药物
悦文—左西孟旦注射液
1
急性心衰治疗的首要目标
ACEP20071与ESC20082指南共同指出：
急性心衰的抢救与治疗首先要达到改善症状、 稳定血液动力学状况的即刻目标。
注：ACEP：美国急诊医师学会 ESC：欧洲心脏病学会
Ann Emerg Med. 2007. 49: 6227-669. European Heart Journal (2008) 29, 2388–2442.
悦文不良事件发生率低于多巴酚丁胺组
患者不良反应发生率
30.00% 25.00% 20.00% 15.00% 10.00% 5.00% 0.00%
22.6% 24例
P <0.05
13.5％ 16例
多巴酚丁胺组 （109）
左西孟旦组 （119）
中华心血管病杂志201105（6）
LIDO 研究：一级终点
• 2008年ESC急性心衰指南建议:
左西孟旦注射液可以增加急性失代偿心力衰竭患者心输出量、 每搏输出量，降低肺动脉楔压、体循环阻力和肺循环阻力， 其血流动力学反应可维持数日。左西孟旦亦可有效治疗慢 性失代偿性心力衰竭(Ⅱa类建议，B级证据)
• 2010年中国急性心衰诊疗指南：
左西孟旦明显增加急性心衰患者CO和每搏量，降低PCWP、 全身血管阻力和肺血管阻力；冠心病患者不增加死亡率 (Ⅱa类建议，B级证据)
后15min 术结束
T6 T12 T24 T48
进入ICU后时间（小时）
20
Anesth Analg 2007;104:766-773
悦文--禁忌症
• 对左西孟旦或其它任何辅料过敏的患者 • 严重机械性阻塞性心脏疾病 • 严重的肝、肾（肌酐清除率<30ml/min）功能损伤的患者 • 严重低血压和心动过速患者 • 有尖端扭转型室性心动过速（TdP）病史的患者
左西孟旦组24H血流动力学达标率1 显著高于多巴酚丁胺组
血流动力学达标率（%）
30%
P = 0·022
25%
28%
20%
15%
15%
10%
5%
注释1：
0% 左西孟旦组
(n=103)
多巴酚丁胺组 (n=100)
血流动力学达标率指患者心输出量增加30%且肺动脉揳压降低25%
Lancet 2002; 360: 196–12602
国内研究
左西孟旦治疗失代偿性心功能不全临床试验
左心室射血分数增加率
悦文增加患者左室射血分数
30.00% 25.00% 20.00% 15.00% 10.00% 5.00% 0.00%
P < 0.05
23.98％
14.97%
多巴酚丁胺组 （109）
左西孟旦组 （119）
13
中华心血管病杂志 2010年 6月
4
心肌收缩机制动态图示
Ca2+与TN-C结合时，TN-I的活性被抑制，原肌凝蛋白构型改变而开放肌动蛋白 和肌凝蛋白的活性部位而发生收缩 Ca2+在肌质网钙ATP酶作用下返回肌质网时肌肉舒张
细肌丝
粗肌丝
5
全新机制-----Ca2+增敏作用
左西孟旦与Tnc结合，增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性；促进横桥与细肌 丝的结合，增强心肌收缩力。
悦文-治疗利益
Ca2+浓度依赖性结合 TnC，增强心肌收缩
激活血管平滑肌的K+通 道，扩张组织血管
双重机制
显著改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状
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European Heart Journal (2006) 27, 1908–1920
悦文—优势
左西孟旦VS传统正性肌力药物
不增加细胞内钙离子浓度 不引起心肌钙超载和耗氧量增加 不易导致恶性心律失常 不影响心室舒张功能 不增加患者远期死亡率
悦文--上市
• 开发公司：芬兰Orion Pharma • 名称：Levosimendan • 上市时间：
2000年10月 瑞典 2005年：美国上市 2010年：齐鲁制药中国首家上市
悦文-左西孟旦注射液
目前，左西孟旦已经在欧美40多个国家上市使用
3
产品信息
• 【商品名】悦文 • 【药品名称】左西孟旦注射液 • 【英文名】Levosimandan Injection • 【适应症】急性失代偿心力衰竭 • 【规格】5ml：12.5mg • 【有效期】24个月
注：5ml:12.5mg/支， 患者一周期1支左右
23
悦文使用举例
• 以70kg体重为例： 负荷剂量：10µg/kg 维持剂量：0.1µg/kg/min 24小时用量：70×10+0.1×70×60×24=10780µg （10.78mg）
规格：5ml:12.5mg/支， 患者一周期1支左右
24
悦文--指南推荐等级最高正性肌力药物
中华心血管病杂志 2010年161月
国内研究
左西孟旦治疗失代偿性心功能不全临床试验
悦文增加患者每搏输出量
每搏输出量增加率（%）
治疗前后对比每搏输出量增加率
30%
P < 0.05
25% 24.93％
20%
15%
10% 9.24％
5%
0% 多巴酚丁胺组
（109）
悦文组 （119）
中华心血管病杂志 2010年162月
左西孟旦组不良事件发生率低于多巴酚丁胺组
14
左西孟旦组（n=103）
12
多巴酚丁胺组（n=100）
10
8
6
7
4
2 0
0
心绞痛、胸痛和心梗
13
4
心律失常
18
Lancet 2002; 360: 196–202
REVIVE-1研究
— 左西孟旦降低BNP，提示预后更佳
不同组别在不同时期的BNP下降数值
BNP浓度（pg/ml）
25
前景展望
悦文在欧美国家应用近十年，能改善失代偿性 急性心衰症状及血液动力学，不增加死亡率。作为 第一个被指南推荐的钙离子增敏剂，势将成为心衰 治疗史上里程碑式的药物。
PORTLAND
LIDO
CASINO
RUSSLAN
REVIVE-1 REVIVE-2
SURVIVE
国内研究
26
21
悦文--不良反应
常见不良反应： 头痛、低血压
其它不良反应： 低钾血症、失眠、头晕、心动过速、室性早搏、早搏、恶心、便秘、腹泻、呕 吐等
22
悦文--推荐使用
药代动力学特点
【半衰期】原药约为1小时；活性代谢物长达75-80小时, 药物效应可持续一周
给药剂量
【首剂负荷】6-12µg/kg，缓慢静推，时间不小于10min 【维持剂量】0.05-0.2µg/kg/min，持续静脉滴注24h
• 研究方法
多中心、随机、平行、阳性药物对照的临床试验。试验疗 程为24小时，观察48小时
• 给药方法
试验药：负荷量为12μg/kg，注射时间10分钟，随即以 0.1μg/kg/min起静脉点滴，1小时后增加到 0.2μg/kg/min并持续23小时
对照药：初始多巴酚丁胺2μg/kg/min静脉点滴；1小时 后增加到4μg/kg/min并持续23小时
国内研究
悦文治疗失代偿性心功能不全多中心临床试验
悦文提高患者治疗有效率和获益率
80.00%
70.00%
60.00% 50.00% 40.00% 30.00% 20.00%
P < 0.05
悦文组 多巴酚丁胺组
﹡
10.00%
0.00%
有效率
获益率
﹡
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中华心血管病杂志2010（6）
国内研究
悦文治疗失代偿性心功能不全多中心临床试验
8
悦文临床应用
• 急性失代偿心力衰竭 • 心肌顿抑 • 心脏手术围术期 • 右心功能不全
9
左西孟旦临床研究
左西孟旦
国内研究 国外研究
LIDO
CASINO
RUSSLAN
REVIVE-1
SURVIVE
REVIVE-2
10
国内研究
左西孟旦治疗失代偿性心功能不全临床试验
• 目的
评价左西孟旦对传统治疗疗效不佳的急、慢性心功能不全 患者的有效性及安全性
24小时
5天
0
100
200
300
400
500
安慰剂 左西孟旦
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悦文VS米于米力农
50
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左西孟旦组
每搏指数（ml/m2）
30
*
*
* 米力农组
20
多巴酚丁胺+左西孟旦组
多巴酚丁胺+米力农组
10
* P<0.05
基线 CPB术# 整个手 T0
#CPB术：心肺旁路手术
LIDO研究
——左西孟旦提高患者长期生存率
两组用药6个月后死亡率比较
40%
P =0.029
38%
35%
降低
31.58%
30%
患者死亡率（%）
25%
26%
20%
左西孟旦组 (n=103)
多巴酚丁胺组 (n=100)
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Lancet 2002; 360: 196–202
LIDO研究：安全性良好
事件发生例数（人）
新型正性肌力药物
悦文—左西孟旦注射液
1
急性心衰治疗的首要目标
ACEP20071与ESC20082指南共同指出：
急性心衰的抢救与治疗首先要达到改善症状、 稳定血液动力学状况的即刻目标。
注：ACEP：美国急诊医师学会 ESC：欧洲心脏病学会
Ann Emerg Med. 2007. 49: 6227-669. European Heart Journal (2008) 29, 2388–2442.
悦文不良事件发生率低于多巴酚丁胺组
患者不良反应发生率
30.00% 25.00% 20.00% 15.00% 10.00% 5.00% 0.00%
22.6% 24例
P <0.05
13.5％ 16例
多巴酚丁胺组 （109）
左西孟旦组 （119）
中华心血管病杂志201105（6）
LIDO 研究：一级终点
• 2008年ESC急性心衰指南建议:
左西孟旦注射液可以增加急性失代偿心力衰竭患者心输出量、 每搏输出量，降低肺动脉楔压、体循环阻力和肺循环阻力， 其血流动力学反应可维持数日。左西孟旦亦可有效治疗慢 性失代偿性心力衰竭(Ⅱa类建议，B级证据)
• 2010年中国急性心衰诊疗指南：
左西孟旦明显增加急性心衰患者CO和每搏量，降低PCWP、 全身血管阻力和肺血管阻力；冠心病患者不增加死亡率 (Ⅱa类建议，B级证据)
后15min 术结束
T6 T12 T24 T48
进入ICU后时间（小时）
20
Anesth Analg 2007;104:766-773
悦文--禁忌症
• 对左西孟旦或其它任何辅料过敏的患者 • 严重机械性阻塞性心脏疾病 • 严重的肝、肾（肌酐清除率<30ml/min）功能损伤的患者 • 严重低血压和心动过速患者 • 有尖端扭转型室性心动过速（TdP）病史的患者
左西孟旦组24H血流动力学达标率1 显著高于多巴酚丁胺组
血流动力学达标率（%）
30%
P = 0·022
25%
28%
20%
15%
15%
10%
5%
注释1：
0% 左西孟旦组
(n=103)
多巴酚丁胺组 (n=100)
血流动力学达标率指患者心输出量增加30%且肺动脉揳压降低25%
Lancet 2002; 360: 196–12602
国内研究
左西孟旦治疗失代偿性心功能不全临床试验
左心室射血分数增加率
悦文增加患者左室射血分数
30.00% 25.00% 20.00% 15.00% 10.00% 5.00% 0.00%
P < 0.05
23.98％
14.97%
多巴酚丁胺组 （109）
左西孟旦组 （119）
13
中华心血管病杂志 2010年 6月
4
心肌收缩机制动态图示
Ca2+与TN-C结合时，TN-I的活性被抑制，原肌凝蛋白构型改变而开放肌动蛋白 和肌凝蛋白的活性部位而发生收缩 Ca2+在肌质网钙ATP酶作用下返回肌质网时肌肉舒张
细肌丝
粗肌丝
5
全新机制-----Ca2+增敏作用
左西孟旦与Tnc结合，增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性；促进横桥与细肌 丝的结合，增强心肌收缩力。