组织学类型在晚期NSCLC诊治中的角色演变

无组织特异性临床推荐
G被EMEA批准(2009年4月)用于EGFR 突变阳性的晚期NSCLC (PFS优势主要 见于亚裔患者)
疗效：对腺癌的 抗肿瘤疗效较 其他组织类型更大
无组织特异性临床推荐
包含所有NSCLC组织类型患者的 III期ESCAPE试验(C/P+S：一线治疗)于 2008年2月终止
安全性：鳞癌患者的死亡风 险增加
陈岗等. 中国肿瘤 2004; 13(10): 613-615.
2011年手术切除标本中肺腺癌的 IASLC/ATS/ERS分类
浸润前病变
非典型腺瘤样增生
原位腺癌（ ≤3cm，之前的BAC） – 非粘液型 – 粘液型 – 粘液/非粘液混合型
肺腺癌
微浸润腺癌（ ≤3cm，以鳞 屑样生长方式为主且浸润 ≤5mm）
Johnson DH, et al. J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184-91
组织学类型与治疗的安全性
• 索拉非尼用于NSCLC治疗的探索
– 研究于2008-2-18宣布提早终止 – 中期分析没有生存获益(10.7m vs. 10.6m)，而索拉非尼
治疗组鳞癌患者的相关死亡增加(HR 1.85)
主要内容
• 影响NSCLC生存的预后/预测因子 • NSCLC组织学分类的演变 • 组织学类型在晚期NSCLC诊治中的角色演变 • 在以病理组织学为依据的治疗时代，仍需解决的
问题
ECOG 1594研究显示三代化疗药物的疗效 不受组织学类型的影响，健择®的TTP最长
mOS (m)
PFS (m)
方案
Ciuleanu T et al., Lancet 2009; 374(9699): 1432-40
前瞻性亚组分析，进一步确认了力比泰® 对非鳞癌患者的治疗优势
• 对非鳞癌患者，力比泰®组较对照组显著延长
生存期超过5个月，降低死亡风险达30%
1.0
N=481
力比泰® 安慰剂
0.8
0.6
15.5
0.4
组织学类型在晚期NSCLC 诊治中的角色演变
主要内容
• 影响NSCLC生存的预后/预测因子 • NSCLC组织学分类的演变 • 组织学类型在晚期NSCLC诊治中的角色演变 • 在以病理组织学为依据的治疗时代，仍需解决的
问题
主要内容
• 影响NSCLC生存的预后/预测因子 • NSCLC组织学分类的演变 • 组织学类型在晚期NSCLC诊治中的角色演变 • 在以病理组织学为依据的治疗时代，仍需解决的
鳞癌
非鳞癌
Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2010; 28(11):1835-1842
治疗晚期NSCLC的主要药物及其 与组织学类型的交互作用
药物
已批准用于NSCLC或处于研发阶段
与组织类型相关的 主要安全性/疗效数据
NSCLC组织类型 对临床推荐的意义
贝伐珠单抗 (B)
IASLC/ATS/ERS的最新分类
清晰呈现腺癌的形态学表现： 腺癌，描述可辨别的呈现类型（包括未包括 在2004年WHO分类中的微乳头状腺癌） Comment：若为单纯的鳞屑样生长——注意 在这个小标本中，不能排除存在浸润成分
腺癌伴鳞屑样生长型（若为单纯性，需注意： 不能排除存在浸润成分）
粘液型腺癌（描述呈现的类型）
50%
鳞癌
P＜0.001
41%
40%
非鳞癌
P=0.808
Nab-P/C P/C
缓解比例
30%
24%
20%
26%
25%
10%
n=228
独立放射学评价
n=221
n=292
n=310
Abstract # LBA 7511,ASCO2010
2011年的最新数据未能证明nab-紫杉醇 对于鳞癌患者的优势
• nab-紫杉醇/卡铂与紫杉醇/卡铂相比，无论对鳞癌 还是非鳞癌，OS均无差异
9.3
7.6
8.3
6.9
0.37
0.18
0.39
0.39
0.82
2.6
3.7
3.5
2.8
0.43
4.4
4.4
4.5
3.4
0.43
3.1
3.7
4.2
3.6
0.54
3.7
3.5
3.9
2.2
0.25
0.2
0.19
0.56
0.68
WCLC 2009- Tien Hoang, et al. Abstract # PD6.4.1.
2007年前组织学类型的预测和预后功能
Hirsch FR. et al. Journal of Thoracic Cancer. 2008; 3(12): 1468-81
组织学类型的预测和预后功能还不能确定
• 研究概况：
– 该文章系统回顾了1982-2007年间，有关组织学预测、预 后价值的各类文献
Travis WD, et al. J Thor Oncol 2011; 6(2):244-285.
小标本活检及细胞学分类变化情况
2004年WHO分类 腺癌
混合性 腺泡样 乳头状 实性
细支气管肺泡癌（非粘液型）
细支气管肺泡癌（粘液型）
胎儿型
粘液型（胶样）
印戒细胞
透明细胞 在2004年WHO的分类中无对应——绝大多 数为实性腺癌
疗效：组织类型与疗效显 著相关(非鳞癌NSCLC患者 的临床结局更好)，有一项 临床试验除外
根据III期试验数据的组织 学亚型分析Pem仅限用于 非鳞癌患者
厄洛替尼 (E) 吉非替尼 (G) 索拉非尼 (S)
E单药被FDA和EMEA批准用于晚期 NSCLC的二线和三线治疗
疗效：对腺癌的 抗肿瘤疗效更大，但 未发现有生存获益增加
腺癌伴胎儿型
腺癌伴胶样型
腺癌伴（描述呈现的类型）及印戒细胞特征
腺癌伴（描述呈现的类型）及透明细胞特征
无腺癌的形态学表现（特殊染色支持）： 非小细胞癌，支持腺癌
Travis WD, et al. J Thor Oncol 2011; 6(2):244-285.
不同组织学类型的NSCLC所占比例
• 对12509 NSCLC患者的回顾性分析显示：超过50% 的NSCLC为腺癌，且在女性患者中该比例达88%
Sakurai H, et al. J Thorac Oncol. 2010; 5(10): 1594-601.
肺癌的增长主要来自于腺癌
N=2714
年肺癌患者数
来自中国台湾地区的统计学数字
腺癌 鳞癌 小细胞癌 大细胞癌 未分化癌
Chen KY, et al. Cancer 2005; 103:2566-2575.
• 研究结果：
– 有11篇与化疗有关的文章认为组织学类型与临床预后有 关，7篇文章认为组织学类型可预测治疗结果
– 有 14篇与EGFR-TKI有关的文章认为组织学类型有预后 和/或预测功能
• 研究结论：
– 组织学类型似乎有预后和/或预测作用 – 需要更有说服力的研究（大样本、准确分型、疗效确切）
Hirsch FR. et al. Journal of Thoracic Cancer. 2008; 3(12): 1468-81
组织学类型与治疗的安全性
• 化疗±贝伐单抗只用于非鳞癌晚期NSCLC治疗
– 在一项随机II期研究中，有9例患者死于治疗相关毒性， 主要原因为大咯血、肺出血、肝衰竭等
– 贝伐单抗治疗患者中有6例发生咯血，其中4例为致命 性的
– 该研究中观察到贝伐单抗治疗引起的致命性出血和鳞 状细胞组织学间的关联，因此在后期的研究中入组标 准排除鳞癌患者
紫杉醇/顺铂 健择®/顺铂 多西紫杉醇/顺铂 紫杉醇/卡铂
P值 紫杉醇/顺铂 健择®/顺铂 多西紫杉醇/顺铂 紫杉醇/卡铂
P值
鳞癌(N=224) 腺癌(N=647) 大细胞癌(N=74) 其他(N=194) P值
6.9
9.1
6.1
6
0.09
9.4
8.1
9.7
7.9
0.63
8.1
7.7
6.8
8.2
0.91
B+卡铂(C)/紫杉醇(P)被FDA 批准用于局部晚期非鳞癌 NSCLC的一线治疗
安全性：鳞癌的严重肺出 血风险(4/13例患者)高于腺 癌(2/54患者)
B+C/P治疗限于之前无大 咳血史的非鳞癌患者
力比泰(Pem)
力比泰被FDA和EMEA批准用于非鳞癌 晚期NSCLC化疗后疾病无进展患者的 维持治疗、以及单药二线治疗
问题
影响NSCLC生存的预后因子
• 预后因子：与生存有关的疾病特征和患者特征， 与采取何种治疗无关
– PS – 性别 – 年龄 – 分期 – 吸烟状态 – 种族 – EGFR突变
影响NSCLC生存的预测因子
• 预测因子：与某项治疗相关并可预测治疗结果的 分子标志物
– ERCC1 – EGFR突变 – 组织学类型：已日益受到重视 对非鳞癌患者，力比泰®组较多西紫杉醇组显著延 长生存期1.3个月
NSCLC组织学分组
非鳞癌* mOS(月) 校对的HR(95% CI) P值 鳞癌 mOS(月) 校对的HR(95% CI) P值
Pem vs. Doc
Pem N=205
9.3 0.78(0.61, 1.00) 0.048
由于总体人群的主要研究终
点未达到，而且鳞癌患者的 死亡风险增加，DSMC建议 终止ESCAPE试验
FDA：美国食品药品管理局；EMEA：欧洲药监局； ESCAPE：索拉非尼、卡铂和紫杉醇疗效评估；DSMC：数据安全和监
主要内容
• 影响NSCLC生存的预后/预测因子 • NSCLC组织学分类的演变 • 组织学类型在晚期NSCLC诊治中的角色演变 • 在以病理组织学为依据的治疗时代，仍需解决的
问题
既往的组织学分类
• 小细胞肺癌(SCLC) • 非小细胞肺癌(NSCLC)
2004年WHO肺癌新病理分类
• 鳞癌 • 小细胞癌 • 腺癌 • 大细胞癌 • 腺鳞癌 • 伴有多形性/肉瘤样/肉瘤成分的癌 • 类癌 • 唾液腺型癌 • 无法分类的癌
N=78 6.2 1.56(1.08, 2.26) 0.018
Doc N=194
8.0
N=94 7.4
WCLC 2007 – Peterson P et al., Abstract # P2-328
JMEN研究：力比泰®/BSC
对照安慰剂联合BSC维持治疗的III期临床研究
样本量>600例 晚期NSCLC维持治疗的 前瞻性、随机、双盲、全球多中心的III期研究
10.3
HR=0.70 (95%CI=0.56-0.88) P=0.002
降低死亡风险
30%
生存率
0.2
0.0 0
6
12
18
24
30
36
42
时间 (月)
Ciuleanu T et al., Lancet 2009; 374(9699): 1432-40
力比泰®治疗非鳞癌晚期NSCLC 的优势得到最终确认
浸润性腺癌
非粘液型 粘液型 粘液/非粘液混合型
以鳞屑样生长方式为主（浸润>5mm ， 之前的非粘液型BAC）
以腺泡样生长方式为主 以乳头状生长方式为主 以微乳头状生长方式为主 以实性生长方式为主伴粘蛋白产生
浸润性腺癌变异型
浸润性粘液型腺癌（之前的粘液型BAC） 胶样型腺癌 胎儿型腺癌（低级别、高级别） 肠型腺癌
• 几项大型的临床研究证明：NSCLC组织学类型与 力比泰疗效之间存在显著的交互作用
• 力比泰®对于非鳞癌患者的疗效优于其他标准治疗 方案
• 非鳞癌始终是力比泰®的疗效预测因素
Scagliotti G, et al.J Thorac Oncol 2010.
2010年ASCO：nab-紫杉醇/卡铂用于晚期 NSCLC的研究
– 疗效：几项大型III期临床研究证明力比泰®的疗效
（总生存期）与组织学类型相关
– 安全性：贝伐单抗和索拉非尼治疗的安全性与组织学
类型相关
JMEI研究：力比泰®
对照多西他赛二线治疗晚期NSCLC的III期临床研究
Hanna et al. J Clin Oncol 2004;22:1589-1597.
组织学类型对治疗策略的重要性 越来越受到重视
• 多个随机对照研究显示组织学亚型是生存的预 后因素，也能预测治疗的疗效与毒性
• 当H/E染色无法明确组织学诊断时，应进行IHC 检验
ESMO 2010-Ellis PM, 392p
组织学类型对晚期NSCLC治疗策略的影响
• 组织学类型对治疗策略的影响基于两个方面：
Socinski MA, et al. 2011 General Poster Session# 7551.
2011年的最新数据未能证明nab-紫杉醇 对于鳞癌患者的优势
• nab-紫杉醇/卡铂与紫杉醇/卡铂相比，无论对鳞癌 还是非鳞癌，PFS均无差异
Socinski MA, et al. 2011 ASCO General Poster Session # 7551.