弥漫性食管痉挛的诊治进展

弥漫性食管痉挛的诊治进展
吉宇然
【摘要】Diffuse esophageal spasm(DES)is an uncommon esophageal motility disorder associated with dys-phagia or chest pain.The cause of this disease may be related to esophageal inhibitory neurological dysfunction,esopha-geal muscle thickness increasing,esophagogastric junction relaxation disorder and diaphragmatic diverticulum.But the specific mechanism of DES is still unknown.This paper comprehensive elucidates the latest advancement in pathogene-sis,diagnostis and therapy of diffuse esophageal spam.%弥漫性食管痉挛(DES)是一种以引起吞咽困难或胸痛为主要症状的罕见的食管动力障碍,其病因可能与食管抑制性神经功能障碍、食管肌肉厚度增加、胃食管连接处松弛障碍及膈上憩室相关,但其具体机制目前仍未明确.本文将结合目前关于DES的相关研究,在DES的发病机制、诊断以及治疗方法等方面进行综合论述.
【期刊名称】《海南医学》
【年(卷),期】2018(029)002
【总页数】4页(P239-242)
【关键词】弥漫性食管痉挛;发病机制;诊断方法;治疗方法
【作者】吉宇然
【作者单位】暨南大学附属第一医院,广东广州510632
【正文语种】中文
【中图分类】R571+.2
弥漫性食管痉挛(diffuse esophageal spasm，DES)是一种以食管平滑肌异常运动为特征的疾病，常伴随胸痛或吞咽困难等症状。

Achem[1]的一项研究评估了DES 患者中食管异常收缩的位置，发现主要局限于远端食管的平滑肌。

因此，“弥漫性食管痉挛”亦可称为“远端食管痉挛(distal esophageal spasm)”。

由于DES的发病机制尚不明确，治疗亦较困难。

本文在探讨关于DES发病机制的基础上，总结DES的诊断标准，并从药物、内窥镜以及外科手术三方面进行DES最新治疗方法的阐述。

1 DES发病机制
1.1 神经抑制机制受损近年来研究表明，DES与远端食管的抑制性神经系统损伤有关，其中一氧化氮(NO)是介导食管抑制和食管下括约肌(low esophageal sphincter，LES)松弛的主要抑制性神经递质，通过对NO的抑制可诱导食管发生同时收缩，证实其发病机制与神经抑制功能的降低相关[2]。

相比之下，通过延迟NO的降解可延长DES患者的远端潜伏期，并减少了远端收缩幅度[3]。

1.2 食管肌肉厚度增加有研究显示使用高频腔内超声表明DES患者的食管平滑肌厚度增加。

即使没有食管收缩，DES患者的固有肌层比对照组和非特异性运动障碍患者更厚[4]。

Chaudhury[5]的一项关于nNOS缺陷型或eNOS缺陷型小鼠的研究表明，缺乏抑制性神经支配可能会增加肌层的固有层厚度。

1.3 胃食管连接处(esophagogastric junction，EGJ)松弛障碍 Kim等[6]研究表明DES的一些病例可能与贲门失弛缓症有共同的病理生理学特征，其特征都在于远端食管抑制性神经系统的损伤，这种与痉挛性食管收缩相关的LES松弛障碍称为
“痉挛性贲门失弛缓症(Ⅲ型)”，推测DES可以进展为贲门失弛缓症。

1.4 膈上憩室 Taniguchi等[7]的一项关于膈上憩室的研究中发现其中24%的患者
合并患有DES，提出原发性食管动力障碍是大多数膈上憩室的根本原因。

事实上，大多数患有膈上憩室的患者被发现具有食管运动障碍(贲门失弛缓症，DES，胡桃
夹子食管或非特异性运动障碍)。

憩室的存在也可能解释吞咽困难或反流。

2 DES临床表现
DES患者的症状常表现为胸痛与吞咽困难。

在Martinez等[8]的一项涉及217例
手术中心的研究中73%的患者主诉吞咽困难或胸痛，并指出胸痛与吞咽困难症状
可能与食管高LES压力相关；而食管同时收缩可能与吞咽困难症状相关，但与胸
痛无关，这也可以解释DES患者接受治疗后，吞咽困难的缓解往往比对胸痛缓解
更有效。

DES中的胸痛可能是由于内脏痛觉过敏，但需要进一步评估才能了解症
状的起因。

3 DES诊断方法
3.1 食管测压法食管测压是诊断DES的首选方法。

传统食管测压对于DES的诊断标准为：位于LES上方3～8 cm处，食管收缩前速度(contractile front velocity，CFV)大于 8 cm/s，收缩频率大于湿咽的20%，振幅至少为30 mmHg(1
mmHg=0.133 kPa)。

但是传统食管测压是在EGJ正常放松状态下测量CFV，当EGJ松弛障碍时，CFV的测量存在较大误差[9]。

Pandolfino等[10]使用高分辨率测压法(high-resolution manometry，HRM)检验了度量“CFV”的有效性，在
1 070例的临床研究中，85例患者的食管测压结果符合传统DES诊断标准，但最终只有4例(5%)能够诊断为DES。

鉴于上述发现，Pandolfino等[10]提出远端收缩延迟(distal contractile latency，DL)在DES诊断中优于CFV的假设。

远端收
缩延迟(DL)的定义为：上食管括约肌松弛(upper esophageal sphincter，UES)与收缩减速点(contractile deceleration point，CDP)间隔的持续时间。

Pandolfino
等[10]的1 070例临床研究中24例患者至少有两次吞咽时DL＜4.5 s，他们最终
诊断为DES(n=6，25%)和痉挛性贲门失弛缓症(n=18，75%)。

因此，提出DES
的定义标准应该是在正常EGJ松弛(平均积分松弛压力＜15 mmHg)的情况下，其中至少有20%湿咽的DL＜4.5 s。

然而，正如Pandolfino等[10]指出的，这一发现非常罕见，仅在专门从事食道动力障碍的第三中心的1070例患者中发生，需要其他中心的研究确认。

此外，还需要使用DL作为DES诊断标准的治疗结果，以
支持将此参数作为诊断标准。

由于DES的症状是间歇性的，可使用食管24 h动态测压来提高DES的诊断率。

在一项涉及390例食管动力障碍患者中，16例(4%)在24 h测压后被诊断为DES，其中14例测量错误[11]。

这种检查方法潜在的诊断阳性率很低，可能是由于缺少
合适的设备和DES的发病率相对较低，而且这种检查方法对于DES的诊断尚需进一步完善。

3.2 24 h pH值监测 DES还可与胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)重叠，应在胸痛、反酸或烧心的患者中考虑进行24 h pH值监测以排除病
理性反流。

随着BRAVO胶囊的pH监测记录延长至48 h，与24 h记录相比，在检测病理性酸返流时方面诊断率提高了9.7%[12]。

3.3 食管阻抗监测食管阻抗监测(impedance monitoring，IM)作为一项评估食管内液体和气体流动的新手段，可以与食管测压联合起来，更加直接评估食团清除与食管下括约肌松弛的关系[13]。

与钡餐检查相比，阻抗监测除了可避免辐射，在评估吞咽困难患者的食丸推注情况时，严重钡淤滞和食丸不能通过时的阻抗基本一致(97%)；钡剂正常吞咽和食丸快速通过时的阻抗也基本一致(96%)，提示阻抗监测
的结果与吞钡检查具有高度一致性[14]。

3.4 影像学检查 DES患者的经典X线表现为食管腔呈同轴性狭窄，食管表现为“串珠样”、“螺旋结状”。

在一项涉及14例进行吞钡检查的DES患者的研究
中，Lipe等[15]观察到仅有两名患者具有典型的DES放射学表现，其他患者X线表现为非蠕动性收缩，而不是管腔梗阻。

另一方面，使用常规测压法，这14例患者中诊断为DES但LES功能正常者2例；诊断为DES但LES功能障碍者4例，
痉挛性贲门失弛缓症8例。

14例患者中的13例在钡吞咽或食管压力测定时均明
显表现为LES功能障碍，表明两种技术在鉴别DES与痉挛性贲门失弛缓症方面可以发挥互补的作用。

因此，当常规测压法怀疑DES时，应进行钡吞咽以确认LES
功能是否正常。

食管肌肉增厚可见于DES患者。

CT扫描可能观察到这种增厚[16]。

然而，对于DES患者，CT扫描不是常规的检查，除非怀疑存在外部对食管的压迫。

4 DES治疗方法
4.1 药物治疗
4.1.1 质子泵抑制剂在DES患者的治疗中，常使用质子泵抑制剂(PPIs)，因为GERD可与DES共存[17]，PPI可有效抑制胃酸分泌从而缓解症状。

特别是在一些非心源性胸痛患者中，使用PPI治疗获得了理想效果，但是仍然需要随机对照研
究来进一步验证[18]。

4.1.2 钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂作为平滑肌松弛剂，可用于DES治疗中。

在一
项试验中，20例DES患者随机分为两组，针对患者的胸痛或吞咽困难症状按照0～10分进行评分。

观察组于饭前服用硝苯地平10 mg，对照组于饭前服用安慰剂，2周后与对照组相比，观察组患者胸痛或吞咽困难症状均得到改善，但也报道了钙通道阻滞剂可能导致头痛的副作用[19]。

4.1.3 内分泌镇痛剂对于以胸痛为主要症状的DES患者，内分泌镇痛剂如三环类
抗抑郁药(去甲替林和曲唑酮)和5-羟色胺受体抑制剂，可抑制神经疼痛中枢和外周性疼痛受体，从而改善其症状。

最近的三项研究已验证了此类药物在非心脏性胸痛(NCCP)患者中的疗效[20-22]。

4.1.4 5-磷酸二酯酶抑制剂 5-磷酸二酯酶抑制剂(西地那非、伐地那非和他达拉非)
可抑制NO的降解，使平滑肌松弛，可以作为治疗DES的新选择。

Nassri等[23]一项研究表明，西地那非有助于缓解食管痉挛症状，在11例患者中，有9例患者的食管下括约肌(lower oesophageal sphincter，LOS)压力显著降低。

然而，其
副作用(头晕和头痛)也一样突出。

4.2 内窥镜治疗
4.2.1 球囊扩张球囊扩张在食管痉挛性疾病中显示除了良好的效果。

Roman等[24]进行的一项研究中20例患者中有14例(70%)有改善，1例食管穿孔。

在另一项研究中，9例患者中有8例出现吞咽困难和反流症状明显改善，平均随访时间为
37.4个月，平均12个月后显示食管下括约肌压力从(34.0±4.0)mmHg降至(19.2±2.7)mmHg(P＜0.001)，然而，扩张后食管运动模式没有显著变化[24]。

对于DES患者，特别是在吞咽困难的患者中，食管球囊扩张还需要经过严格的试验。

4.2.2 肉毒杆菌注射肉毒杆菌毒素可选择性干扰胆碱能神经元，抑制乙酰胆碱的释放，从而缓解平滑肌痉挛[25]。

对于无法行球囊扩张者，可考虑行内镜下肉毒杆菌注射。

2001年的一项研究，纳入了9例DES患者(纳入标准包括至少12个月的
胸痛或吞咽困难严重症状对药物治疗无反应[26]；试验前，在6例患者中进行24
h pH检测；并在其他3例患者中进行PPI试验，排除了胃食管反流病)，沿着患
者的远端食管括约肌和食管壁多个部位注射了100个单位肉毒杆菌，8例(89%)患者胸痛和吞咽困难症状在注射后4周缓解；4例(50%)患者需要在8、12、15或
24个月时重复注射，治疗效果良好。

4.2.3 经口内镜下肌切开术经口内镜下肌切开术(peroral endoscopic myotomy，POEM)是一种创新的、微创的治疗手段，由于其允许相对自由、可选择性的调整
肌肉切开的长度，肌切开范围不仅包括食管下段括约肌，还包括可能发生食管异常收缩的近端和中部食管。

Minami等[27]报道了两例POEM治疗DES的病例，其中包括一名确诊DES的84岁女性，主诉吞咽困难并体重减轻，进行了POEM治
疗，吞咽困难症状和食管压力测量结果显着改善(收缩部位的最大压力降至28 mmHg)，术后食管完全没有异常收缩；另一名79岁的DES男性患者，吞咽困难病史20余年，测压提示收缩部位的最大压力为256.0 mmHg，行POEM治疗后食管完全没有异常收缩，收缩部位的最大压力降至65.3 mmHg。

近年来，一项关于POEM治疗DES疗效的Meta分析也指出POEM是治疗DES的有效和安全的治疗方法[28]。

4.3 外科手术治疗对于难治性DES患者，目前食管贲门(Heller)肌切开术已被用于治疗痉挛性疾病患者。

在一项关于DES外科治疗的研究中，20例患者行开腹Heller肌切开术(由食管14 cm以下至EGJ上2 cm处切除)，术后随访50个月，吞咽困难和胸痛明显改善[29]。

表明外科手术的效果还是可观的，但是还需要行对照试验来确定手术治疗是否比内镜治疗更有效。

5 结语
弥漫性食管痉挛(DES)是一种罕见的食管运动障碍，常伴随吞咽困难、胸痛、反酸和烧心症状。

在目前的诊断手段中，高分辨率测压法明显优于常规测压。

但应注意完善食管pH监测，鉴别GRED的胸痛患者。

由于DES发病机制的复杂性，目前仍未有疗效确切的治疗方案。

西地那非药物治疗、内镜下肉毒杆菌毒素注射，是最新的DES治疗方法，然而由于疾病的罕见性，目前缺乏大样本，多中心的随机对照试验，其疗效仍需进一步明确。

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