2024活性脂质对支气管肺发育不良调控作用的研究进展要点(全文)

2024活性脂质对支气管肺发育不良调控作用的研究进展要点（全文）
摘要
支气管肺发育不良(bron chopulmonary dysplasia, BPD)是早产儿肺发育受阻和损伤导致的慢性肺疾病，病死率高且严重影响患儿生存质量。

目前BPD的发病机制尚不明确，已知炎症和氧化应激是病程发生发展中的重要环节。

活性脂质是参与机体炎症反应的重要介质，在维持组织稳态中发挥关键作用。

有报道指出活性脂质参与肺组织的炎症及氧化应激反应，参与肺损伤和修复过程，BPD的发生发展中存在脂质失衡现象。

因此，本文就活性脂质的定义、分类及活性脂质在BPD中的调控作用进行综述。

近年来，随着围产医学的发展，早产儿存活率大幅提高，但支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD)仍是早产儿最常见的呼吸系统疾病，且可伴有反复呼吸道感染、生长发育迟缓、神经系统发育障碍等后遗症，严重影响患儿的生存质量[1]。

目前认为BPD主要与早产、
氧化应激、感染、遗传易感性等因素相关，但具体机制尚不明确[2,3]。

随着脂质组学的发展及脂质研究的深入，活性脂质已被证明是维持体内急性和慢性炎症平衡的关键介质，参与炎症的开始、维持和消退[4]。

有研究发现，活性脂质在急性肺损伤中不仅可促使炎症反应发生，而且可消退炎症反应，促进肺上皮修复，对肺组织发挥保护作用[5]。

本文综述活性脂质对BPD可能的调控作用，以期为BPD提供防治靶点。

一、活性脂质的定义及分类
脂质是一类难溶千水而易溶千有机溶剂的化合物，分布广泛，种类繁多，在酶、蛋白和受体的共同作用下产生、运输及参与机体的生命活动[6]。

脂质具有多种功能，不仅参与构成生物膜，提供机体的能矗来源，而且作为信号分子参与信号传导，这种参与信号传导的脂质被称为活性脂质，可影响机体多种病理生理过程，如参与机体的炎症反应、调节免疫过程等[7]。

此外，活性脂质根据其结构和生化功能分为类花生酸、特异性促炎症消退介质、溶血甘油磷脂／鞘脂、内源性大麻素四个家族，均由n-6和n-3多不饱和脂肪酸作为底物产生[8]。

二、不同活性脂质对BPD的调控作用
1类花生酸：又称类二十烧酸，是由n-6和n-3多不饱和脂肪酸通过环氧化酶、脂氧合酶和细胞色素P450代谢产生，主要包括前列腺素、白三烯、泾基二十碳四烯酸、环氧二十碳三烯酸等［9,10]。

类花生酸与机体的炎症反应密切相关，而高氧、感染等所致的炎症可引起早产儿BPD的发生[ 11]。

类花生酸是炎症反应过程中的经典物质，前列腺素、白三烯是诱发急性炎症反应的关键因子。

近年研究发现，前列腺素、白三烯也是慢性炎症反应过程中的核心成分[8]。

研究表明，环氧化酶2介导高氧诱导的新生动物
肺部发育障碍，高氧增加了新生大鼠环氧化酶2在肺组织中的表达，促使巨噬细胞在肺部聚集、前列腺素产生增加，加剧高氧引起的肺损伤，诱导BPD的发生和发展[12]。

白三烯在慢性炎症反应过程中也发挥着类似的作用。

季讳等[13]研究发现，高氧诱导的BPD模型小鼠肺组织中白三烯C4含量、蛋白及mRNA表达均增加，随着高氧暴露时间的延长，表达水平逐渐增高，且与其他炎症因子的变化趋势相同，提示白三烯C4参与BPD的炎症级联反应及氧化应激过程。

另有研究发现，应用白三烯受体桔抗剂孟鲁司特，不仅可以抑制炎症和氧化应激反应，减轻BPD小鼠的肺损伤，还可以抑制细胞凋亡防止BPD的发生[14]。

综上，前列腺素和白三烯可通过诱导炎症、氧化应激等反应参与BPD的发生和发展过程，但相关作用机制研究仍较少，尚需大量临床和基础研究进一步探讨。

泾基二十碳四烯酸和环氧二十碳三烯酸也是类花生酸的主要成员，与机体的炎症及氧化应激反应密不可分。

泾基二十碳四烯酸可通过诱导炎症因子的产生、增加血管通透性介导炎症反应的发生，并可促进活性氧的产生参与氧化应激反应[15]。

研究发现，喂食15－泾基二十碳四烯酸的小鼠血浆氧化脂质浓度增加，细胞毒性T细胞激活，进而诱导肺血管收缩、重塑，并增加炎症因子的产生[16]。

环氧二十碳三烯酸则与胫基二十碳四烯酸作用相反，其可调节肺支气管平滑肌和肺血管张力，并可通过抑制抗氧化酶－血红素加氧酶1的负反馈调节因子减少活性氧的产生和减弱氧化应激反应[17]。

目前，胫基二十碳四烯酸和环氧二十碳三烯酸在BPD中的研究仍较少，其在BPD中的作用仍需大量研究证实。

2特异性促炎症消退介质：在急性炎症高峰期，n-6和n-3多不饱和脂肪酸在环氧化酶、脂氧合酶和细胞色素P450的作用下产生特异性促炎症消退介质，并在机体炎症反应消退过程中发挥关键作用，主要包括脂氧素、消退素、保护素及巨噬细胞消炎素等18]。

转化生长因子B信号通路对肺发育至关重要，是检测肺发育程度的重要指标。

体内外实验显示，脂氧素通过调节转化生长因子B信号通路不仅可抑制成纤维细胞的增殖，还可下调胶原蛋白I、弹性蛋白等肺纤维化相关因子的表达，改善炎症、氧化应激所引起的肺上皮损伤及血管重塑，减轻BPD的肺损伤程度19, 20]。

BPD的发生发展过程中不仅肺发育受损，肺功能指标也有一定程度下降。

炎症、氧化应激可引起肺功能受损，并引起线粒体损伤，线粒体相关基因PTEN诱导激酶l表达上调。

Wu等[21]研究发现，添加脂氧素A4的BPD模型大鼠肺部氧化应激反应减弱，血清、肺泡灌洗液中白细胞介素113、肿瘤坏死因子a等炎症因子产生减少，PTEN诱导激酶1基因表达下调，BPD模型大鼠的肺吸气量、肺静态顺应性、肺阻抗、肺组织弹性等肺功能指标及肺泡简化得到改善。

另外，消退素具有抑制炎症反应、减弱氧化应激反应、抑制纤维化等作用。

Sun等22]研究显示，在呼吸机引起的急性肺损伤动物模型中，外源性给予消退素可通过增加血红素加氧酶1表达、降低高迁移率族蛋白Bl表达，减少炎症因子的产生、减轻炎症反应，减轻肺组织的损伤程度并显著改善肺功能。

多项研究证实脂氧素、消退素可减轻炎症和氧化应激反应，改善肺损伤，具有广泛的应用前景，但仍需临床研究证实。

保护素和巨噬细胞消炎素也是炎症消退过程中的关键物质，给急性呼吸窘迫综合征模型小鼠添加保护素可减轻小鼠的炎症反应、促进II型肺泡上皮细胞增殖、抑制II型肺泡上皮细胞凋亡、抑制上皮间充质转化，从而减少肺纤维化，体外细胞模型中也观察到类似变化，因此保护素具有减轻肺损伤及炎症反应的作用[23]。

此外，Zhu a ng等[24]在急性肺损伤的体内和体外实验中发现巨噬细胞消炎素可作用千G蛋白耦联受体／PTEN诱导激酶1通路，减少炎症因子的产生、减轻氧化应激和细胞凋亡，从而改善肺损伤，促进肺功能的恢复。

因此，保护素和巨噬细胞消炎素可减轻炎症反应，促进肺损伤修复，但今后需进一步研究其在BPD中的作用价值。

3．溶血甘油磷脂／鞘脂：是由n-6和n-3多不饱和脂肪酸通过酰基辅酶A 合成酶长链家族成员4催化生成其酰基辅酶A衍生物，进而结合甘油磷脂类及鞘脂类基团生成溶血甘油磷脂和溶血鞘脂，参与细胞间的信号传导、炎症反应、宿主防御等[25,26]。

溶血甘油磷脂主要存在千血液中，包括溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酸等；溶血鞘脂包括鞘氨醇、鞘氨醇－l－磷酸、鞘氨醇磷酸胆碱[27]。

大量研究发现溶血甘油磷脂参与BPD的疾病进程。

Carraro等[28]对BPD患儿和健康儿童的呼出气冷凝物进行代谢组学分析发现，BPD患儿溶血磷脂酰胆碱、基质－磷脂酰丝氨酸含矗较高，而健康儿童磷脂酰丝氨酸含量较高。

BPD患儿脂质成分的改变可能源自肺表面活性物质的改变，而且其改变可持续很长时间，并影响患儿后期肺功能。

此外，体外实验也发
现相关磷脂成分的改变。

Peterson等[29]对小鼠肺组织进行脂质组学及代谢组学检测发现，暴露千高氧的小鼠肺组织中部分溶血甘油磷脂含量增加，同时高氧可促进肺部磷脂酶A2的产生，考虑与磷脂酶A2促进甘油磷脂水解为溶血甘油磷脂有关。

溶血甘油磷脂不仅可作为生物标志物预示BPD的发生和发展，而且其相关成分可参与肺组织的生长发育过程；溶血磷脂酸是生长因子样信号磷脂，通过与受体结合在肺部及机体其他器官发挥重要作用，可促进细胞凋亡和上皮细胞趋化因子的分泌，调节上皮细胞通透性等[30]。

有研究发现溶血磷脂酸通过与其受体相互作用促进肺的正常发育，溶血磷脂酸受体敲除小鼠肺泡数量减少、参与肺泡间隔发育的弹性纤维减少、远端肺组织含气量增加[31]。

综上，溶血甘油磷脂在肺发育及BPD进展中发挥关键作用。

溶血鞘脂广泛存在千机体中，参与生物体的细胞增殖、细胞凋亡、炎症反应、血管生成反应，大晕研究证实肺部相关成分改变及信号传导与BPD 的发生发展密不可分[32]。

van Mastrigt等[33]通过色谱－串联质谱分析发现，与非BPD早产儿相比，BPD患儿气管抽吸物中神经酰胺浓度在通气早期增加，后期减少，考虑可能与BPD患儿肺发育过程中肺上皮细胞增殖和凋亡不平衡有关。

鞘氨醇－1－磷酸是一种重要的生物活性脂质介质，在调节肺内皮屏障完整性方面发挥重要作用，高氧状态下其可促进上皮间充质转化，抑制肺血管生成从而介导BPD的发生[34]。

动物研究显示，使用鞘氨醇－1－磷酸合成酶抑制剂的高氧BPD模型小鼠活性氧产生减少、气道重塑改善、炎症因子产生减少，肺功能改善[35]。

Sudhadevi
等[36]也通过体内实验验证了高氧条件下转录因子kruppel样因子2、kruppel样因子4、核因子KB表达上调，促使鞘氨醇－1－磷酸受体1表达增加，减少促血管生成因子血管生成素1、血管内皮生长因子的产生，从而抑制血管生成，加重BPD的肺损伤程度。

综上，溶血鞘脂可介导活性氧的产生、炎症因子的表达、气道重塑以及肺血管的生成，因此，鞘脂信号异常在BPD的发病中起着重要作用。

4内源性大麻素：是一类由n-6和n-3多不饱和脂肪酸在不同酶的作用下代谢生成的生物活性脂质，研究发现预防性使用内源性大庥素可减轻肺部炎症反应，降低肺组织弹性和阻力，改善肺功能[37]，其活性成分主要包括2花生四烯酸甘油和花生四烯酸乙醇胺，可结合并激活1型和2型大庥素受体发挥调节炎症及免疫反应的作用[38]。

以葡萄球菌肠毒素诱导的急性呼吸窘迫综合征模型小鼠为研究对象，给予花生四烯酸乙醇胺干预后，血清及支气管肺泡灌洗液中的炎症因子白细胞介素6产生减少，肺功能指标好转，肺毛细血管渗漏减少，肺上皮细胞屏障功能改善，病理损伤程度减轻[39]。

另外，研究发现磷脂酰肌醇3激酶／蛋白激酶信号通路可介导肺部炎症反应，内源性大麻素可介导该信号通路，降低肺部炎症因子的表达，减轻炎症反应[40]。

目前，内源性大麻素与BPD的相关研究较为匮乏，其是否可通过减轻炎症反应改善BPD的发展仍需实验探索。

综上，BPD的发生与机体的炎症、氧化应激反应密切相关，类花生酸、特异性促炎症消退介质、溶血甘油磷脂／鞘脂、内源性大麻素等活性脂质可
参与诱导或减轻炎症及氧化应激水平，在BPD的防治中展现出重要的临床应用潜能。

但目前活性脂质在BPD中的研究仍较匮乏，缺乏相关的分子机制探索及临床研究，未来需更多的体内外实验深入探索活性脂质在BPD发生和发展中的作用机制，为临床应用奠定基础。