喹诺酮类药物构效关系之研究

浙江大学
博士学位论文
喹诺酮类药物构效关系之研究
姓名：***
申请学位级别：博士
专业：化学、物理化学
指导教师：林瑞森;俞庆森
19990501
浙江大掌博士掌位论文
．Ｉ．
喹诺酮类药物是与人们生活密切相关的一大类重要的抗菌化疗药物，目前，该类药物在抑制结核病菌和抑制ＨＩＶ新领域“脱颖而出”，显示了诱人的应用前景。

为丰富喹诺酮药物构效关系的内容，本论文对该类药物构效关系进行了以下４个方面的一些研究：
一、对以往喹诺酮类药物构效关系研究中研究甚少的方面进行了研究Ｏ
／１．量子化学研究表明：３位羧基、４位酮基与母核的共面性及３羧基、４位酮基附近强的负静电势对药物与受体的识别必不可少。

将构象分析和分子静电势结合起来研究构效关系，对具有互变异构的异噻唑喹诺酮构效关系进行了合理的解释，这是论文的一个创新之处。

２．对１５个卜乙基嵋一氟一７一取代喹诺酮化合物进行了的ＯＳＡＲ研究，结果表明喹诺酮７位取代基的体积大了不利于抗菌活性的提高，７位哌嚷基末端氮原子（或其类似物相应位置的原子）适宜的碱性有利于抗菌活性的提高。

３．用量子化学删ｌ法，对喹啉、萘啶、吡啶［２，３—ｃ］哒嗪环系的系列化合物进行了ＱＳＡＲ研究。

结果显示４位酮基上氧的净电荷与生物活性有一致性关系。

４．结合ｓｈｅｎ的喹诺酮—促旋酶—ＤＮＡ三元复合物模型，对萘啶酸的四种堆积模式进行了量子化学ＡＭｌ计算，并对（ｓ）一（＿’一氧氟沙星和（Ｒ）一（＋）一氧氟沙星对映体构效关系关系进行了较合理的解释。

５．研究了喹诺酮模型化合物（２一毗酮酸、４一毗酮酸和异噻唑喹诺酮）溶液下分子的平衡几何构型。

提出了喹诺酮的亚稳构象在构效关系研究中具有不可忽视的作甩．这也是本论文的一个创新之处。

厂
二、对喹诺酮新领域方面进行的研究口
ｊ１１．用分子连接性指数法对１６个喹诺酮类化合物抗结核病分支杆菌的０ｓＡＲ进行了研究，结果表明抗菌活性与１ｘ７ｐ和６Ｖ。

ｐｃ高度相关，复相关系数达ｏ．９４，
并发现了４个高活性的化合物。

２．对３４专利报道的个喹诺酮化合物抑制眦Ｖ的构效关系用量子化学ＡＭｌ进行了研究，首次提出该类化合物在对ＨＩＶ的抑触过程中是一很好的电子给予体，给电子的部位是７位哌嗪基末端氮原予。

厂
三、对于给出活性范围的数据问题用模式识别和ＢＰ人工神经网络进行了研究。

结果表明模式识别和８Ｐ神经网络二者都可用于处理活性的分类问题，它们
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．ｎ是药物构效关系研究中的一种有效的辅助手段。

四、对于复杂的形态结构进行了分形理论方面研究
／用分形理论对喹诺酮的ＩＲ谱图的分形维数Ｄ，进行了计算，并探讨了其构效关系，结果令人满意。

分形维数Ｄｆ的大小刻画了不同红外吸收图谱【ＩＲ）。

将的“复杂程度”，在一定程度上揭示了该类药物分子结构内在
分形理论用于药物构效关系的研究是本论文的又一个创新之处
总之，本论文的研究丰富了该类药物的构设关系内容，并对喹诺酬类药物抗菌机制的理解和新药的筛选、研制和开发将产生积极的辅助作用。

关键词：喹诺酮，构效关系，量子化学，模式识别，神经网络，分形几何分子连接性指数
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２Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｓｔｍｃｔｕｒｅ—ａｃｔｉｖ“ｙｒｅｌａ石ｏｎｓｈｉｐｓ（ＱＳＡＲｓ）ｏｆ１一ｍｅｔｈｙｌ一６－ｄｉｎｕｏｒｏ一７－ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ—ｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓａｒｅｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄ．Ｔｈｅｆｅｓｕｌｔｓｓｈｏｗｔｈａｔｔｈｅｂａｓｉｃｉｔｙｏｆｔｈｅｔｅ商ｎａｌｎｉｔｒｏｇｅｎｏｆＣ．７
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浙江大掌博士掌位论文．ⅣｃｏｎｆｏＩｍａｔｊｏｎ（ｂ∞蕊ｇｕｒａｔｉｏｎｉｎｐａｐｅｒ）ｏｆＣ－３∞ｆｂｏｘｙｉ（０ｒｔｈｅｐａｎｏｆｓｉｍｕｌａｔｉｎｇ
ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ）ｐｌａｙｓｉｍｐｏｒｔ肌ｔｒｏｌｅｓ．Ⅱｉｓｔｈｅ丘Ｉ髓矗ｍｅｔｏｐｕｔｆｏ九Ⅳａｒｄｔｈｅｉｄｅａ．Ｓｅｃｏｎｄｌｙ’ｓｏｍｅｎｅｗｆｉｄｄｓｏｆｑｕｉｎｏｌｏ舱ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ鸥ｅｍｓａｒｅｃｏｎｓｉｄｅｒｅｄｉｎｄｅｔａｉｌ：
１．ＱＳＡＲｓｏｆｔｈｅｑｕｉｎｏｌｏｎｅａｍｉｂａｃｔｅｆｉａｌｓａｇａｉｎｓｔＭｙｃｏｂａｃｔｅ札ｍｆｏｎｌｌｈｍａｒｅｓｔｕｄｉｅｄｂｙｍ０１ｅｃｕｌａｒｃｏ册ｅｃｔｉｖｉｔｙＦｏｕｒｌｄｎｄｓｏｆｃｏｍｐｏｌｌＩｌｄｓａｒｅｄｅｓｉｇｎｅｄ，ｗｈｉｃｈａｒｅｅｘｐｅｃｔｅｄｔｏｂａｖｅｌｌｉｇｌｌ髓ｔｉｂａ戚谢ａ１ａｄｉｖｉｔｙａｇａｉｎｓｔ
Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ‰ｉｔｔｌｍ
２．Ｓｅｖｅｒａｌｅｑｕａｔｉｏｎｓａｒｅｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄｆｏｒ３４唧ｏｕｎｄｓｏｆｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ锄ｔｉ－ＨⅣ．Ｔｈｅｒｅ鲫ｌｔｓｓｈｏｗｔｌｌａｔｄｕｒｉｎｇｔｈｅｃｏｕｒ∞ｏｆｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｍＶⅡ博ｃｏｍｐｏｕｎｄｓａｒｅｅｘｃｅｌｌｅｎｔｄｏｎｏｆＦｕｎｈｅｒ＇ｔｈｅｔｅｆＩｎｊⅡａ１ｎｉｔｒｏｇｅｌｌａｔｏｍｏｆＣ一７ｇｒｏｕｐｉｓｔｈｅｄｏｎｏｒｐｏｓｉｔｉｏｎ．ＴｈｉｓｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｈａｓｎｏｔｂｅｅｎｐｍｐｏｓｅｄｉｎｔｈｅｏｔｈｅｒａｆｔｉｃＩｅｓ
Ｔｈｉｒｄｌｙ，ｐａｎｅｒｎｒｅ∞ｇ血ｉｏｎａＩｌｄａｎｉｆｉｃｉａｌｎｅｕｒａｌｎｅｔｌⅣｏｆｌ【Ｓ、Ⅳｅｒｅｅｍｐｌｏｙｅｄｔｏｓｏｌｖｅｔｈｅｐｒｏｂｌｅｍｏｆｍ盈可ｄａｔａ（ｒａｎｇｅｏｆａｃｔｉｖ咄ｏＩｌｌｙ）ｉｎｔｈｅＳＡＲｓｓｔＩｌｄｉｅｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓｉｎｄｉｃａｔｅｔｈａｔｂｏｔｈｐａ牡ｅｒｎｒｅｃｏｇＩｌｉｔｉｏｎ锄ｄＢＰｎｅｕｒａｌｎｅｔｗｏｒｋｍｅｔｈｏｄｓｃｏｕｌｄ、ⅣｅＩｌｃｌａｓｓｉｆｙｔｈｅｍｚｚｙｄａｔａ．Ｔｈｅｙ谢ｌｌｂｅｅ如ｃｔｉｖｅｔｏｏｌｓｉｎｔｈｅＳＡＲｓｓｔｕｄｉｅＳ．
Ｆｉｎａｌｌｙ，ｔｈｅｃｏｍｐｌｅｘｍｏ叩ｈｏＩｏｇｉｃｆ啪ｒｅｉｓｓｔｕｄｉｅｄ
ｂｙ厅ａｃｔａｌｔｈｅｏ口ｍｅｔｈｏｄ：
ＣｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｔｈｅＱＳＡＲｓｔｕｄｉｅｓ，ｔｈｅ疗ａｃｔａｌｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓｏｆⅡ己ｓｐｅｃｔｒａｏｆｑｕｊｎ０１Ｉｏｎｅｓｈａｖｅｂ∞ｎａｎａｌｙｚｅｄａｎｄｄｉｓｃｕｓｓｅｄ’龃ｄｔｈｅｒｅ辄ｌｔｓａｒｅｓａｔｉｓ目ｉｎｇ．Ｔｈｅ舶ｃｔａｌｄｉｍｅｎｓｉｏｎｐｆ）ｒｅｆｌｅｃｔｓｔｈｅ
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Ｉｎｓｈｏｎ，ｉｎｔｌｌｅｐｒｅｓｅｎｔｐ印甄ｔｈｅｃ０呲ｅｎｔｓｏｆｓｔｍｃｔｕ峥ａｃｔｉｖｉｔｙ碍Ｉａｔｉｏｎｓｈｉｐｏｆｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓｈａ、，ｅｂｅ髓ｍｎｈｅｒ嘲锄ｄ酣，ａｎｄｗｅｂｅｌｉｅｖｅｔｈａｔｔｈｅ
ｒ唧Ｉｔｓ如ｖｅｗｏｕｌｄｂｅｈｅｌｐ血１．ｎｔｈｅｒｅｃｏ鲈ｉｔｉｏｎｓｏｆａｍｉｂａｃｔ两ａｌｍｅｃｌｌａｎｉｓＩＩｌ，ａｎｄｉｎｔｈｅｓｃ㈣ｉｎｇｓ卸ｄｄｅｖｅＩｏｐｍｅｎｔｓｏｆｎｅｗｑｕｉｎＯｌｏｎｅａｍｉｂａｃｔ耐ａｌａｇｅｍｓ．
Ｋｅｙ－怕ｒｄｓ：Ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ，Ｓｔ珊ｃｔｕｒｅ－ＡｃｔｉｖｉｔｙＲｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ（ＳＡＲ），ＱｕａｎｔｕｍＣｈｅｍｉｓｔｒｙ＇ＰａｔｔｅｍＲ比ｏｇｎｉｔｉｏｎ，Ａｎ编ｃｉｌＩＮｅｕ瞪ＩＮｅｔｗｏｒｌ【＇Ｆ疆ｃｔａＩＴｈ∞ｒｙ
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致谢
本论文是在导师林瑞森和俞庆森教授的悉心指导和热情关怀、鼓励下完成的。

二位导师善良的人格、求是的作风、以及渊博的学识，敏捷、活跃的思维给我流下了深刻的印象，多年来对我孜孜不倦的教诲使我终身受益，给予我的各种关怀和鼓励令我深受感动并难以忘怀，在此对他们表示衷心的感谢和诚挚的敬意！
感谢宗汉兴教授、朱龙观副教授、方文军副教授在学业上的关心和帮助。

感谢商志才博士热情提供的体积计算程序。

衷心感谢李成荣博士、孔令德博士、霍超博士、孟溶博士、贾师英博士、胡小丽女士对我论文工作的大力支持与良好的祝愿！
感谢朱晟、王兴国、王国平、周泽宣、易平贵、孔亚花等好友关心与帮助。

十分感谢与我风雨同舟的邹建卫博士生在论文工作中的有益探讨！
感谢太原理工大学乔本志教授、庞先勇老师对我的关心和帮助．
深深感谢并祝福一切帮助过我的人们！
来去匆匆，求是因里多么漫长而又短暂的岁月！
易逝的是年轮，不变的是求是之心和奉献祖国、奉献人民的赤子之心！
最后，我要感谢我的妻子王红艳女士及其家人，感谢我的父母和兄妹以及所有关心我的亲人们。

没有他（她）们的无私奉献，论文的完成是不可想象的。

特别是妻子多年采对我的关心、体贴、理解和鼓励是我永远不能忘记的。

牵江波
一九九九年五月．求是园
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１．１立题意义
药物的化学结构与生物活性的关系，简称构效关系（ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ａｃｔｉｖｉｔｙｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ，ｓＡＲ），是药物化学和分子药理学研究的基本理论问题。

药物和有机体作用部位间的相互作用而引起的一系列生物活性，是药物分子和受体分子的理化性质和化学结构间相互适配和作用的结果。

药物呈现的生物话性，主要依赖于药物的化学结构，化学结构的变化可引起药物理化性质的变化，从而使
药物吸收和分布改变、对酶和受体结合速度变化以及药物排泄方式改变，药物化学结构与生物活性充分反映了药物作用的特异性。

因此，药物的理化性质对生物活性的影响至关重要。

研究药物的构效关系对药物设计有极其重要的理论指导意义…。

由于新药研制周期长、投资强度大、成功率低、风险高，一般发达国家研制成功一种新药耗资２．５～３亿美元ｏ】。

为了避免盲目性、加快开发，化学、药理实验应与药物殴计有机相结合。

药物设计是当今研究和开发新药的主要手段和途径，而构效关系（ＳＡＲ）与定量构效关（ｑｕａＩｌｔｉｔａｔｉｖｅｓｔｎｌｃｔｕｒｅ—ａｃｔｉｖｉｔｙｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ，ＱＳＡＲ）是药物分子设计的中心内容之一，ＱｓＡＲ研究使得药物从开发到临床应用的周期大为缩短、效率显著提高。

氟哌酸药物就是ＱＳＡＲ研究应用成功的范例Ⅲ。

所以，进｛亍药物分子的构效关系研究对新药的筛选、研制和开发具有重要的辅助作用。

自从萘定酸问世以来，涌现出大量的喹诺酮药物，１９７８年氟哌酸的合成，标志着喹诺酮类抗菌药物的发展进入了一个新时代。

氟喹诺酮的抗菌作用与疗效可与第三代头孢菌素相媲美，由于后着的侧链与尾链越变越繁，合成成本随之越来越高而主核的改造工程尤为庞大，丽喹诺酮类药物因其结构新颖、抗菌谱广、高效低毒等特点，备受各国重视，并形成竞相开发之势“’５－。

目前喹诺酮的抗菌活性研究又渗透到抗结核病菌”刮和抗艾滋病（ＡＩＤｓ，
ｉ册ｕｎｏ—ｄｅｆｉｃｉｅｎｔｓｙｎｄｒｏｍｅ）”０１领域，另外，有些喹诺酮具有一ａｃｑｕｉｒｅｄ
定的抗肿瘤…１副作用。

虽然，喹诺酮药物的抗菌活性已经、并继续显示出广阔的诱人前景，但仍有许多基础工作值得人们深入研究，尤其是构效关系方面的理论研究。

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．２我国喹诺酮类药物研究的总体水平是仿制能力强，创新能力弱，基础研究差，至今在国际市场上还没有我国的专利保护产品，这远远不适应保护知识产权和即将“复关”双重压力的形式，以后的研究重点必然转到创新轨道上来，
而基础研究是创制新药的先导和后备，因此，加强喹诺酮构效关系的基础研究必将具有十分重要的理论意义和广阔的应用前景。

１．２本论文构效关系研究中的一些方法
１．２．１Ｈａｎｓｃｈ分析法
至今，大多数的ＱＳＡＲ方法都属于理化或超热力学方法，即应用多元回归分析建立同系物的生物活性与物理化学参数的相关性，由于Ｈａｎｓｃｈ和它的同事对该方法进行过详细的研究，因此通常也称为Ｈａｎｓｃｈ分析法［１””］。

取代基引起药物分子的物理性质变化可以认为主要有三种：即电性，立体性和疏水性。

Ｈａｎｓｃｈ等（１９６３）提出如下假设：取代基对分子生物活性的影响是由于上述部分或全部物理性质的变化引起的，并且取代基对生物效应（以１／ｃ表示）的电性，立体性和疏水性的影响是彼此独立可加的。

这些假设为Ｈａｎｓｃｈ方程的线性形式奠定了基础：
式中，ａ、ｂ、ｐ、ｄ为常数，Ｅｓ为立体效应常数，６为Ｈ帅ｅｔｔ取代常数，ｌｏｇＰ为辛醇／水分配系数。

在某些情况下，许多化合物的生物活性与ｌｏｇＰ之间并不服从线性关系，根据经验，Ｈａｎｓｃｈ将其拟合成抛物线方程式，以下式表示之：！！璺！堡型！坚二竺壁！：里！±！！兰！！二！！１．２．２分子连接性方法
分子连接性指数‘”１７１（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｏｎｎｅｃｃｉｖｉｔｙＩｎｄｉｃｅｓ）是由Ｋｉｅｒ和Ｈａｌｌ等人根据拓扑理论，在Ｒａｎｄｉｃ分支指数基础上发展起来的一种新的、目前最通用的拓扑指数，它使分子的多重理化性质与生物活性的联系定量化，现已成为ＱＳＡＲ
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研究的重要手段之一。

分子连接性有四类子图类型：（Ａ）路径项（Ｘｎ（Ｂ）簇项（ｘｃ），（ｃ）路径项／簇项（）（１尬），（Ｄ）链项（ｘｃｈ）。

价分子连接性的计算公式为：
胍ｘ；：翟”寺１∽ｒ
歹＝１ｊ之ｌ、Ｊ
１．２．３分子力学方法
分子力学（．Ⅵ０１ｅｃｕｌａｒⅢｅｃｈａｎｉｃｓ）原理首先在于考虑分子的经典力学模型，构造力场（ｆｏｒｃｅｆｉｅｌｄ），把分子处理为一套经典力学势能函数支配的原子排列。

目前广泛应用的力场包括埘２／埘３，Ａｍｂ瓯ＣＨｄＲ＾心《弧ｐｏｓ’ＵｎｉｖｅｒｓａＩ等。

分子力学方法啦！’”１叫是对分子体系进行能量优化的方法中最简便的一种方法，在生物学领域中，应用该方法研究大分子的构象，药物结构与生物活性的关系，配体与受体的相互作用，以呈方兴未艾之势。

１．２．４量子力学计算方法
根据量子力学原理，分子的所有性质均可通过解薛定谔方程来获得：
Ｈ１ｐ＝Ｅ■
其中Ｈ为哈密顿算符，舻为波函数，Ｆ为体系的能量或本征值。

到目前为止，只求得氢分子离子薛定谔方程的精确解析解，其它分子体系只能以数值方法求其近似解．于是产牛了各种不同的量了化学计算方法抬。

·挣捌。

（１）量了化学从头计算（ａｂｉｎｈｉｏ）方法：曲ｉｎｉｔｉｏ方法是在非相对论近似、核冻结近似（玻恩一奥本海默近似）和轨道近似（单电子近似）的基础上，将分子轨道表示成原子轨道的线性组合（ＡＯＬＣＭＯ），用用自恰场法解Ｈａｒｔｒｅｅ—Ｆｏｒｃｋ—Ｒｏｏｔｈａａｎ（ＨＦＲ）方程，得到体系的波函数，再计算体系的各种性质。

（２）半经验量子化学计算方法：半经验量子化学计算方法的原理与ａｂｉｎｉｔｉｏ方法相同，只是在求解ＨＦＲ方程时，忽略一些双电子积分，在一些积分值的选择上使用实验值拟合的参数，在计算时只计算价电子，将内层电子加入到有效势能中去。

最近发展了的一些半经验量子化学计算方法，如州Ｄｏ、埘１和ＰＭ３等，由于参数与实验值拟合的较好，其计算结果可以和小基组西ｉｎｉｔｉｏ方法相比【１｜。

另外还有密度泛函理沦（胁ｎｓｊｔｖ—ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｔｈｅｏｒｙ，ＤＦＴ）等方法。

量子化学是药物研究的有力工具，它探讨分子或原子内的电子运动，可计
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算出药物分子的总能量、能级、构象、电荷分布、分子静电势及其它参数【２。

３”２…。

原则上，用量子力学方法计算的结果可以从本质上解释配体与受体的相互作用。

１．２．５环境的影瞎—溶剂效应的理论计算方法
溶剂对分子的构象、电子结构有着重要的影响。

药物一受体相互作用中，疏水作用极为重要，因此，对溶剂效应研究有着重要的意义，它更有可能反映出分子在溶液中的真实行为。

所以近年来，发展了各种不同的理论计算方法。

归纳起来的溶剂效应的理论计算方法‰”１见图１．１。

图１．１溶剂效应的理论计算方法
连续介质模型是理论性强、计算又较简单的模型。

ｏｎｓａｇｅｒ提出了反应场理论（ｒｅａｃｔｉｏｎｆｉｅｌｄｔｈｅｏｒｙ），在这个模型中，溶质被放在一个沉浸在介电常数为￡连续介质的空穴内（可以是球形、椭球形或其它形状），Ｔａｐｉａ和Ｇｏｓｃｉａｓｋｉ等将ｏｎｓａｇｅｒ的反应场理论加到量子化学分子轨道理论中，发展成为自恰反应场（ｓＣＲＦ）理论。

此后，这一模型被广泛地用于溶剂效应的研究中。

蒋华良教授等曾对其理论、应用与前景作了系统总结【２３１。

有关算法见文献【２ｊ。

１．２．６回归分析法
回归分析是药物ＱｓＡＲ研究中最常用的统计分析方法，它是对一组数据进行最小二乘拟台处理并建立函数关系的过程。

可分为一元回归和多元回归；在回归分析中如果因变量与自变量之间存在着线性关系，那么它们就是线性回归所研究的对象，否则，就是非线性回归所研究的对象。

若自变量之问的关系复杂，
各自变量对因变量的作用各不相同，为了使方程显著，则在多元回归中引入逐步回归方法“”７－２４。

２”。

１．２．７模式识别方法
模式识别方法是信息学的一个分支。

当把结构看成生物活性的对应表现形式——模式时，将结构参数作为数量化的模式向量成分使结构与活性联系起来的方法称模式识别。

在构效关系研究中所用的统计模式识别与多元分析之间没有什么明显的区别，就一般而论，多元分析在数学上以数据的正态性和等方差性为前提条件，而模式识别不受此限制，它在活性范畴分类，活性的等级识别及类型的区分上发挥了长处［１“７‘２“。

１．２．８神经网络方法
神经网络（Ａｎ谲ｃｉａｌＮｅｕｍｌＮ蝴ｋ，Ｊ心科）是近十几年来发展极为迅速的一门边缘科学，它是信息处理的一种崭新方法【２７ｊ，具有自组织，自学习，自适应能力【４“。

在数学本质上，大多数神经网络属于非线性动力学系统，可用一组非线性微分方程来描述，具有复杂的功能行为和动态性质。

在应用上，它适宜于处理知识背景不清楚，推理规则不明确等复杂的问题【３０Ｉ。

人工神经网络（船州）误差反向传播（Ｂｐ，Ｂａｃｋ．ｐｍｐａｇａｔｉｏｎ）模型是近年来国内外广泛应用的一种ＡＮＮ法，由于其独特的学习能力和建模功能，使得它对非线性问题具有极高的求解能力。

ＢＰ网络是典型的多层网络，它由一个输入层、一个输出层和至少一个隐层构成，从理论上讲，隐层的数量没有限制，但通常选用一个或两个隐层。

研究工作已经表明，具有三层的ＢＰ网络只要隐层有足够的节点，可以实现任意精度的输入——输出映象关系。

一般情况下，结构复杂的网络容易提高映象精度，但节点数和连接权数增多往往会导致网络过度拟合现象，从而使网络的可靠性降低。

ＢＰ网络的拓扑结构中层与层之问多采用全互联方式，同一层之间不存在相互连接。

ＢＰ学习算法框图见图１．２。

其中文献ｂ３“１蚓还附有ｃ语言源程序，有关网络训练和预测等计算技术的
详细绍，可参阅文献∽嗡１。

图ｌ＿２ＢＰ学习算法框图
＇．２．９分形几何方法
分形理论是非线性科学中的一个活跃的领域，它研究的对象是在非线性系统中产生的不光滑的和不可微的几何形体，对应的定量参数是分形维数‘”啪】。

分形已是当今激动人心的研究领域之一ｍ１。

１．３喹诺酮类药物研究的发展状况
１．３．１喹诺酮类药物的分类
一些常用的和新上市的喹诺酮类药物见表１．１。

裘１．１常用的和新上市的喹诺酮类药物的分类及其化学结构
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浙江大掌博士掌位论文
．８．１．３．２喹诺酮的发展历史回顾
喹诺酮类药物的发展可分为以下四个阶段［５ｑ：
１．３．２．１第一阶段（１９６２～１９６９年）
此阶段上市的有萘啶酸、奥索利酸和毗咯酸３个品种，此阶段的一个重要发现是萘啶酸对细菌的ＤＮＡ合成具有选择性抑制作用【５””。

这些发现被后来的许多试验所证实㈣，并为喹诺酮类药物作用机制的进一步研究奠定了初步基础。

１．３．２．２第二阶段（１９７０～１９７７年）
此阶段以毗哌酸为代表，此阶段的重要贡献是发现了ＤＮＡ促旋酶（细菌拓扑异构酶ＩＩ）。

确定了喹诺酮对ＤＮＡ促旋酶具有选择性抑制作用，从而干扰了细菌ＤＮＡ的复制、转录和修复重组，使细菌无法正常传代而被抑制‘“”。

１．３．２．３第三阶段（１９７８～１９８６年）
此阶段上市的品种有八种，即诺氟沙星，依诺沙星，培氟沙星，氧氟沙星，环丙沙星，洛美沙星．芦氟沙星和氟罗沙星，其共同的结构特征是母环６．位有氟．７．位有哌嗪基取代，故称为氟喹诺酮或新喹诺酮。

此阶段在发现促旋酶Ａ亚基的突变导致细菌对喹诺酮耐药的基础上，发现Ｂ亚基的突变也导致细菌对喹诺酮耐药，这表明促旋酶Ａ亚基和Ｂ亚基并非喹诺酮的唯一作用靶点，其作用靶点极可能是促旋酶本身，而不是它的Ａ亚基和Ｂ亚基【甜“”。

１．３．２．４第四阶段（１９８６～）
此阶段上市的品种妥氟沙星、左氟沙星和司帕沙星三个。

其特点之一是以妥氟沙星和司帕沙星为代表，两者的抗菌活性比第三阶段喹诺酮强得多。

其特点之二是以左氟沙星为代表，它是氧氟沙星的左旋光异构体，其活性是右旋体的８～１２８倍、是外消旋体氧氟沙星的２倍，毒副反应更低，水溶性好，它的产业化表志该类药物向着高效能、低毒性的活性对映体药物这一高新手性技术产业迈进酬。

此阶段发现喹诺酮的链合部位在促旋酶—ＤＮＡ复合物上，提出一种三元复合物模型㈣。

１．３．３喹诺酮类药物的构效关系
唪诺酮类药物的构效关系已有比较详尽综述报道陆”剖，其主要结论如下：ｌ位：ｌ位取代基的演变实际是氟喹诺酮化合物活性改进的写照，新的Ｎ，位取代基的发现就会导致该类化合物的一个飞跃。

已上市品种的Ｎ。

位多为乙
浙江大掌博士攀位论文
．９．基，环丙基代替乙基后，进一步扩大抗菌谱，增强了抗菌活性。

自从发现环丙基的优越活性后，一系列有前途的优秀品种不断问世。

Ｎ：位改为４．氟或２。

４．二氟苯基，则可改善对革兰阳性菌及厌氧菌、农原体、支原体的抗菌活性。

ＮＩ位引入特丁基，进一步增强了抗革兰阳性菌的作用，但对革兰阴性菌的活性降低。

２位：对２位修饰均使活性降低、甚至消失，只有２位以硫桥连接成四环或五环的情况才有好的抗菌活性。

２位的构效关系的分子力学和量子化学研究我室已进行过报道【６９｝。

３、４位：３位性羧基和４位羰基是喹诺酮类与ＤＮＡ促旋酶结合的必须部分，除了在体内能转变成羧酸外，３位的一般改造没有得到有活性的化合物。

４位羰基用其它基团取代均使括性消失。

对其构效关系尚缺少理论研究。

５位：５位的研究十分有限，通常认为５位引入基团，导致抗菌活性降低，
认为是由于立体因素的影响，干扰了与它相邻的４位羰基与受体的结合，但电性的影响也不可忽略。

上市的喹诺酮５位仅含有Ｈ、ｃＨ，和ＮＨ！基团。

６位：６位引入氟，与无氟取代的相应化合物比较，与ＤＮＡ促旋酶结合能力提高２～１７倍，对细胞渗透力提高１～７０倍。

正因如此，６位引入氟成为氟喹诺酮类的结构特征。

不过，最新有资料显示６位为Ｈ，ＮＨ２的某些喹诺酮也具有很好的体外抗菌活性Ⅲ刊。

７位：７位在构效关系中是一个十分重要的位置，古贺的ＱＳＡＲ研究中引入了指示变量，但物理意义不明确，对７位构效关系的认识还停留在经验的总结上，因此，亟需利用ＱＳＡＲ的研究以阐明７位取代基对活性的影响。

ｓ位：引入氟或氯，通常改善了口服吸收，增强体内活性，但也增加了光敏毒性，当改为甲基、甲氧基或三氟甲基时，不但保持或明显增强了对革兰阳性菌的活性作用，而且降低了光毒性。

１．３．４瞳诺酮最新进展一喹诺酮抗核病菌和抗艾滋病作用
如今常用于治疗结核病感染的药物为异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和链霉素等，可是，如今它们却出现了多重耐药性ｏ“。

传统药物的耐药问题已成为结核病防治工作中迫切需要解决的难题之一。

因此，目前再度掀起研究改进治疗结核病感染药物的浪潮。

在国内外都已有喹诺酮治疗结核病获得良好结果的报道ｏ“。

司帕沙星对结核分支杆菌的活性是第三阶段喹诺酮的３～３０倍，与异烟肼
浙江大掌博士掌位论吱
．１０．和利福平相当，此点在临床上具有重要意义，因为随着结核病在世界范围的从新抬头，异烟肼和利福平的耐药性不断增加，在急需找到新的更有效的抗结核病药物的背景下，司帕沙星的问世，对控制结核病的蔓延无疑带来了新的希望［５５】。

艾滋病（ＡＩＤｓ）又名获得性免疫缺陷综合征（ａｃｑｕｉｒｅｄｉｍｍｕｎｏ．ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｖｓｖｎｄｍｍｅ），是由人体缺陷免疫病毒（ｈｕｍａｎｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｖｉｍｓ，ｍｖ）引起的一种严重传染病。

现在艾滋病己成为全球性的传染病，是当今世界非常关注的一个社会热点问题。

抗艾滋病的治疗药物主要有核苷酸逆转录酶抑制剂，非核苷酸逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂三类。

至今，仍无有效、安全的抗ＨＩＶ药物。

上市的齐多夫定（即叠氮脱氧胸苷），是治疗艾滋病的核苷酸类的代表，
为首选药物，能选择性抑制ＨＩＶ的复制，主要毒性反应为骨髓抑制，尚有近端肌肉病变等。

该药能通过血脑屏障。

但在１９８８年已有产生耐ｚＤＶ的病毒株。

因此．探索抗ＨＩＶ抑制剂仍需人们为此付出不懈的努力口“。

最近已有喹诺酮抻制ＨＩｖ的报道，某些喹诺酮化合物已显示良好的体外抗菌活性，并得到专利保护‘１”１…。

喹诺酮在抗结核菌和抑制ＨＩＶ方面，因尚缺少０ＳＡＲ研究的文献报道，有待人们去研究。

１．４论文研究的主要内容
本论文研究的主要内容有如下四部分组成：
一、虽然，喹诺酮类药物构效关系已有大量的文献研究报道，但仍有一些方面因以往构效关系研究的甚少而有待研究：（１）为何喹诺酮３位、４位和５位的结构修饰很少成功？这几个位置的构效关系如何？（２）古贺的喹诺酮ＱｓＡＲ研究中，７位引入了指示变量，但物理意义不明确，７位在构效关系中的作用究竟如何？（３）喹诺酮不同母核变化对抗菌活性有何影响？（４）喹诺酮手性分子的构效关系问题；（５）互变异构体的优势构象、构效关系问题。

（６）能否结合有关亚稳构象进行喹诺酮构效关系研究？
二、喹诺酮抗结核菌和抑制ＨＩＶ是一个令人鼓舞的研究方向，这方面亟需利用ＯＳＡＲ的研究以阐明结构与有关抗菌活性的关系。

三、对给出抗菌活性范围的分类问题的研究。

四、形态结构与构效关系的研究。