阿尔茨海默病的生物标志物研究概况
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一
。
作为重要 的细胞骨架 系统 ，微管参 与维持神经元 形态 、
轴索 形成 和树 突状 进程 ，在健康神经元中充当轴突和树 突细 胞 物质运输 的通道 。在正常体 内 ，ｔ ａ ｕ 蛋 白的磷酸化 和去 磷 酸化处于动态平衡之中 ，当机体 由于某些原因发生异常致 使Ｔ ａ ｕ 蛋 白磷 酸化速度 高于去磷酸化速度时 ，体内的 Ｔ ａ ｕ蛋 白即增加 ，从 而导致 Ａ Ｄ。在 Ａ Ｄ患者 的 Ｃ Ｓ Ｆ中已发现胞浆 正常Ｔ ａ ｕ 蛋白 （ Ｃ — Ｔ ａ ｕ ） 、可溶性的 Ａ Ｄ异 常磷 酸化 Ｔ ａ ｕ蛋 白 （ Ａ Ｄ ｐ — Ｔ ａ ｕ） 、异常 修饰 聚集 成 配对 螺旋样 纤 维且 存在 泛素 蛋 白修饰的 Ｔ ａ ｕ蛋 白 （ Ｐ ＨＦ — Ｔ ａ ｕ） ３种 Ｔ ａ ｕ蛋 白。研 究显示 ， Ｃ Ｓ Ｆ中高浓度 的磷酸化 一 ｔ ａ ｕ氨基 酸 （ Ｔ １ ８ １ 、Ｔ ２ ３ １ ）和总 Ｔ ａ ｕ 水平 ，形成 了具有 良好精度 的生物标志物 ，能够预测 Ａ Ｄ早 期轻 度认 知损 害 …。另有报道 ，Ｃ Ｓ Ｆ中 Ｔ ａ ｕ蛋 白水 平可升高 至健 康对照组的 ２ ３ 倍 ，且 ｐ － Ｔ ａ ｕ对早期 Ａ Ｄ具有较好 的诊
提供辅助依据 ，深受研究人员和临床 医生 的关 注。本 文就近
些年 Ａ Ｄ的生物标志物 的研究作一简要进行概况 。
１ 脑脊 液 （ Ｃ Ｓ Ｆ）的生物标 志 物
１ ． １ Ｂ一淀粉 样蛋 白 （ Ａ１ ３）相关生 物标志 物 Ａ１ ３ 是淀 粉 样 前体 蛋 白 （ Ａ Ｐ Ｐ）经 淀粉样 前体 蛋 白裂 解酶 水解后 产物 ， 是构 成 Ｓ Ｐ ｓ 的主 要蛋 白，主要包 括 Ａ１ ３ ４ ０和 Ａ Ｂ４ ２两种 形 式 ，研究发 现 ，ＡＢ４ ２相对于 Ａ１ ３ ４ ０ ，毒 性更强 ，更 易聚集
浙江 临床 医学２ ０ ・
２ ３ ４ ７・
阿尔茨海默病的生物标志物研究概况
吴 绍 长
老年性痴呆 （ Ａ Ｄ）一种 与年 龄相关 的神经 退化性疾病 ，
抗 体。可见 ，Ａ Ｄ相 关 自身抗体 筛查可 能是 Ａ Ｄ生 物标志物
筛查 的重要方 向之一 。
是 一种在神经元胞体 中表达相对分子质量为 ４ １ ０ ０ ０的跨膜磷 蛋白 ，在 Ａ Ｄ患者脑 内选择 性升高 ，其功能与神经炎 的发生 及 细胞 死亡有 关 。据报道 …］ ，Ａ Ｄ ７ ｃ — Ｎ Ｔ Ｐ随神经 元细胞 崩解 而进入 Ｃ Ｓ Ｆ，导致 Ａ Ｄ痴呆期 患者 Ｃ Ｓ Ｆ中 Ａ Ｄ ７ Ｃ — Ｎ Ｔ Ｐ的 水平 较早期患者 高 １ ～ ２倍 ，但轻度认 知障碍期 （ ＭＣ Ｉ ）患者
Ａ Ｄ患者脑脊液及 尿样本 中 Ａ Ｄ ７ Ｃ — Ｎ Ｔ Ｐ水平增 高，而且 脑脊 液及 尿液中 Ａ Ｄ ７ Ｃ — Ｎ Ｔ Ｐ水 平与痴呆 的严重程度相关。
为８ ７ ． Ｏ ％， 特异性 ９ ０ ． ０ ％。 ＡＢ ４ ２ 在Ａ Ｄ 患者 Ｃ Ｓ Ｆ 中显 著降低 ，
其诊 断 Ａ Ｄ的准 确率 可达 ８ ０ ％ 一９ ０ ％，是 目前 广泛 认可 的
与健康对 照组相 比无 明显 变化。另有研究 发现 ［ １ １ ］ ，早期 的
形成 Ｓ Ｐ ｓ 。Ｃ ａ ｒ ｏ ｌ 等［ ３ ］ 报道 Ｃ Ｓ Ｆ中 Ａ ８ ４ ０ 降低 对 Ａ Ｄ诊 断
的敏感性为 ８ ０ ． ０ ％ ，特异性为 ９ ０ ． ０ ％，Ａ ６ ４ ２降低 的敏感 性
断价值 … ８ 。 ｌ Ｉ ３ Ａ Ｄ Ｔ Ｃ — Ｎ Ｔ Ｐ蛋 白 Ａ Ｄ相 关 神 经 丝 蛋 白 （ Ａ Ｄ ７ Ｃ — Ｎ Ｔ Ｐ）
的发病率 、病死率较高 ，根据流行病学 调查 …，美 国 Ａ Ｄ患
患者数 已达 ５ ０ ０万 ，并预期在 ２ ０ ５ ０年将增加至 １ ０ ０ ０万 ；日
由多种病因所导致 ，临床主要表现为进行性记忆减退 、 认 知 障碍 以及其他神经精神症状和行为 障碍 ， 病理学 主要 表现为 脑皮 质广泛萎缩 、颞叶和海马皮质等部位神经元 丢失 、老年
斑 （ Ｓ Ｐ ｓ ） 、神 经原纤 维缠结 （ Ｎ Ｆ Ｔ ｓ ｏ近年来 ，老 年性痴 呆
１ ． ２ Ｔ ａ ｕ蛋 白 Ｔ ａ ｕ蛋 白是 微 管 相 关 蛋 白 （ ＭＡ Ｐ）组 分之
１ ． ４ 其他脑生物标志物
分拣 蛋 白相关受体 （ Ｓ Ｏ Ｒ Ｌ １ ） 是一
标志物之一 。与 Ａ Ｐ Ｐ 降解相关 的酶如 、 Ｂ分泌酶 以及可
溶性 Ａ Ｐ Ｐ片 段 （ ｓ Ａ Ｐ Ｐ）也认 为是 Ａ Ｄ的潜在 标志 物 。小 样 本的研究表 明， ＡＤ患者 Ｃ Ｓ Ｆ中 ｓ Ａ Ｐ Ｐ和 １ ３分泌酶表达升高 ， 分泌 酶的活性 和表达 降低。淀粉前 体样蛋 白 （ Ａ Ｐ Ｌ Ｐ）是 Ａ Ｐ Ｐ的同源蛋 白 ，其升高 与淀粉样斑块 、神经原纤维缠结呈 正相 关 。Ｙ ａ ｎ ａ ｇ ｉ ｄ ａ等 … 报 道在 散发 性 和家 族性 Ａ Ｄ患者 脑 脊液 中 Ａ Ｐ Ｌ Ｐ １ Ｂ ２ ８水平显著增高 ，而在家族 性 Ａ Ｄ患者脑脊 液 中 Ａ１ ３ ４ ２却未 降低 ，认为 Ａ Ｐ Ｌ Ｐ １ Ｂ２ ８ 可替 代 ＡＢ４ ２而作
本＞ ６ ５ 岁Ａ Ｄ的患病率 为 ３ ． ８ ％，其 中 Ａ Ｄ为 ２ ． １ ％，Ａ Ｄ女 性 患病率 高于男性 ； 我国＞ ５ ５ 岁人群 Ａ Ｄ患病粗率合计为 ２ ． ０ ％，
＞ ６ ５ 岁为 ３ ． ５ ％， 且Ａ Ｄ导致死亡的相对危险度为 １ ． ７ １ ％。 可见 ， 老年 性痴呆给政府 、社会和患者家庭带来 巨大 的经济 和生活 负担。 目前对确诊 的中 、重度 Ａ Ｄ尚无特效治疗方法 ，而早 期识 别和干预该病对患者 、家庭和社会具有重要 意义 。研 究 生物标记物不仅 可以从分子水平探讨 Ａ Ｄ的发病机制 ，还 能 准确 、敏感地对 Ａ Ｄ进行早期诊 断 ，较大程度上为 临床 治疗
。
作为重要 的细胞骨架 系统 ，微管参 与维持神经元 形态 、
轴索 形成 和树 突状 进程 ，在健康神经元中充当轴突和树 突细 胞 物质运输 的通道 。在正常体 内 ，ｔ ａ ｕ 蛋 白的磷酸化 和去 磷 酸化处于动态平衡之中 ，当机体 由于某些原因发生异常致 使Ｔ ａ ｕ 蛋 白磷 酸化速度 高于去磷酸化速度时 ，体内的 Ｔ ａ ｕ蛋 白即增加 ，从 而导致 Ａ Ｄ。在 Ａ Ｄ患者 的 Ｃ Ｓ Ｆ中已发现胞浆 正常Ｔ ａ ｕ 蛋白 （ Ｃ — Ｔ ａ ｕ ） 、可溶性的 Ａ Ｄ异 常磷 酸化 Ｔ ａ ｕ蛋 白 （ Ａ Ｄ ｐ — Ｔ ａ ｕ） 、异常 修饰 聚集 成 配对 螺旋样 纤 维且 存在 泛素 蛋 白修饰的 Ｔ ａ ｕ蛋 白 （ Ｐ ＨＦ — Ｔ ａ ｕ） ３种 Ｔ ａ ｕ蛋 白。研 究显示 ， Ｃ Ｓ Ｆ中高浓度 的磷酸化 一 ｔ ａ ｕ氨基 酸 （ Ｔ １ ８ １ 、Ｔ ２ ３ １ ）和总 Ｔ ａ ｕ 水平 ，形成 了具有 良好精度 的生物标志物 ，能够预测 Ａ Ｄ早 期轻 度认 知损 害 …。另有报道 ，Ｃ Ｓ Ｆ中 Ｔ ａ ｕ蛋 白水 平可升高 至健 康对照组的 ２ ３ 倍 ，且 ｐ － Ｔ ａ ｕ对早期 Ａ Ｄ具有较好 的诊
提供辅助依据 ，深受研究人员和临床 医生 的关 注。本 文就近
些年 Ａ Ｄ的生物标志物 的研究作一简要进行概况 。
１ 脑脊 液 （ Ｃ Ｓ Ｆ）的生物标 志 物
１ ． １ Ｂ一淀粉 样蛋 白 （ Ａ１ ３）相关生 物标志 物 Ａ１ ３ 是淀 粉 样 前体 蛋 白 （ Ａ Ｐ Ｐ）经 淀粉样 前体 蛋 白裂 解酶 水解后 产物 ， 是构 成 Ｓ Ｐ ｓ 的主 要蛋 白，主要包 括 Ａ１ ３ ４ ０和 Ａ Ｂ４ ２两种 形 式 ，研究发 现 ，ＡＢ４ ２相对于 Ａ１ ３ ４ ０ ，毒 性更强 ，更 易聚集
浙江 临床 医学２ ０ ・
２ ３ ４ ７・
阿尔茨海默病的生物标志物研究概况
吴 绍 长
老年性痴呆 （ Ａ Ｄ）一种 与年 龄相关 的神经 退化性疾病 ，
抗 体。可见 ，Ａ Ｄ相 关 自身抗体 筛查可 能是 Ａ Ｄ生 物标志物
筛查 的重要方 向之一 。
是 一种在神经元胞体 中表达相对分子质量为 ４ １ ０ ０ ０的跨膜磷 蛋白 ，在 Ａ Ｄ患者脑 内选择 性升高 ，其功能与神经炎 的发生 及 细胞 死亡有 关 。据报道 …］ ，Ａ Ｄ ７ ｃ — Ｎ Ｔ Ｐ随神经 元细胞 崩解 而进入 Ｃ Ｓ Ｆ，导致 Ａ Ｄ痴呆期 患者 Ｃ Ｓ Ｆ中 Ａ Ｄ ７ Ｃ — Ｎ Ｔ Ｐ的 水平 较早期患者 高 １ ～ ２倍 ，但轻度认 知障碍期 （ ＭＣ Ｉ ）患者
Ａ Ｄ患者脑脊液及 尿样本 中 Ａ Ｄ ７ Ｃ — Ｎ Ｔ Ｐ水平增 高，而且 脑脊 液及 尿液中 Ａ Ｄ ７ Ｃ — Ｎ Ｔ Ｐ水 平与痴呆 的严重程度相关。
为８ ７ ． Ｏ ％， 特异性 ９ ０ ． ０ ％。 ＡＢ ４ ２ 在Ａ Ｄ 患者 Ｃ Ｓ Ｆ 中显 著降低 ，
其诊 断 Ａ Ｄ的准 确率 可达 ８ ０ ％ 一９ ０ ％，是 目前 广泛 认可 的
与健康对 照组相 比无 明显 变化。另有研究 发现 ［ １ １ ］ ，早期 的
形成 Ｓ Ｐ ｓ 。Ｃ ａ ｒ ｏ ｌ 等［ ３ ］ 报道 Ｃ Ｓ Ｆ中 Ａ ８ ４ ０ 降低 对 Ａ Ｄ诊 断
的敏感性为 ８ ０ ． ０ ％ ，特异性为 ９ ０ ． ０ ％，Ａ ６ ４ ２降低 的敏感 性
断价值 … ８ 。 ｌ Ｉ ３ Ａ Ｄ Ｔ Ｃ — Ｎ Ｔ Ｐ蛋 白 Ａ Ｄ相 关 神 经 丝 蛋 白 （ Ａ Ｄ ７ Ｃ — Ｎ Ｔ Ｐ）
的发病率 、病死率较高 ，根据流行病学 调查 …，美 国 Ａ Ｄ患
患者数 已达 ５ ０ ０万 ，并预期在 ２ ０ ５ ０年将增加至 １ ０ ０ ０万 ；日
由多种病因所导致 ，临床主要表现为进行性记忆减退 、 认 知 障碍 以及其他神经精神症状和行为 障碍 ， 病理学 主要 表现为 脑皮 质广泛萎缩 、颞叶和海马皮质等部位神经元 丢失 、老年
斑 （ Ｓ Ｐ ｓ ） 、神 经原纤 维缠结 （ Ｎ Ｆ Ｔ ｓ ｏ近年来 ，老 年性痴 呆
１ ． ２ Ｔ ａ ｕ蛋 白 Ｔ ａ ｕ蛋 白是 微 管 相 关 蛋 白 （ ＭＡ Ｐ）组 分之
１ ． ４ 其他脑生物标志物
分拣 蛋 白相关受体 （ Ｓ Ｏ Ｒ Ｌ １ ） 是一
标志物之一 。与 Ａ Ｐ Ｐ 降解相关 的酶如 、 Ｂ分泌酶 以及可
溶性 Ａ Ｐ Ｐ片 段 （ ｓ Ａ Ｐ Ｐ）也认 为是 Ａ Ｄ的潜在 标志 物 。小 样 本的研究表 明， ＡＤ患者 Ｃ Ｓ Ｆ中 ｓ Ａ Ｐ Ｐ和 １ ３分泌酶表达升高 ， 分泌 酶的活性 和表达 降低。淀粉前 体样蛋 白 （ Ａ Ｐ Ｌ Ｐ）是 Ａ Ｐ Ｐ的同源蛋 白 ，其升高 与淀粉样斑块 、神经原纤维缠结呈 正相 关 。Ｙ ａ ｎ ａ ｇ ｉ ｄ ａ等 … 报 道在 散发 性 和家 族性 Ａ Ｄ患者 脑 脊液 中 Ａ Ｐ Ｌ Ｐ １ Ｂ ２ ８水平显著增高 ，而在家族 性 Ａ Ｄ患者脑脊 液 中 Ａ１ ３ ４ ２却未 降低 ，认为 Ａ Ｐ Ｌ Ｐ １ Ｂ２ ８ 可替 代 ＡＢ４ ２而作
本＞ ６ ５ 岁Ａ Ｄ的患病率 为 ３ ． ８ ％，其 中 Ａ Ｄ为 ２ ． １ ％，Ａ Ｄ女 性 患病率 高于男性 ； 我国＞ ５ ５ 岁人群 Ａ Ｄ患病粗率合计为 ２ ． ０ ％，
＞ ６ ５ 岁为 ３ ． ５ ％， 且Ａ Ｄ导致死亡的相对危险度为 １ ． ７ １ ％。 可见 ， 老年 性痴呆给政府 、社会和患者家庭带来 巨大 的经济 和生活 负担。 目前对确诊 的中 、重度 Ａ Ｄ尚无特效治疗方法 ，而早 期识 别和干预该病对患者 、家庭和社会具有重要 意义 。研 究 生物标记物不仅 可以从分子水平探讨 Ａ Ｄ的发病机制 ，还 能 准确 、敏感地对 Ａ Ｄ进行早期诊 断 ，较大程度上为 临床 治疗